最新β-环糊精包合物的研究进展.doc

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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date-环糊精包合物的研究进展包合物系指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴内，形成的特殊的络合物。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，通常按1：1 比例形成分子囊。-环糊精包合物的研究进展09药学2 班 牛卉 2009071212【摘要】环糊精作为一种重要辅料, 已广泛用于医药、食品、化装品

2、、色谱分析等多个领域。总结了-环糊精的结构特点，近年来包合物研究的新成果, 介绍了环糊精包合物制备的影响因素, 新的制备方法, 表征手段等。【关键词】包合物，-环糊精，结构特点，制备方法,表征手段。可溶性差的药物是一种最需要发展、研究理化性质的新药。因为超过三分之一的药物不溶于水或水溶性不佳。为了准备一个液态配方用量，这些药物都需要改善溶解性。最常用的技术是调整pH值,研究潜溶、共溶,形成胶束或包合作用。环糊精(CDs)被广泛用作络合剂对于亲油性和两亲性物质和功能赋形剂,得到了广泛使用和关注。因为它们可以溶解在某些情况下稳定性差的水溶性药物,使这口服和肠外配方，得以实现。CD分子特有的-D-g

3、lucose循环的寡聚物;他们的形状像截断结出有主要和次要的羟基组织在他们位于窄和更广泛的边缘。这个主要用于本地环糊精由6、7和8葡萄糖单位,根据单体的数量在血红素蛋白中大环,他们被分别称为、和-cyclodextrin。,尽管外表面上大量的羟基让它们可溶于水，但这些分子有疏水的内腔。由于这种特殊的分子结构，环糊精能够形成包含许多药物配合物和其他化合物。1包合物系指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴内，形成的特殊的络合物。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，通常按1：1 比例形成分子囊。2目前在制剂中常用的包合

4、材料为环糊精及其衍生物。下面主要介绍一下-环糊精制剂中的应用及研究进展。1-环糊精的特点由于其结构具有“外亲水,内疏水”的特殊性及无毒的优良性能,可与多种客体包合,采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善，如增加药物的溶解度和溶解速度，提高生物利用度；液体药物粉末化, 防止挥发性成份逸散, 提高药物稳定性；改善不良气味, 减少刺激性, 降低毒副作用等。3采用环糊精为载体,将香味物质的分子包入其特殊的环状结构之中,对香味物质进行包合,制成香精微胶囊或粉末香精,可对香精起到很好的保护和缓释作用。4-环糊精包合物(又称-CD 分子胶囊) 是一种超微型结构的药物载体, 其包合材料为B2环糊精

5、。由7个葡萄糖分子以1,4-糖甙键连接,-CD在包合物中作为“主分子”, 其圆筒内的药物作为“客分子”被包含, 其主要特点是:-CD 具有超微结构, 呈分子状, 分散度大,易于吸收, 因而可提高生物利用度; 药物被包合于-CD分子胶囊中, 可控制释放, 减少刺激性和副作用, 减少挥发, 使液态药物粉末化, 而且-CD 为碳水化合物能被人体吸收利用, 无蓄积作用。当通过各种基团共轭修饰后的药物得到的聚合物是高度水溶,不带电，有很高的生物相容性,所以没有可见的副作用或免疫反应在静脉注射，以及口服给药。5在眼科中，比如眼用药的制剂中，还可以提高生物利用度等。6当前包合技术在中药学中的应用日益广泛,

6、特别是-CD 包合物的研究与开发更成为中药剂型研究的热点。72 环糊精包合物机理环糊精包合物结构主要有两种类型：（a）笼型，环糊精分子非同轴排列，被包合客体分子充塞于环糊精腔内；（b）管道型，环糊精分子沿轴向堆积，空腔形成约0.50.8 nm 隧道，客体分子寄宿于隧道内。无论是在固相还在水溶液中，环糊精空腔实际上都不是空着，而是结合着水分子。包结过程实际上是非极性小分子客体取代空腔中水分子过程。也就是说，相对非极性客体分子与一个没完全溶剂化疏水空腔相互作用，这是一个在能量上适宜、熵和焓都起作用过程。早期关于结合机理和步骤概念仍被沿用至今：（1）被结合极性水分子和非极性空腔间相互作用，及在大体积

7、水中，极性水分子和非极性客体分子之间互相作用在能量上都是不适宜的；因此自发被非极性客体分子与疏水空腔非极性相互作用及空腔内释放水分子与溶液中大体积水之间极性相互作用所代替。这个过程实现，前提条件是要求客体分子几何形状、尺寸、极性与环糊精空腔尺寸和性质相匹配。（2） 环糊精空腔结合水分子具有张力，在客体进入时释放。（3）客体分子或其结合位脱去水壳，水结构沿客体分子暴露部分重新形成并和环糊精水壳一体化。（4）客体分子进入空腔，借范德华力、氢键、偶极相互作用稳定；但自身保留移动和旋转自由度，其速度与分子大小有关。进入客体分子，其体积与几何形状在空腔内填充紧密程度将影响 环糊精环旋转。（5）被客体取代

8、释放出水分子由“气态”凝结成液体引起熵、焓变化，释放水分子部分补偿由于环糊精与客体分子结合引起熵失。由于环糊精“内疏水，外亲水”特殊结构，可与大量客体分子发生包结，但包结过程中包结物稳定性受以下几个因素影响：水，主客体分子尺寸匹配性，客体分子几何形状，极性和电荷，介质，氢键等。83 环糊精包合物的制法3.1饱和溶液法先将环糊精配制成饱和水溶液, 加入客体物质, 搅拌混合物30 分钟至数10小时不等。对水中难溶或不溶的固体客体物质, 需用少量有机溶媒溶解, 再加入饱和CD 溶液中, 充分搅拌至作用完全。生成的包合物几乎定量地分离出来, 有些水中溶解度较大的客体物质, 有一部分包合物仍溶解在溶液中

9、, 可加入一种有机溶剂, 促使沉淀析出。如包合物为水溶性, 则要干燥成固体。一些化学治疗药，如甲硝唑为提高药物的溶解度、溶出度、化学稳定性及生物利用度，用包合溶液法包合，与-CD 的配比为1:2，包合温度为50，包合时间为4 h，经重复性实验验证，处方设计合理,得到包合物的平均药物包合率为48.27 %，工艺稳定可行。包合物溶解度增大,分子运动快,相互间接触多,包合机会大，故为包合工艺的最佳条件。经溶解度测定表明，包合物的确明显提高了甲硝唑的溶解度，比以前提高一倍左右。93.2研磨法将环糊精与2 5 倍的水混合, 加入客体后(难溶于水的先溶于少量有机溶剂中) , 充分研磨成糊状物, 低温干燥后

10、, 再用有机溶剂洗净, 干燥即得。中药制剂中冰片、甘松、薄荷油、桂花等挥发油、香精，气味辛辣不易口服, 且大部分为液体药剂, 常温下易挥发、氧化、不稳定, 给运输、制剂带来一定困难, 故加强其稳定性的研究工作很有意义。10近年来大量的实验研究证实利用包合技术,制成挥发油-环糊精包合物,能有效提高其稳定性,加快药物的释放速度,克服剂量不易控制的缺点,使液体药物粉末化,便于制成多种剂型, 提高制剂的质量。113.3冷冻干燥法如制得的包合物易溶于水, 而且在干燥时容易分解或变色者, 可采用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好。代国飞12等采用冷冻干燥技术制备抗幽门螺杆菌新化学实体的环糊精包合

11、物，可实现完全包合，并提高了溶解度。此外尚有超声波法、减压干燥法、喷雾干燥法等制备方法4环糊精包合物常用的表征方法4.1 X射线衍射X 射线衍射法是确认分子是否被包合的有效方法，原理是各晶体物质在相同的角度具有不同的晶面间距，从而显示了不同的衍射图。一般来说，若包合物没有客体和CD 原有晶体的衍射峰，而是出现与CD、客体分子以及主客体混合物完全不同的特征峰，就表明生成了包合物。X 射线衍射法还可确知主客体分子精确的几何关系及相互作用。X 射线衍射虽能有效地确认分子是否被包合，但技术较复杂，只适用于固体包合物的分析。4.2 紫外-可见吸收光谱法紫外-可见光谱用于表征主客体相互作用的基础是客体包合

12、到CD 后，CD 空腔内的高电子密度诱导客体分子电子移动，吸收波长和吸收度发生不同程度的变化。紫外分光光度法通过两种方法测定包合物的组成比，一是连续变异法（Job法），其基本原理是维持总摩尔数不变，改变CD 和客体分子的比例，当2 种组分的摩尔分数之比等于包合物组成比时，包合物的浓度最高；二是摩尔比法，即保持客体分子浓度不变，不断增加CD 浓度配制一系列包合物溶液，测定吸光度，最大吸光度所对应的摩尔比即为包合物的组成比。紫外-可见分光光度法学虽能测定溶液中包合物的稳定常数和表观热力学参数，但灵敏度低，只适用于有适当强度的紫外吸收的药物。4.3 荧光光谱法荧光光谱法灵敏度较高，是研究CD 包合物

13、的常用技术。客体分子与C D 形成包合物后，其激发波长、发射波长及荧光强度会产生相应变化，其中荧光强度增强的原因有，（1）环糊精结构构象能保护客体分子的荧光激发单重态和磷光三重态，使之不受水溶液或溶剂中促灭剂的影响，且CD 空腔内局部黏度增大，氧对客体分子的荧光促灭作用随之降低；（2）客体分子发色团的微环境极性改变导致量子产率增加；（3）包合物形成后，客体分子的运动自由度降低，相互碰撞机会减少，非辐射衰减变弱，荧光强度增加。利用荧光光谱研究药物分子与CD 结合常数的方法较多，有双倒数法、荧光偏振法、时间分辨荧光法、相分辨荧光法及荧光各相异性法4，其中双倒数法可以提示客体与CD 之间的多级包合，

14、此法只适于包合前后荧光强度变化小的情况。荧光法虽简便易行，但只局限于有荧光的物质。此外，时间分辨荧光法、相分辨荧光法虽新颖简便，准确度高，但设备昂贵，限制了普遍使用。4.4 红外光谱法红外光谱可用于确认有无包合物生成。由于CD在4000400 cm-1范围内吸收峰很强，容易掩盖客体分子的吸收峰，故通过主体、客体、主客体混合物、包合物吸收峰的变化就可确知是否生成了包合物。其中包合物的图谱与单纯的主客体图谱有较大差别，它不仅有谱峰位移，而且有新峰出现。若客体分子有羧基、羰基等特征基团，则1700 cm-1 附近伸缩振动峰的波数变化可以提供客体分子是否进入空腔以及相互作用的证据。此法虽能鉴别客体分子

15、是否与CD 包合，但不能提供包合物的类型（包埋还是吸附）及分子结构，且样品消耗量较大。4.5 圆二色谱法圆二色谱是研究具有光学活性化合物结构的有效方法，非手性客体分子在CD 手性空腔诱导下引起手性改变，产生诱导圆二色信号（I C D ）。所以圆二色谱适合研究环糊精与客体分子的包合方式，此法简便易行，不但能确定包合物是否生成，而且能判定包合物的类型及包合常数，是推测溶液中包合物结构及其组成很有用的物理化学方法。但给定时间内光谱收集的信噪比较高。4.6 热分析法常用的有差示扫描量热分析法（DSC）和热重分析法（T G A ），通过比较客体分子、C D 、客体分子与CD 混合物、包合物的吸热峰位置变

16、化情况和失重情况探知包合物是否形成，并能通过DSC数据测得包合物的热力学参数和包合常数。热分析法虽能测定主客体是否包合及包合物的稳定性，还可用Kissingerhe和Ozawa方程计算包合物的活化能、指前因子等参数，但不能测出主客体包合模型。4.7 核磁共振法核磁共振（N M R ）是研究包合物生成、空间构象、客体分子在空腔内的方位及包合位点的最强大工具，可分为一维核磁和多维核磁。NMR 法适用范围广，可利用的数据多，如化学位移、偶合常数、振动弛豫等，并可同时观察CD与药物的参数变化。但仪器价格昂贵，空间调节剂或第三组分的干扰或多或少地影响K值测定等缺点限制了此法的推广和应用。4.8 质谱法质

17、谱以其高效、快速、灵敏等独特优点在研究非共价主客体相互作用中起着越来越大的作用。随着“软电离”技术的发展，许多液相结合行为在质谱中可以得到很好的维持，但电离时很容易在气相中形成非特异性复合物。为消除这些非特异性复合物的干扰，需要仔细控制质谱的操作条件和溶液的浓度。虽然质谱法研究非共价复合时可能存在溶液中与气相中主客体相互作用不一致的情况，有时还可能在气相中形成非特异性复合物。但是，质谱法快速、灵敏，对样品的要求不苛刻，而且样品消耗量少，有望成为研究主客体相互作用的主要工具。4.9 毛细管电泳法毛细管测定包合常数常用的方法有淌度移动法（电泳峰漂移法）、部分填充法、配体分离法、前沿分析法。淌度移动

18、法是通过测定含有不同主体浓度的缓冲溶液中客体的电泳淌度（或迁移时间）的变化，或通过将客体加入缓冲液，测定主体电泳淌度（或迁移时间）来计算包合常数。此法对受体的纯度要求低，应用较广泛。毛细管电泳是一种新型的分离分析技术，高效、快速、微量，是一种研究CD 和客体相互作用的可靠方法。但此法影响因素较多，因此重现性低。4.10 高效液相色谱法CD在高效液相色谱体系中通过与客体分子包合的不同程度发挥作用，这种包合作用产生提高色谱法选择性的不同保留行为，而保留行为的变化与包合物的稳定常数密切相关。因此，可用主客体包合物的稳定常数来解释包合物在反相液相色谱中的保留行为，研究C D 与客体的包合作用。高效液相

19、法的优点在于样品用量少，简便快速，但只能用于包合后可引起保留时间显著变化的体系。135总结CD 对包合药物的分子大小有限制，水中溶解度较低，在应用上有一定的局限性。与母体C D s 相比，CD 衍生物在增溶、稳定药物和减少溶血现象等方面有很大改进。越来越多性能更好、用途更广的CD 衍生物被开发。CD还提取某些植物中的有机物，并且提高他们的稳定性，生物活性，并且对药效、安全性没有显著影响。14因此，研究新型CD 衍生物与药物的包合作用，不仅有助于从理论上阐明药物结构与性能的关系，而且可以提供理想的缓控释制剂和靶向制剂的载体。在美国癌症的治疗研究中，紫杉醇是一种很好的抗癌药，但由于其高度的脂溶性，

20、产生了很多不良反应，例如严重的过敏、溶血。但其环糊精包含物，从药动学角度，其有效性、生物安全性都有显著提高。15目前, 在美国、日本等西方发达国家开发成功的环糊精包合物的产品有很多, 而在我国及其他发展甲国家则较少。可见, 环糊精包合物除了主要应用于药品外, 还制成化妆品、实验用品、保健品等。相信随着人们对环糊精及其包合物研究的进一步深人, 未来环糊精包合物的产品将会更多。我国在开发应用环糊精包合物产品方面, 与日、美等国家相比, 有很大的差距,应引起广大科研工作者, 特别是从事医药研究人员的高度重视。参考文献：1.SinemGokturk, Elif C alskan, R. YesimTa

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