治疗中枢神经退行性病变精选PPT.ppt

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1、关于治疗中枢神经退行性病变第1页，讲稿共26张，创作于星期二第一节 抗帕金森病药PD又称震颤麻痹又称震颤麻痹(paralysisagitans)，是一种主要表现为，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。典型症状：静止震颤典型症状：静止震颤(resting tremor)、肌肉强直、肌肉强直(rigidity)、运动迟缓、运动迟缓(brady kinesia)、共济失调、共济失调病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性和化学药物中毒病因：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性和化学药物中毒性四类。性四类。它们均出现相同的主要症状，

2、总称为帕金森综合征它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征(Parkinsonism）。）。第2页，讲稿共26张，创作于星期二人类中枢人类中枢DA通路主要分为通路主要分为4个通路：个通路：1.黑质一纹状体通路：减弱该通路的黑质一纹状体通路：减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。该功能均可导致帕金森病。该通路的功能亢进时，则出现多动症；通路的功能亢进时，则出现多动症；2.中脑中脑边缘通路、中脑边缘通路、中脑皮层通路皮层通路：I型精神分裂症主要与这型精神分裂症主要与这两个两个DA通路功能亢进密切相关；通路功能亢进密切相关；3.结节结节漏斗通路：主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、漏斗通

3、路：主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进促进ACTH和和GH的分泌等。的分泌等。【发病机制发病机制】黑质中多巴胺合成减少，致使黑质黑质中多巴胺合成减少，致使黑质-纹状体通路多纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。平衡失调，使锥巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势。平衡失调，使锥体外系功能亢进体外系功能亢进,发生震颤麻痹。发生震颤麻痹。第3页，讲稿共26张，创作于星期二药物分类：1.拟多巴胺类药：多巴胺的前体药、左旋多拟多巴胺类药：多巴胺的前体药、左旋多巴的增效药、多巴胺受体激动药、促多巴胺巴的增效药、多巴胺受体激动药、促多巴胺释放药释放药2.胆碱受体阻断药胆碱受

4、体阻断药 第4页，讲稿共26张，创作于星期二（一）拟多巴胺类药（一）拟多巴胺类药1.多巴胺的前体药多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴(LDOPA,levodopa)【体内过程体内过程】大部分在外周脱羧转变为多巴胺，引起不良反应，仅大部分在外周脱羧转变为多巴胺，引起不良反应，仅1%左旋多巴左旋多巴进入中枢转变为多巴胺发挥作用进入中枢转变为多巴胺发挥作用 生成的多巴胺一部分返回多巴胺能神经末梢，另一部分由生成的多巴胺一部分返回多巴胺能神经末梢，另一部分由MAO和和COMT代谢，然后经肾排泄代谢，然后经肾排泄第5页，讲稿共26张，创作于星期二【药理作用及作用机制】1、PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨

5、酸羟化酶减少，L一DOPA极度减少，L一 DOPA转化为多巴胺的能力仍存在。2、L一DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足。3、多巴胺不易通过血脑屏障，不用于治疗PD。【临床应用】第6页，讲稿共26张，创作于星期二1、抗帕金森病（1）治疗各种类型的PD病人，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。（2）先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；（3）长时间用药，疗效逐渐下降，3-5年后疗效已不明显。与病程的进展、受体下调以及其他补偿机制有关。2、治疗肝昏迷（1）使患者从昏迷到清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。（2）肝衰竭时，血中苯乙胺和酪胺，在神经细胞内转化成伪递质(

6、苯乙醇胺和苯羟乙胺)，取代正常递质NA，出现肝昏迷；（3）L-DOPA转变为NA后，恢复正常的神经活动。第7页，讲稿共26张，创作于星期二【不良反应不良反应】早期反应：早期反应：1、胃肠道反应恶心、呕吐、食欲减退等，与多巴胺刺激延髓、胃肠道反应恶心、呕吐、食欲减退等，与多巴胺刺激延髓化学催吐区有关化学催吐区有关2、心血管反应治疗初期可出现轻度体位性低血压；可引起心、心血管反应治疗初期可出现轻度体位性低血压；可引起心动过速或心律失常，是由于对动过速或心律失常，是由于对受体有激动作用受体有激动作用长期反应：长期反应：(1)运动过多症运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称，也

7、称为：是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍，由于服大量运动障碍，由于服大量L-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋，出现手足、后，多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动。躯体和舌的不自主运动。(2)症状波动：症状波动：“开开-关反应关反应”表现为突然多动不安，而后又出现表现为突然多动不安，而后又出现全身性或肌强直性运动不能，此时适当减少用量。全身性或肌强直性运动不能，此时适当减少用量。(3)精神症状：有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精精神症状：有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状神病症状。第8页，讲稿共26张，创作于星期二司来吉兰（司来吉兰（selegiline）

8、:为单胺氧化酶抑制剂。低剂量为单胺氧化酶抑制剂。低剂量(l0mg/d)亦可抑制亦可抑制MAO-A，应避免使用。，应避免使用。硝替卡朋硝替卡朋(nitecapone)：COMT抑制药，抑制外周的抑制药，抑制外周的COMT，增加，增加L-DOPA生物利用度，增加纹状体中生物利用度，增加纹状体中L-DOPA和多巴胺。和多巴胺。多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)：选择：选择性作用首先是激动垂体性作用首先是激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症；增素分泌，用于治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症；增大剂量才

9、激动黑质大剂量才激动黑质-纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2受体。受体。第9页，讲稿共26张，创作于星期二阿扑吗啡阿扑吗啡(apomorphine)：又称去水吗啡。为多巴胺受体：又称去水吗啡。为多巴胺受体激动药，可用于治疗激动药，可用于治疗PD，改善严重的，改善严重的“开开-关反应关反应”。促多巴胺释放药促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺(amantadine）1、机制可能是增加、机制可能是增加DA的释放，阻止其再摄取，还有直的释放，阻止其再摄取，还有直接激动接激动DA受体和较弱的抗胆碱作用受体和较弱的抗胆碱作用 2、见效快，持续时间短，疗效较左旋多巴弱，但优于抗胆、见效快，持续时间短，疗效

10、较左旋多巴弱，但优于抗胆碱药碱药3、副作用：长期用药后可见下肢皮肤出现网状青斑，偶致、副作用：长期用药后可见下肢皮肤出现网状青斑，偶致惊厥，故癫痫患者禁用，剂量过大可致失眠、精神不安及运惊厥，故癫痫患者禁用，剂量过大可致失眠、精神不安及运动失调动失调第10页，讲稿共26张，创作于星期二二、抗胆碱药适用特点：适用特点：1、对早期、对早期PD病人有较好的治疗效果，对晚期严重病人有较好的治疗效果，对晚期严重PD病病人的疗效差，可与人的疗效差，可与L-DOPA合用合用2、现主要使用合成的中枢性、现主要使用合成的中枢性M-胆碱受体阻断药。胆碱受体阻断药。苯海索苯海索(benzhexol)第11页，讲稿共

11、26张，创作于星期二1、又称、又称安坦安坦(artane)2、阻断中枢纹状体胆碱受体，减弱黑质、阻断中枢纹状体胆碱受体，减弱黑质-纹状体通路中纹状体通路中ACh的作用；的作用；3、抗震颤效果好，但改善僵直与动作迟缓较差；、抗震颤效果好，但改善僵直与动作迟缓较差；4、不良反应似阿托品，但心脏影响较阿托品弱，窄角型、不良反应似阿托品，但心脏影响较阿托品弱，窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用青光眼、前列腺肥大者慎用5、对少数不能接受、对少数不能接受L-DOPA或多巴胺受体激动药的或多巴胺受体激动药的PD病人，可用抗胆碱药治疗病人，可用抗胆碱药治疗第12页，讲稿共26张，创作于星期二第二节 治疗阿尔茨海默

12、病药阿尔茨海默痴呆（阿尔茨海默痴呆（AD）最常见，主要表现为进行性痴呆、血管性）最常见，主要表现为进行性痴呆、血管性痴呆（痴呆（VD）概念：阿尔茨海默病概念：阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD），是一种与年），是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。力、运动能力等则不受影响。发病机制：学习记忆障碍是痴呆的典型表现，而中枢胆碱能神经系

13、发病机制：学习记忆障碍是痴呆的典型表现，而中枢胆碱能神经系统是构成学习记忆的主要通路。统是构成学习记忆的主要通路。功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少等。胆碱受体变性，神经元数目减少等。第13页，讲稿共26张，创作于星期二老年痴呆患者：老年痴呆患者：1、存在着中枢胆碱能神经系统功能障碍；、存在着中枢胆碱能神经系统功能障碍；2、脑内存有糖、蛋白质、脂肪及核酸等代谢障碍；、脑内存有糖、蛋白质、脂肪及核酸等代谢障碍；3、脑内存有神经元钙代谢失调，使钙超负荷，引起神经细胞死亡；、脑内存有神经元钙代谢

14、失调，使钙超负荷，引起神经细胞死亡；4、脑内存有单胺类递质（、脑内存有单胺类递质（DA、NA、5-HT等）代谢紊乱；等）代谢紊乱；5、脑血流量的降低与智能活动密切相关，阻断血流量记忆力下降，、脑血流量的降低与智能活动密切相关，阻断血流量记忆力下降，增加血流量记忆力提高增加血流量记忆力提高第14页，讲稿共26张，创作于星期二药物分类：1.胆碱酯酶抑制药 他克林、石杉碱甲等2.M受体激动药 占诺美林3.脑代谢激活药 哌拉西坦、奥拉西坦4.改善微循环药物 麦角类衍生物5.钙拮抗剂 尼莫地平第15页，讲稿共26张，创作于星期二胆碱酯酶抑制药他克林(tacrine)【药理作用及机制】1、对乙酰胆碱酯酶和

15、丁酰胆碱酯酶都有抑制作用2、促进脑组织对葡萄糖的利用3、直接激动M、N受体，促进Ach释放第16页，讲稿共26张，创作于星期二【临床应用】与磷脂酰胆碱合用治疗AD。【不良反应】最常见的是肝毒性，是患者中止治疗的主要原因。部分有胃肠道反应。相互作用：与磷脂类合用增强其药效，与茶碱合用改变茶碱的体内过程，与西米替丁合用升高其血药浓度。第17页，讲稿共26张，创作于星期二多奈哌齐多奈哌齐(donepezil)【药理作用药理作用】仅抑制乙酰胆碱酯酶，对丁酰胆碱酯酶无作用，对仅抑制乙酰胆碱酯酶，对丁酰胆碱酯酶无作用，对中枢中枢AChE有更高的选择性。有更高的选择性。【临床应用临床应用】改善患者认知功能，

16、延缓病情发展改善患者认知功能，延缓病情发展石杉碱甲石杉碱甲(huperzineA,哈伯因）哈伯因）【药理作用药理作用】1、抗胆碱酯酶作用强、抗胆碱酯酶作用强2、拟胆碱活性、拟胆碱活性3、改善记忆功能和认知功能良好、改善记忆功能和认知功能良好【临床应用临床应用】用于老年性记忆功能减退和老年性痴呆患者用于老年性记忆功能减退和老年性痴呆患者第18页，讲稿共26张，创作于星期二加兰他敏(galanthamine)属二代AChE抑制药。本品对神经元中的AChE有高度选择性，是AChE竞争性抑制药。用于治疗轻、中度AD。疗效与他克林相当，但没有肝毒性。本品可能成为AD治疗的首选药。主要不良反应表现为治疗早

17、期(23周）患者可有胃肠道反应，稍后即消失。第19页，讲稿共26张，创作于星期二M受体激动药占诺美林(xanomeline)1、是目前发现的选择性最高的M1受体激动药之一。将成为第一个能有效治疗AD的M受体激动药。2、口服易吸收，易通过血脑屏障。3、大脑皮层和纹状体摄取率较高。4、大剂量可明显改善AD患者的认知功能和行为能力。现拟皮肤给药，因口服高剂量易引起胃肠和心血管方面的不良反应。第20页，讲稿共26张，创作于星期二亨廷顿氏舞蹈症（Huntingtons Disease）患者由于基因突变或者第四对染色体内 DNA(脱氧核糖核酸)基质之 CAG三核甘酸重复序列过度扩张,造成脑部神经细胞持续退

18、化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。病因主要是家族遗传或者基因受到外部刺激而发生突变。只要自双亲任一方遗传缺陷的基因,皆会表现出病征。-GABA受体的缺失/丢失是病理学解释.病征主要表现为：1.情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁。2.手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。3.智力衰减，判断力、记忆力、认知能力减退。一般来说，导致患者死亡的原因是因为突然跌倒或者感染其他并发症。目前药物可以控制、减缓情绪波动和动作问题，但无法彻底根治该疾病。第21页，讲稿共26张，创作于星期二 第22页，讲稿共26张，创作于星期二 相关资料：在中国，有相关资料：在中国，有20万万“渐冻人渐冻人”

19、，实际上可能更多。这是一种恶性病，正如它的名字一样，实际上可能更多。这是一种恶性病，正如它的名字一样，得病的人像被冰雪冻住一样，丧失任何行动能力，但这得病的人像被冰雪冻住一样，丧失任何行动能力，但这个过程不是迅速的，而是身体一部分、一部分地萎缩和个过程不是迅速的，而是身体一部分、一部分地萎缩和无力。无力。今天是腿，明天是手臂，后天到了手指，连控今天是腿，明天是手臂，后天到了手指，连控制眼球转动的微少肌肉也不例外。最终等待他们的制眼球转动的微少肌肉也不例外。最终等待他们的是呼吸衰竭。不过，这一切都在他们神志清醒、思是呼吸衰竭。不过，这一切都在他们神志清醒、思维清晰的情况下发生，他们清晰地逼视着自

20、己逐渐维清晰的情况下发生，他们清晰地逼视着自己逐渐死亡的全过程死亡的全过程 患者的平均存活时间，只有患者的平均存活时间，只有3年。得这种病最有年。得这种病最有名的要算英国人霍金，可惜这个科学家可以掌握宇宙起名的要算英国人霍金，可惜这个科学家可以掌握宇宙起源的奥秘，但不能阻止生命的力量一点点从他的身躯消源的奥秘，但不能阻止生命的力量一点点从他的身躯消失。失。第23页，讲稿共26张，创作于星期二第24页，讲稿共26张，创作于星期二 肌萎缩侧索硬化症 肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症，是运动神经元肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），病的一种，是

21、累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。混合性瘫痪。【治疗治疗】利鲁唑：利鲁唑：利鲁唑片利鲁唑片是是FDA唯一批准的用于治疗肌萎缩唯一批准的用于治疗肌萎缩侧索硬化症（侧索硬化症（ALS）的治疗药物，被）的治疗药物，被FDA（美国食品药品（美国食品药品监督管理局）和监督管理局）和EU（欧盟）批准用于治疗（欧盟）批准用于治疗ALS。第25页，讲稿共26张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第26页，讲稿共26张，创作于星期二