第一章 卤化反应精选文档.ppt

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1、第一章 卤化反应本讲稿第一页，共一百三十一页第一章第一章 卤化反应卤化反应Halogenation Reaction药药 物物合合成成反反 应应2013/09本讲稿第二页，共一百三十一页1、人造血2、杀虫剂-米勒1939年发现并合成了高效有机杀虫剂DDT,于1948年获得诺贝尔生理与医学奖3、冷冻剂：氟里昂CF2Cl24、发泡剂5.、药物卤化反应的应用卤化反应的应用DDT本讲稿第三页，共一百三十一页5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶【适应症适应症】：本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗消本品的抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。

2、亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。胱癌及皮肤癌等。如：如：氟尿嘧啶注射液氟尿嘧啶注射液 本讲稿第四页，共一百三十一页诺氟沙星胶囊诺氟沙星胶囊诺氟沙星诺氟沙星【适应症适应症】：用于泌尿道、呼吸系统、肠道、耳鼻喉用于泌尿道、呼吸系统、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。本讲稿第五页，共一百三十一页溴苯那敏溴苯那敏【适应症适应症】：减轻过敏症状，例如过敏性鼻炎（包减轻过敏症状，例如过敏性鼻炎（包括花粉症）、蕁麻疹等。溴苯那敏可减轻流鼻涕括花粉症）、蕁麻疹等。溴苯那敏可减轻流鼻涕及喷嚏

3、。及喷嚏。溴苯那敏片剂溴苯那敏片剂本讲稿第六页，共一百三十一页盐酸胺碘酮片盐酸胺碘酮片 胺碘酮盐酸盐胺碘酮盐酸盐【适应症适应症】口服适用于危及生命的阵发室性心动过速及室颤的预口服适用于危及生命的阵发室性心动过速及室颤的预防，也可用于其他药物无效的阵发性室上性心动过速、阵发心房扑防，也可用于其他药物无效的阵发性室上性心动过速、阵发心房扑动、心房颤动，包括合并预激综合征者及持续心房颤动、心房扑动动、心房颤动，包括合并预激综合征者及持续心房颤动、心房扑动电转复后的维持治疗。可用于持续房颤、房扑时室率的控制。除有电转复后的维持治疗。可用于持续房颤、房扑时室率的控制。除有明确指征外，一般不宜用于治疗房性

4、、室性早搏。明确指征外，一般不宜用于治疗房性、室性早搏。HCl本讲稿第七页，共一百三十一页定义：定义：有机化合物分子中引入有机化合物分子中引入卤素原子卤素原子(X)，建立，建立碳碳卤键卤键的反应称卤化反应。的反应称卤化反应。制备具有特定活性的含卤有机药物制备具有特定活性的含卤有机药物制备制备官能团转化的中间体官能团转化的中间体提高反应选择性，引入提高反应选择性，引入卤素原子作为保护卤素原子作为保护基、阻断基等基、阻断基等，提高合成反应中的化学或，提高合成反应中的化学或区域选择性区域选择性用途：用途：本讲稿第八页，共一百三十一页第一节第一节 卤化反应机理卤化反应机理本讲稿第九页，共一百三十一页n

5、亲电加成亲电加成n亲电取代亲电取代n亲核取代亲核取代n自由基反应自由基反应n不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应n芳烃和羰基芳烃和羰基位的卤取代反应位的卤取代反应n卤置换反应卤置换反应n饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代反应、某些不饱和烃的卤加成反反应、某些不饱和烃的卤加成反应等应等卤化反应的机理类型卤化反应的机理类型:本讲稿第十页，共一百三十一页1.1.亲电反应亲电反应(1)(1)亲电加成亲电加成n大多数不饱和烃的卤加成反应，包括卤素大多数不饱和烃的卤加成反应，包括卤素对不饱和烃的加成反应，次卤酸及次卤对不饱和烃的加成反应，次卤酸及次卤酸酯对烯烃的加成反应等；酸酯对

6、烯烃的加成反应等；n其中卤化剂均可简单理解为提供卤素正离其中卤化剂均可简单理解为提供卤素正离子的试剂子的试剂本讲稿第十一页，共一百三十一页亲电加成机理：亲电加成机理：n桥型卤正离子桥型卤正离子(1)(1)形式形式,得对向产物；得对向产物；n开放式碳正离子和卤素负离子的离子对开放式碳正离子和卤素负离子的离子对(2)(2)形式，得相同量的同向产物形式，得相同量的同向产物本讲稿第十二页，共一百三十一页三分子协同亲电加成三分子协同亲电加成n三分子协同亲电卤加成，主要存在于卤化三分子协同亲电卤加成，主要存在于卤化氢对烯烃的加成反应过程。氢对烯烃的加成反应过程。n两个卤化氢以不同的亲电和亲核部分与双两个卤

7、化氢以不同的亲电和亲核部分与双键的两个碳原子形成过渡态，然后形成最键的两个碳原子形成过渡态，然后形成最后的加成产物。后的加成产物。本讲稿第十三页，共一百三十一页(2)亲电取代亲电取代芳烃的卤取代反应：芳烃的卤取代反应：n芳烃氢原子被卤素原子取代的反应，属芳烃氢原子被卤素原子取代的反应，属于最常见的芳烃亲电取代。于最常见的芳烃亲电取代。本讲稿第十四页，共一百三十一页-络合物络合物然后很快失去一个质子或然后很快失去一个质子或L-，恢复到稳定的，恢复到稳定的芳环结构，完成亲电卤取代反应。芳环结构，完成亲电卤取代反应。本讲稿第十五页，共一百三十一页2.亲核反应：亲核取代亲核反应：亲核取代n醇羟基的卤置

8、换反应、醇羟基的卤置换反应、n羧羟基的卤置换反应、羧羟基的卤置换反应、n卤化物的卤素交换反应卤化物的卤素交换反应n磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应反应历程：反应历程：n单分子亲核取代反应单分子亲核取代反应(SN1)n双分子亲核取代反应双分子亲核取代反应(SN2)本讲稿第十六页，共一百三十一页亲核取代机理亲核取代机理 SN1：形成形成R+离子，离子，叔醇、苄醇、叔醇、苄醇、烯丙醇为烯丙醇为SN1高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl气体反应气体反应本讲稿第十七页，共一百三十一页醇的醇的SN2置换反应机理：置换反应机理：伯醇伯醇过渡态过渡态双分子亲核反应取代历程为协同反

9、应，双分子亲核反应取代历程为协同反应，卤负离子作为亲核试剂从离去基团（卤负离子作为亲核试剂从离去基团（Z）相反的）相反的一面向反应物进攻，同时离去基团逐渐离开一面向反应物进攻，同时离去基团逐渐离开R基团，使原有键断裂，从而形成具有高能量的基团，使原有键断裂，从而形成具有高能量的过渡态络合物；过渡态络合物；然后，离去基团带着一对电子离开中心碳原子，然后，离去基团带着一对电子离开中心碳原子，生成构型反转的卤代产物。生成构型反转的卤代产物。本讲稿第十八页，共一百三十一页第二节第二节 不饱和烃的卤加成反应不饱和烃的卤加成反应n和卤素的加成反应和卤素的加成反应n和不饱和羧酸的卤内酯反应和不饱和羧酸的卤内

10、酯反应n和次卤酸和次卤酸(酯酯)的加成反应的加成反应n和和N-N-卤代酰胺的加成反应卤代酰胺的加成反应n和卤化氢的加成反应和卤化氢的加成反应n和硼烷的加成反应及卤解和硼烷的加成反应及卤解本讲稿第十九页，共一百三十一页一、不饱和烃和卤素的加成反应一、不饱和烃和卤素的加成反应1.1.卤素对烯烃的加成反应卤素对烯烃的加成反应（1 1）反应通式：）反应通式：本讲稿第二十页，共一百三十一页n氟氟为最活泼的卤素；为最活泼的卤素；n和烯烃反应非常激烈，在加成反应时易发生取代、和烯烃反应非常激烈，在加成反应时易发生取代、聚合等副反应；聚合等副反应；n合成上，烯烃的氟加成反应的使用价值小；合成上，烯烃的氟加成反

11、应的使用价值小；n反应机理，一般为自由基历程。反应机理，一般为自由基历程。氟素与烯烃的加成氟素与烯烃的加成53%20%本讲稿第二十一页，共一百三十一页n碘素碘素对烯烃的加成，生成的对烯烃的加成，生成的C-I键的不稳定性，为可逆反应；键的不稳定性，为可逆反应；n在多余的碘自由基存在下可催化碘分子的消除，得原烯烃；在多余的碘自由基存在下可催化碘分子的消除，得原烯烃；n除去未反应的碘，可得二碘化物，但对光极为敏感，易在常温发生消除去未反应的碘，可得二碘化物，但对光极为敏感，易在常温发生消除；除；n反应机理，大多数也为自由基历程。反应机理，大多数也为自由基历程。碘素与烯烃的加成碘素与烯烃的加成100%

12、90%本讲稿第二十二页，共一百三十一页n氯或溴素氯或溴素对烯烃的加成，是最重要的卤素加成对烯烃的加成，是最重要的卤素加成反应；反应；n有机氯（或溴）化物为最重要合成中间体使用；有机氯（或溴）化物为最重要合成中间体使用；n在在CCl4、CHCl3和和CS2等溶剂中，可与无位阻的烯烃迅等溶剂中，可与无位阻的烯烃迅速反应，得速反应，得1,2-二卤化物；二卤化物；n属于亲电加成机理，卤素为亲电试剂进攻烯烃的双键属于亲电加成机理，卤素为亲电试剂进攻烯烃的双键氯或溴素与烯烃的加成氯或溴素与烯烃的加成(重点）重点）92%本讲稿第二十三页，共一百三十一页烯烃结构的影响：烯烃结构的影响：当双键上有苯基取代时，因

13、开放式碳正离子当双键上有苯基取代时，因开放式碳正离子得到了苯环的共轭稳定，增加同向加成的机得到了苯环的共轭稳定，增加同向加成的机会；会；若苯基上有释电子基（给电子基），同向加若苯基上有释电子基（给电子基），同向加成的比例更加增加。成的比例更加增加。（3）影响因素：）影响因素：本讲稿第二十四页，共一百三十一页 X Cl Z 6263%2123%E 5556%2829%Br 88%12%氯加成反应中，氯加成反应中，氯的氯的极化性极化性小于溴小于溴，不易形成桥氯正离子不易形成桥氯正离子，则，则同向加成的比例明显同向加成的比例明显不同卤素的影响：不同卤素的影响：本讲稿第二十五页，共一百三十一页位阻的影

14、响：位阻的影响：（注意）（注意）取决于：烯烃的结构及反应中空间障碍取决于：烯烃的结构及反应中空间障碍 （空间位阻）（空间位阻）无位阻无位阻的脂肪直链烯烃的脂肪直链烯烃中，双键平面上下均可形成中，双键平面上下均可形成三元环过渡态，卤素离子则三元环过渡态，卤素离子则优先选择进攻能使碳正优先选择进攻能使碳正离子更趋向稳定的双键碳原子离子更趋向稳定的双键碳原子（如连有烷基、烷氧（如连有烷基、烷氧基、苯基的碳原子），最后得到基、苯基的碳原子），最后得到对向（反式）加成对向（反式）加成的外消旋混合物的外消旋混合物。本讲稿第二十六页，共一百三十一页卤素加成产物的立体化学选择：卤素加成产物的立体化学选择：取决

15、于：烯烃的结构及反应中空间障碍取决于：烯烃的结构及反应中空间障碍 （空间位阻）（空间位阻）有位阻的脂肪环烯烃有位阻的脂肪环烯烃中，由于存在邻位取代基等中，由于存在邻位取代基等空间位阻（空间障碍），空间位阻（空间障碍），卤素必然进攻在双键平面卤素必然进攻在双键平面位阻较小的一方而形成桥卤正离子位阻较小的一方而形成桥卤正离子，然后，然后，卤负离卤负离子从环背面进攻有利于碳正离子的部位子从环背面进攻有利于碳正离子的部位，生成，生成反反-1,2-1,2-双直立键的二卤化物双直立键的二卤化物。本讲稿第二十七页，共一百三十一页(8485%)烯烃的结构及反应中空间障碍（空间位阻）烯烃的结构及反应中空间障碍（

16、空间位阻）刚性绸环烯化合物刚性绸环烯化合物，卤素的对向（反式）加成的立，卤素的对向（反式）加成的立体和区域选择性更为明显。体和区域选择性更为明显。本讲稿第二十八页，共一百三十一页卤加成的重排反应卤加成的重排反应n如果如果烯烃双键上有季碳取代基烯烃双键上有季碳取代基，在卤素加成在卤素加成反应中除了正常的对向加成产物外，反应中除了正常的对向加成产物外，常会发常会发生重排和消除反应生重排和消除反应；n机理为叔碳正离子稳定为动力，机理为叔碳正离子稳定为动力，使使相邻的烷相邻的烷基发生重排到桥卤正离子过渡态的碳原子上基发生重排到桥卤正离子过渡态的碳原子上，生成碳正离子，然后再失去质子得到卤代烯生成碳正离

17、子，然后再失去质子得到卤代烯烃。烃。本讲稿第二十九页，共一百三十一页40本讲稿第三十页，共一百三十一页 制备反式二卤代物制备反式二卤代物烯烃的卤加成反应主要用于制备二卤代物。烯烃的卤加成反应主要用于制备二卤代物。通常以对向加成机理为主，得到反式的二卤代通常以对向加成机理为主，得到反式的二卤代产物，反应具有非对映选择性特征，可生成优产物，反应具有非对映选择性特征，可生成优势构型的外消旋产物。势构型的外消旋产物。（4 4）应用特点）应用特点本讲稿第三十一页，共一百三十一页亲核性溶剂参与的反应亲核性溶剂参与的反应当卤素加成反应在当卤素加成反应在亲核性的溶剂（如亲核性的溶剂（如H2O、RCO2H、RO

18、H等）中进行等）中进行，亲核性基团也可进亲核性基团也可进攻桥卤正离子过渡态攻桥卤正离子过渡态，因此可得到，因此可得到1,2-二卤化物二卤化物和其他加成产物和其他加成产物。（4 4）应用特点）应用特点本讲稿第三十二页，共一百三十一页33%*13%*52%*若若在反应中添加卤化物在反应中添加卤化物，以增加卤负离子浓度以增加卤负离子浓度，可可提高提高1,2-二卤化物的比例二卤化物的比例。69%*21%*8%*本讲稿第三十三页，共一百三十一页80%本讲稿第三十四页，共一百三十一页溴、氯自由基加成溴、氯自由基加成n氯或溴氯或溴自由基的引发剂为有机过氧化物、自由基的引发剂为有机过氧化物、偶氮二异丁腈、紫外

19、光等偶氮二异丁腈、紫外光等，其中光卤加，其中光卤加成反应为常用的方法。成反应为常用的方法。n光卤加成反应特别适用于光卤加成反应特别适用于双键上有吸电双键上有吸电子基的烯烃子基的烯烃。本讲稿第三十五页，共一百三十一页2.2.卤素对炔烃的加成卤素对炔烃的加成n炔烃的炔烃的溴加成一般为亲电加成机理溴加成一般为亲电加成机理，主要得到，主要得到反式反式二卤烯烃；二卤烯烃；n影响因素影响因素：溶剂参与副反应：溶剂参与副反应 在反应中添加溴化锂，增加溴负离子浓度，可以减少在反应中添加溴化锂，增加溴负离子浓度，可以减少溶剂引起的副反应。溶剂引起的副反应。982本讲稿第三十六页，共一百三十一页n碘或氯碘或氯的炔

20、烃加成，多半为的炔烃加成，多半为光催化的自由光催化的自由基历程基历程，主要也，主要也为反式二卤烯烃为反式二卤烯烃；n碘也可在催化剂的作用下进行亲电加成碘也可在催化剂的作用下进行亲电加成75%96%本讲稿第三十七页，共一百三十一页二、不饱和羧酸的卤内酯化反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应某些适当结构的不饱和羧酸与卤素加成某些适当结构的不饱和羧酸与卤素加成是会生成是会生成卤代五元或六元内酯卤代五元或六元内酯（一般优先（一般优先倾向于生成五元环），称为倾向于生成五元环），称为卤内酯化反应卤内酯化反应(haloactonization)。（1）反应通式：）反应通式：本讲稿第三十八页，共一百三十一页3.3

21、.应用特点：应用特点：本讲稿第三十九页，共一百三十一页利用此方法，可将不饱和羧酸转化成用其利用此方法，可将不饱和羧酸转化成用其他方法难以合成的内酯或半缩醛。他方法难以合成的内酯或半缩醛。3.3.应用特点：应用特点：69%少量少量本讲稿第四十页，共一百三十一页三、三、不饱和烃和次卤酸（酯）、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应（1）反应通式）反应通式n次卤酸对烯烃的加成，生成次卤酸对烯烃的加成，生成-卤醇，其卤醇，其反应机理和选择性相同于卤素加成反应。反应机理和选择性相同于卤素加成反应。1.1.次卤酸及酯为卤化剂和烯烃的反应次卤酸及酯为卤化剂和烯烃的反应本讲稿第四十一页，共一

22、百三十一页如：如：次卤酸为卤化剂次卤酸为卤化剂本讲稿第四十二页，共一百三十一页70%用次卤酸酯于非水溶液中，以制备用次卤酸酯于非水溶液中，以制备-卤醇以卤醇以及及-卤醇衍生物卤醇衍生物可在非水溶剂可在非水溶剂中进行反应，根据溶剂的亲核中进行反应，根据溶剂的亲核基团不同，生成相应的基团不同，生成相应的-卤醇衍生物。卤醇衍生物。76%cis/trans=1本讲稿第四十三页，共一百三十一页2.与与N-卤代酰胺的加成卤代酰胺的加成（常用）（常用）（2）反应机理）反应机理n反应机理相似于卤素加成反应，反应机理相似于卤素加成反应，卤正离子由卤正离子由质子化质子化N-卤代酰胺提供卤代酰胺提供，n羟基或烷氧基

23、等负离子来自反应溶剂羟基或烷氧基等负离子来自反应溶剂。本讲稿第四十四页，共一百三十一页（2）反应机理）反应机理本讲稿第四十五页，共一百三十一页（3 3）应用特点）应用特点 制备制备-卤醇以及卤醇以及-卤醇衍生物。卤醇衍生物。本讲稿第四十六页，共一百三十一页Dalton反应反应-溴醇和溴醇和-溴酮的制备溴酮的制备反应溶剂为反应溶剂为含水的二甲亚砜（含水的二甲亚砜（DMSO）时）时，应用应用NBS和烯烃反应，可得到高收率、高度立和烯烃反应，可得到高收率、高度立体选择性的对向加成产物，称为体选择性的对向加成产物，称为Dalton反应反应。本讲稿第四十七页，共一百三十一页Dalton反应反应本讲稿第四

24、十八页，共一百三十一页四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应1.1.卤化氢对烯烃的加成卤化氢对烯烃的加成n反应通式：反应通式：卤化氢对烯烃加成可得到卤素取代的饱和烃卤化氢对烯烃加成可得到卤素取代的饱和烃本讲稿第四十九页，共一百三十一页四、卤化氢对不饱和烃的加成反应四、卤化氢对不饱和烃的加成反应4.1.4.1.卤化氢对烯烃的加成卤化氢对烯烃的加成n卤化氢对烯烃的加成，可得到卤素取代卤化氢对烯烃的加成，可得到卤素取代的饱和烃。的饱和烃。按照马氏法则按照马氏法则，氢加在含氢氢加在含氢较多的双键一端，卤素加到取代较多的较多的双键一端，卤素加到取代较多的碳原子上碳原子上。本讲稿第五

25、十页，共一百三十一页实际使用时，可采用卤化氢气体实际使用时，可采用卤化氢气体 或其饱和的有机溶剂，或其饱和的有机溶剂，或浓的卤化氢水溶液，或浓的卤化氢水溶液，或用无机碘化物或用无机碘化物/磷酸等方法。磷酸等方法。本讲稿第五十一页，共一百三十一页4.2.卤化氢对炔烃的加成卤化氢对炔烃的加成n与烯烃加成的相似，卤原子定位符合马氏法则。与烯烃加成的相似，卤原子定位符合马氏法则。n为减少溶剂分子参与的副反应，可为减少溶剂分子参与的副反应，可在反应介质中加入在反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可提高产率含卤素负离子的添加剂，可提高产率。(41%-72%)(95%-98%)本讲稿第五十二页，共一百三十一

26、页 5.1.烯烃的硼氢化烯烃的硼氢化-卤解反应卤解反应n包括：包括：首先将烯烃进行硼氢化首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解然后用卤解反应转化为卤代饱和烃或卤代烯烃反应转化为卤代饱和烃或卤代烯烃，整个反，整个反应过程均是立体和区域选择性的。应过程均是立体和区域选择性的。五、不饱和烃的硼氢化五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应卤解反应本讲稿第五十三页，共一百三十一页 5.1.烯烃的硼氢化烯烃的硼氢化-卤解反应卤解反应n此方法可制备用不饱和烃正常氢卤化加成难此方法可制备用不饱和烃正常氢卤化加成难以得到的某些卤化物，以得到的某些卤化物，卤素和氢的定位属于卤素和氢的定位属于反马氏法则反马氏法则(即卤素加在氢多的

27、一端，氢加即卤素加在氢多的一端，氢加在取代多的碳上在取代多的碳上)n为什么结果是反马氏法则？为什么结果是反马氏法则？五、不饱和烃的硼氢化五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应卤解反应本讲稿第五十四页，共一百三十一页硼烷和烯烃的反应属于顺式硼氢化加成，其中硼烷和烯烃的反应属于顺式硼氢化加成，其中硼原子硼原子 优先处于位阻较小的空间位置，定位为反马氏法则优先处于位阻较小的空间位置，定位为反马氏法则；得到的三烷基硼烷，一般可在甲醇钠的甲醇溶液中与得到的三烷基硼烷，一般可在甲醇钠的甲醇溶液中与 碘、溴素或其他亲电性卤化剂一起反应，碘、溴素或其他亲电性卤化剂一起反应，硼烷基被卤硼烷基被卤 素原子置换成相应的碘代

28、烷或溴代烷素原子置换成相应的碘代烷或溴代烷。HBr本讲稿第五十五页，共一百三十一页反应产物的立体化学常随反应产物的立体化学常随卤化剂卤化剂和和反应条件不同而异反应条件不同而异。5.2.炔烃的硼氢化炔烃的硼氢化-卤解反应卤解反应ab90%ee99%35%65%90%,ee99%本讲稿第五十六页，共一百三十一页X本讲稿第五十七页，共一百三十一页第三节第三节 烃类的卤取代反应烃类的卤取代反应n脂肪烃的脂肪烃的卤取代反应卤取代反应n芳烃的卤取代反应芳烃的卤取代反应本讲稿第五十八页，共一百三十一页一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.1.饱和脂肪烃的卤取代反应饱和脂肪烃的卤取代反应（较少应用）

29、（较少应用）n饱和烃的氢原子活性小，卤素需在饱和烃的氢原子活性小，卤素需在高温高温气相气相条件下，或条件下，或紫外光照射紫外光照射下，或在下，或在过过氧物存在氧物存在下才能反应卤取代反应。下才能反应卤取代反应。n反应属于反应属于自由基历程自由基历程，卤素活性越大，卤素活性越大，反应的选择性越差。反应的选择性越差。n若生成的若生成的中间体碳自由基处于不同的空中间体碳自由基处于不同的空间环境间环境时，卤取代的时，卤取代的立体选择性增强立体选择性增强。本讲稿第五十九页，共一百三十一页1.1.1.1.饱和烃卤取代：自由基历程饱和烃卤取代：自由基历程反应活性：叔反应活性：叔C-H仲仲C-H伯伯C-H(C

30、.稳定性稳定性)降冰片烷降冰片烷外向型外向型(exo)7095%本讲稿第六十页，共一百三十一页2.2.不饱和烃的卤取代反应不饱和烃的卤取代反应(1)(1)反应通式：反应通式：n烯键上的氢原子活性很小，其直接卤取代反烯键上的氢原子活性很小，其直接卤取代反应或有机金属化合物发生氢应或有机金属化合物发生氢-金属交换反应金属交换反应均少见，均少见，n末端末端C-HC-H的炔烃在碱性条件下和卤素可以直的炔烃在碱性条件下和卤素可以直接反应，生成卤代炔烃。接反应，生成卤代炔烃。本讲稿第六十一页，共一百三十一页（2）反应机理：）反应机理：属于亲电取代反应属于亲电取代反应n即末端炔键氢原子比较活泼，在碱性条件即

31、末端炔键氢原子比较活泼，在碱性条件下生成炔末端碳负离子，该碳负离子与卤下生成炔末端碳负离子，该碳负离子与卤素可以发生取代反应得到卤取代炔烃。素可以发生取代反应得到卤取代炔烃。本讲稿第六十二页，共一百三十一页3.苄位、烯丙位的卤取代反应苄位、烯丙位的卤取代反应（1 1）反应通式）反应通式n在在,-共轭的共轭的C-HC-H超共轭体系中，超共轭体系中，n烯丙位和苄位氢原子比较活泼烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在，在较高温较高温度或存在自由基引发剂度或存在自由基引发剂（如光照、过氧化（如光照、过氧化物、偶氮二异丁腈等）的条件下，可用卤物、偶氮二异丁腈等）的条件下，可用卤素、素、N-卤代酰胺、卤代酰胺、次

32、卤酸酯、硫酰卤、卤次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜等卤化剂于非极性惰性溶剂中进行卤化铜等卤化剂于非极性惰性溶剂中进行卤取代反应。取代反应。本讲稿第六十三页，共一百三十一页3.苄位、烯丙位的卤取代反应（重点）苄位、烯丙位的卤取代反应（重点）n反应通式反应通式本讲稿第六十四页，共一百三十一页（2）反应机理）反应机理n以以N-N-卤代酰胺和次卤酸酯效果较好，前卤代酰胺和次卤酸酯效果较好，前者选择性高，应用较广。者选择性高，应用较广。n反应仍为反应仍为自由基历程。自由基历程。或或本讲稿第六十五页，共一百三十一页本讲稿第六十六页，共一百三十一页（4）应用特点：）应用特点：n抗凝血药奥扎格雷钠中间体抗凝血药奥扎格

33、雷钠中间体3-(4-3-(4-溴甲基苯基溴甲基苯基)-2-)-2-丙烯酸甲酯的合成丙烯酸甲酯的合成本讲稿第六十七页，共一百三十一页（4）应用特点：）应用特点：n抗凝血药奥扎格雷钠中间体抗凝血药奥扎格雷钠中间体3-(4-3-(4-溴甲基溴甲基苯基苯基)-2-)-2-丙烯酸甲酯的合成丙烯酸甲酯的合成本讲稿第六十八页，共一百三十一页1.1.反应通式反应通式二、芳烃的卤取代反应二、芳烃的卤取代反应卤化剂中，氯代试剂常用卤化剂中，氯代试剂常用ClCl2 2、ClCl2 2O O、SOSO2 2ClCl2 2等；等；溴化试剂常用有溴化试剂常用有BrBr2 2、NBSNBS、AcOBrAcOBr等。等。本讲

34、稿第六十九页，共一百三十一页2.2.反应机理反应机理属于属于芳烃的亲电取代芳烃的亲电取代，n反应机理反应机理都涉及都涉及-络合物中间体苯卤正离络合物中间体苯卤正离子的过渡态的生成，然后，很快失去一个子的过渡态的生成，然后，很快失去一个质子，得到卤代产物。质子，得到卤代产物。二、芳烃的卤取代反应二、芳烃的卤取代反应本讲稿第七十页，共一百三十一页2.2.反应机理反应机理 实际反应中，真正的亲电试剂主要形式：实际反应中，真正的亲电试剂主要形式：n在反应中被极化的卤素分子；在反应中被极化的卤素分子；n在催化剂在催化剂(如路易士酸等）作用下发生极化的如路易士酸等）作用下发生极化的卤素分子；卤素分子；n由

35、卤化剂提供卤素正离子；由卤化剂提供卤素正离子；n其他形式的亲电试剂分子其他形式的亲电试剂分子(如卤代酰胺等）。如卤代酰胺等）。二、芳烃的卤取代反应（重点）二、芳烃的卤取代反应（重点）本讲稿第七十一页，共一百三十一页真正的亲电试剂形式随卤化剂、反应条件不同而异。真正的亲电试剂形式随卤化剂、反应条件不同而异。某些某些卤化剂活性次序卤化剂活性次序为：为：ClCl2 2BrClBrBrClBr2 2IClIIClI2 2常用的路易士酸常用的路易士酸有：有：AlClAlCl3 3、SbClSbCl5 5、FeClFeCl3 3、FeBrFeBr3 3、SnClSnCl4 4等；等；反应溶剂以极性溶剂为多

36、反应溶剂以极性溶剂为多，常用稀醋酸、稀盐酸或其他卤代烃等，常用稀醋酸、稀盐酸或其他卤代烃等美国美国G.N.Lewis从结构观点提出从结构观点提出广义的酸碱电子理论广义的酸碱电子理论“凡是可凡是可以接受电子对的物质称为酸。以接受电子对的物质称为酸。凡是可以给出电子对的物质称凡是可以给出电子对的物质称为碱为碱”。本讲稿第七十二页，共一百三十一页3.3.影响因素影响因素(1)(1)芳环取代基电子效应的影响芳环取代基电子效应的影响n芳烃上取代基的电子效应和卤代定位规律芳烃上取代基的电子效应和卤代定位规律与一般芳烃的亲电取代反应相同，选择不与一般芳烃的亲电取代反应相同，选择不同卤化剂及其用量和反应条件，

37、常可影响同卤化剂及其用量和反应条件，常可影响单卤取代我或多卤取代物以及位置异构体单卤取代我或多卤取代物以及位置异构体的比例。的比例。本讲稿第七十三页，共一百三十一页n当芳核上存在释电子基时，卤化反应变得当芳核上存在释电子基时，卤化反应变得容易，常发生多卤产物；容易，常发生多卤产物；n适当地选择和控制条件，可使反应停止在适当地选择和控制条件，可使反应停止在单、双卤取代阶段。单、双卤取代阶段。80-84%87%a.a.给电子取代基有利于卤取代反应给电子取代基有利于卤取代反应本讲稿第七十四页，共一百三十一页93%89%苯胺在水溶液中卤化，主要产物也是三卤代苯胺，苯胺在水溶液中卤化，主要产物也是三卤代

38、苯胺，n可先将可先将苯胺酰化后再进行卤化苯胺酰化后再进行卤化(单取代产物）单取代产物）；n或在或在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中用二甲基甲酰胺）中用NBS对苯胺、苯酚以及对苯胺、苯酚以及高级芳烃高级芳烃进行溴化进行溴化，因没有溴化氢产生，避免多溴代副反，因没有溴化氢产生，避免多溴代副反应，可以得到应，可以得到高产率的单溴代产物高产率的单溴代产物。本讲稿第七十五页，共一百三十一页97%对于对于芳核上有吸电子基芳核上有吸电子基的卤取代来说，一般需用路易的卤取代来说，一般需用路易士酸催化，反应温度也较高，士酸催化，反应温度也较高，如：硝基苯的溴化。如：硝基苯的溴化。如果选用如果选用活性较大的卤化剂

39、常可在较温和活性较大的卤化剂常可在较温和的条件下获的条件下获得较好的效果。得较好的效果。80%b.b.吸电子取代基不利于卤取代反应吸电子取代基不利于卤取代反应本讲稿第七十六页，共一百三十一页杂环（杂环（含多余含多余电子的吡咯、呋喃等电子的吡咯、呋喃等）的）的卤代反应容易进行；卤代反应容易进行；n其次序为：其次序为：吡咯吡咯呋喃呋喃噻吩噻吩苯苯；n且且2位比位比3位活泼位活泼。n若若2位有吸电子基的杂环位有吸电子基的杂环，可用卤素在温，可用卤素在温和条件下得到和条件下得到5，或，或4-单卤代产物。单卤代产物。（2）芳杂环的卤代反应）芳杂环的卤代反应本讲稿第七十七页，共一百三十一页23%56%n杂

40、环（杂环（含多余含多余电子的吡咯、呋喃等电子的吡咯、呋喃等）的卤代反应容易进行；的卤代反应容易进行；n若若2位有吸电子基的杂环位有吸电子基的杂环，可用卤素在，可用卤素在温和条件下得到温和条件下得到5，或，或4-单卤代产物。单卤代产物。本讲稿第七十八页，共一百三十一页62-67%56%杂环（杂环（含缺含缺电子的的芳杂环吡啶等电子的的芳杂环吡啶等），卤代反应，卤代反应相当困难相当困难；n但选择合适反应条件，仍可获得较好但选择合适反应条件，仍可获得较好结构；结构；本讲稿第七十九页，共一百三十一页4.4.应用特点应用特点(1)(1)用于制备卤代芳烃用于制备卤代芳烃本讲稿第八十页，共一百三十一页第四节第

41、四节 羰基化合物的羰基化合物的卤取代反应卤取代反应n醛、酮的醛、酮的-卤取代反应卤取代反应n烯醇酯、烯胺醚的烯醇酯、烯胺醚的 卤取代反应卤取代反应n羧酸衍生物的羧酸衍生物的-卤取代卤取代本讲稿第八十一页，共一百三十一页一、醛和酮的一、醛和酮的-卤取代反应卤取代反应（重点）（重点）1.酮的酮的-卤取代反应卤取代反应（1）反应通式：）反应通式：本讲稿第八十二页，共一百三十一页(2)反应机理：亲电取代反应机理：亲电取代 碱催化机理：碱催化机理：本讲稿第八十三页，共一百三十一页 酸催化机理：酸催化机理：本讲稿第八十四页，共一百三十一页(4)(4)应用特点应用特点a.制备制备-卤代酮卤代酮制备可的松的中

42、间体制备可的松的中间体n甾体甲基酮化合物用碘和甾体甲基酮化合物用碘和CaO或或NaOH于有机溶剂中于有机溶剂中反应，生成反应，生成-碘代酮，不需纯化直接和醋酸钾反应，碘代酮，不需纯化直接和醋酸钾反应，可得氢化可的松中间体可得氢化可的松中间体本讲稿第八十五页，共一百三十一页2.醛的醛的-卤取代反应卤取代反应n在酸或碱催化下，醛基碳原子上和在酸或碱催化下，醛基碳原子上和-碳原子碳原子的氢原子都可被卤素取代，且还可发生其的氢原子都可被卤素取代，且还可发生其他副反应他副反应。n经典方法：经典方法：将将醛转化为烯醇酯醛转化为烯醇酯，然后，然后再与再与卤素反应卤素反应，可得到预期的，可得到预期的-卤代醛。

43、卤代醛。本讲稿第八十六页，共一百三十一页2.醛的醛的-卤取代反应卤取代反应（1）反应通式）反应通式本讲稿第八十七页，共一百三十一页二、烯醇及烯胺衍生物的二、烯醇及烯胺衍生物的卤代反应卤代反应n为提高区域选择性为提高区域选择性-卤代的目的，可先卤代的目的，可先将将不对称酮转化成相应的烯醇或烯胺衍不对称酮转化成相应的烯醇或烯胺衍生物生物，然后再进行卤化反应。，然后再进行卤化反应。本讲稿第八十八页，共一百三十一页二、烯醇及烯胺衍生物的二、烯醇及烯胺衍生物的 卤取代反应卤取代反应1.1.烯醇酯的卤化反应烯醇酯的卤化反应n反应通式：反应通式：本讲稿第八十九页，共一百三十一页反应机理：反应机理：n卤化剂首

44、先对烯醇双键进行亲电加成，卤化剂首先对烯醇双键进行亲电加成，加成中间体经加成中间体经-消除后得到消除后得到-卤代酮或卤代酮或醛。醛。n与酮的与酮的-卤取代反应的酸催化机理类卤取代反应的酸催化机理类似似本讲稿第九十页，共一百三十一页n为得到所需不同位置的卤代酮异构体，常为得到所需不同位置的卤代酮异构体，常可可利用蒸馏或其他物理方法先分离这两个利用蒸馏或其他物理方法先分离这两个烯醇酯异构体烯醇酯异构体，再分别进行卤化；，再分别进行卤化；n常用的卤化剂为卤素、常用的卤化剂为卤素、N-卤代酰胺等，甾卤代酰胺等，甾体烯醇酯的卤取代反应中，体烯醇酯的卤取代反应中，NBS应用较多应用较多70%25%本讲稿第

45、九十一页，共一百三十一页2.2.烯醇硅烷醚的卤化反应烯醇硅烷醚的卤化反应n反应通式：反应通式：本讲稿第九十二页，共一百三十一页（2）反应机理：）反应机理：卤素首先对烯醇双键进行亲电加成，加成中卤素首先对烯醇双键进行亲电加成，加成中间体经间体经-消除后得到消除后得到-卤代酮或醛卤代酮或醛本讲稿第九十三页，共一百三十一页三、羧酸衍生物的三、羧酸衍生物的-卤取代反应卤取代反应n多数多数羧酸衍生物的羧酸衍生物的-卤取代反应属亲电取代机理卤取代反应属亲电取代机理。n酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯(RCOX,RCN,(RCO)2O)的的-氢原子活性较大，可直接用各种氢原子活性较大

46、，可直接用各种 卤化剂进行卤化剂进行-卤取代反卤取代反应。应。n其他二羧酸可转化成酰卤后再进行其他二羧酸可转化成酰卤后再进行-卤取代反应。卤取代反应。75%*本讲稿第九十四页，共一百三十一页三、羧酸衍生物的三、羧酸衍生物的-卤取代反应卤取代反应n羧酸的羧酸的-卤取代反应，由于其卤取代反应，由于其-氢原子的活泼性较小，氢原子的活泼性较小，需先转化成酰氯或酸酐，后再用卤素、需先转化成酰氯或酸酐，后再用卤素、N-卤代酰胺等卤代酰胺等卤化剂进行卤化。卤化剂进行卤化。91-99%*本讲稿第九十五页，共一百三十一页第五节第五节 醇、酚和醚的醇、酚和醚的卤置换反应卤置换反应n醇的卤置换醇的卤置换n酚的卤置换

47、酚的卤置换n醚的卤置换醚的卤置换本讲稿第九十六页，共一百三十一页一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应n醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法；重要方法；n常用的卤化剂有氢卤酸、含磷卤化物常用的卤化剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物和含硫卤化物(HX,PX3,PX5,SOCl2)等；等；本讲稿第九十七页，共一百三十一页一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应*重点重点反应机理：反应机理：n极大多数属于极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲醇羟基被卤素负离子亲核取代机理核取代机理。n其中其中叔醇、苄醇的卤置换反应倾向叔醇、苄醇的卤置换反应倾向SN1机理机理，n其他醇的反应，

48、其他醇的反应，大多数为大多数为SN2机理机理；本讲稿第九十八页，共一百三十一页影响因素：影响因素：在亲核取代中，醇羟基活性顺序：在亲核取代中，醇羟基活性顺序：烯丙基醇烯丙基醇苄醇苄醇叔醇叔醇仲醇仲醇伯醇；伯醇；氢卤酸或卤化氢的活性，按卤负离子亲核能氢卤酸或卤化氢的活性，按卤负离子亲核能力大小，其顺序：力大小，其顺序：HIHBrHClHF本讲稿第九十九页，共一百三十一页醇的醇的SN2置换反应机理：置换反应机理：伯醇伯醇过渡态过渡态伯醇常用伯醇常用Lucas试剂试剂(浓浓HCl+ZnCl2)进行氯置换反应进行氯置换反应66%*本讲稿第一百页，共一百三十一页亲核取代机理亲核取代机理 SN1：形成形成

49、R+离子，离子，叔醇、苄醇、叔醇、苄醇、烯丙醇为烯丙醇为SN1高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl气体反应气体反应本讲稿第一百零一页，共一百三十一页2.2.醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 氯化亚砜是常用的良好试剂。氯化亚砜是常用的良好试剂。反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的氯代烃发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的氯代烃。反应通式：反应通式：本讲稿第一百零二页，共一百三十一页反应机理：反应机理：醇和二氯亚砜的反应过程：醇和二氯亚砜的反应过程：首先形成氯化亚硫酸酯，首先形成氯化亚硫酸

50、酯，然后断裂然后断裂C-O键，释放出二氧化硫，生成氯代烃键，释放出二氧化硫，生成氯代烃 氯化亚硫酸酯中的氯化亚硫酸酯中的C-O键键断裂与溶剂极性断裂与溶剂极性相关，相关，且且决定了醇碳原子构型决定了醇碳原子构型在氯化反应中的变化。在氯化反应中的变化。本讲稿第一百零三页，共一百三十一页3.3.醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应(常用）常用）用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基作亲核取代反应用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基作亲核取代反应也是经典的卤置换反应。也是经典的卤置换反应。卤化剂的活泼性比亲卤酸大，重排的副反应少卤化剂的活泼性比亲卤酸大，重排的副反应少 应用较多的是应用较多的是PCl3、PBr3；其中；其