口服固体生产线设备清洁再验证方案9819.docx

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1、广西宝瑞瑞坦制药药有限公公司起草人日 期管理标准准验证证管理审核人日 期颁发部门门：质量量管理部部批准人日 期文件编码码：TSS-VFF-S-0277生效日期期页 号1/122文件标题题：口服固体体生产线线设备清清洁再验验证方案案分发部门门：工程程设备部部、生产产部、质质量管理理部变更记载载：版本号 批准准日期 生生效日期期 011 变更摘要要：目录1、职责责222、目的的23、周期期24、相关关的 SSOP225、设备备36、测试试方法447、接受受限度48、风险险分析49、抽样样计划410、对对不符合合接受限限度的测测试结果果所采取取的措施施11111、再再验证11112、清清洁验证证过程

2、记记录11213、结结论12附件133标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号2/1221. 职职责1.1 QAA负责整整个清洁洁验证的的安排1.2 QCC 负责责抽样及及测试1.3 生产产部负责责设备的的清洁.2.目的的口服固体体生产线线设备清清洁再验验证的目目的是证证明直接接接触药药品的生生产设备备CH-2000槽型型混合机机、YK1160摇摇摆式颗粒机机、CG-C-型热风循循环烘箱箱、JZZF-4400型型整粒、粉粉碎机、EYHH-6000二维运运动混合合机、ZZP-337D旋转转式压片片机、BG-1150DD型高效效包衣机机、

3、NJJP-110000全自动动胶囊充充填机、DPH-130型多功能自动铝塑包装机、DXDP350自动充填包装机等设备搬到新车间安装生产使用后，所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。3.周期期连续三批批生产后后，进行行清洗验验证研究究。4.相关关的 SSOPs表1:SOP-PD-3044-000CH-2200槽槽型混合合机清洁洁操作规程程SOP-PD-3044-000YK1660摇摆摆式颗粒粒机清洁洁操作规规程SOP-PD-3100-000CG-CC-型热风循循环烘箱箱清洁操作规程程YK-1160型型整粒、粉粉碎机清清洁操作作规程EYH-6000二

4、维运运动混合合机清洁洁操作规程程ZP-337D旋转转式压片片机清洁洁操作规程程SOP-PD-3077-000BG-1150DD型高效效包衣机机清洁操作作规程NJP-10000全自自动胶囊囊充填机机清洁操作作规程SOP-PD-3111-000DXDPP3500自动充充填包装装机清洁洁操作规程程SOP-PD-3133-000DPH-1300型铝塑塑泡罩包装机机清洁操操作规程程ESS-VD0007验证指南南清洁洁验证ESS-VD0011清洗验证证设备表表面取样样ESS-VD0014清洁验证证中最坏坏情况的的选择SOP-QC-10775检验操作作规程ESS-GM0066微生物限限度检测测法标 题口服固

5、体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号3/1225、设备备5.1设设备清单单表2:序号设备编号号设备名称称与产品接接触面积积(cm22)1CH-2200槽槽型混合合机205880YK1660摇摆摆式颗粒粒机300003CG-CC-型热风风循环烘烘箱19077704YK-1160型型整粒、粉粉碎机300005EYH-6000二维运运动混合合机2800006ZP-337D旋转转式压片片机1800007BG-1150DD型高效效包衣机机2200008NJP-10000全自自动胶囊囊充填包包填包装装机600009DXDPP3500自动充充填包装装机29

6、00010DPH-1300型铝塑塑泡罩包包装机310005.2 验验证范围围5.2.1CH-2000槽型型混合机机5.2.2. YKK1600摇摆式式颗粒机机5.2.3. CGG-C-型热风循循环烘箱箱5.2.4、YKK-1600型整粒粒、粉碎碎机5.2.5、EYYH-6000二维运运动混合合机5.2.6、ZPP-37DD旋转式式压片机机5.2.7、BG-1500D型高高效包衣衣机5.2.8、DXDDP3550自动动充填包包装机5.2.9、DPPH-1130型型铝塑泡泡罩包装装机5.2.10、NJPP-10000全全自动胶胶囊充填填机标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS

7、-VVF-SS-0227版本号01页 号4/1226、测试试方法清洁验证证研究用用擦拭取取样法和和最终淋淋洗水取取样。验验证研究究之前，选选择的棉棉签的特特性应适适合并进进行回收收率研究究（附件件15/16）。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭，对活性成分擦拭取样和淋洗水取样；每批清洁结束后连续三天对清洁后的设备进行微生物限度检查，以确定其清洁有效期。7、接受受限度7.1目目测检查查可接受受标准：设备在在清洁后后，无可可见的物质残残留在设设备表面面，擦拭拭后的白白绸布应应无可见见污迹。7.2微微生物测测试接受受限度7.2.1对擦擦拭样品品：微生生物含量量: 22 CFFU/ccm2，即

8、550 CCFU / 225 ccm27.2.2对冲冲淋样品品：微生物物含量: 1100CCFU/ml7.3化化学测试试接受限限度：活性成成分 (见附件件18)擦拭样品品：MC (mg/swaab) = 22.288102mg /1000cm22对冲淋样样品：MC (mg/L) =7.4检检测次数数三批烟酸酸占替诺诺片生产结结束后进进行清洗洗验证。8、风险险分析由于上一一产品生生产对下下一产品品的污染染并不是是均匀分分布在整整个设备备的接触触面上，因因此清洁洁验证的的活性成成分抽样样计划的的确定必必须先进进行风险险分析，且且在风险险分析中中确定清清洁验证证的关键键部位。风险分析析见附件件1到附

9、件件10风险分分析表9、抽样样计划9.1活活性成分分9.1.1擦拭拭法根据风险险分析，在在下列抽抽样部位位取样：9.1.1.11CH-2000槽型混混合机表表3:总共共4个取样样点部件名称称取样位置置取样点 (cmm2)取样面积积混合槽侧面CH-2200-1100内表面CH-2200-3100槽盖内表面CH-2200-4100搅拌桨轴和桨片片CH-2200-5全部标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号5/1229.1.1.2YK1160摇摇摆式颗颗粒机总共3个个取样点点表4部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料斗内表面

10、YK1660-11100七角滚筒筒轴内外YK1660-22100出料挡板板内表面YK1660-331009.1.1.3 CGG-C-型热风循循环烘箱箱总共6个个取样点点表5部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)装料托盘盘3个内侧面DPH-1300-1100表面DPH-1300-21009.1.1.44YK-1600型整粒粒、粉碎碎机表6:总共3个取样样点:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)上料斗内表面YK-1160-1100内表面YK-1160-2100出料口内表面YK-1160-51009.1.1.55EYHH-6000二维运运动混合合机总共3个个取样点点:表7部件名

11、称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料口内表面EYH-6000-1100边缘EYH-6000-2100出料口内表面EYH-6000-3100标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号6/1229.1.1.66 ZZP-37D旋转转式压片片机表8总共共8个取样样点:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)下料斗内表面ZP-337D-11100饲料靴表面ZP-337D-22100孔ZP-337D-33100出片器内表面ZP-337D-4100除粉器内表面ZP-337D-55100转盘侧面ZP-337D-6100底面ZP-33

12、7D-77100模孔内表面ZP-337D-881009.1.1.7BG-1500D型高高效包衣衣机表9:总共8个取样样点:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)配料锅顶部BG-1150DD-1100侧面BG-1150DD-2100底部BG-1150DD-3100包衣锅侧面BG-1150DD-4100底部BG-1150DD-5100顶部BG-1150DD-6100接缝处BG-1150DD-7100边缘BG-1150DD-81009.1.1.8DXDDP3550自动动充填包包装机表10:总共4个取样样点:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料斗侧面DXDPP3500-110

13、0底部DXDPP3500-2100分料刷表面DXDPP3500-3100滚刷表面DXDPP3500-4100标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号7/1229.1.1.99 DPPH-1130型型铝塑泡泡罩包装装机总共4个个取样点点:表11部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料斗侧面DPH-1300-1100底部DPH-1300-2100分料刷表面DPH-1300-3100滚刷表面DPH-1300-41009.1.1.110 NNJP-10000全自自动胶囊囊充填机机总共4个个取样点点表12部件名称称取样位置置取样点取

14、样面积积(cmm2)下料斗内表面NJP-10000-11100饲料靴表面NJP-10000-22100孔NJP-10000-33100出囊器内表面NJP-10000-4100除粉器内表面NJP-10000-55100转盘侧面NJP-10000-6100底面NJP-10000-771009.1.2淋洗洗水取样样9.1.2.1 BBG-1150DD型高效效包衣机机取样部位位：硅胶胶管、喷喷枪9.1.2.22TB-65保保温搅拌拌机（配配料锅）取样部位位：腔体体9.2微微生物取取样点9.2.1擦拭拭取样标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页

15、号8/1229.2.1.11CH-2000槽型型混合机机表13:总共5个取样样点:部件名称称取样位置置取样点 (cmm2)取样面积积混合槽侧面CH-2200-125底面CH-2200-225内表面CH-2200-325盖内表面CH-2200-425搅拌切刀刀桨片CH-2200-5全部9.2.1.2YKK1600摇摆式式颗粒机机总共3个个取样点点:表13:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料口内表面YK1660-1125滚轴轴内外YK1660-2225出料口内表面YK1660-33259.2.1.3 CGG-C-型热风循循环烘箱箱表16:总共10个取样样点:部件名称称取样位置置取

16、样点取样面积积(cmm2)烘盘表面CG-CC-A25内侧面CG-CC-B25箱体左侧CG-CC-C25右侧CG-CC-D25顶部CG-CC-E25接缝处CG-CC-F25台车托架CG-CC-G25边缘CG-CC-H25箱门内表面CG-CC-I25密封条CG-CC-J25标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号9/1229.2.1.4 YK-1600型整粒粒、粉碎碎机总共3个个取样点点:表6:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)上料斗内表面YK-1160-125内表面YK-1160-225出料口内表面YK-1160-5259

17、.2.1.5EYHH-6000二维运运动混合合机总共4个个取样点点:表7部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料口内表面EYH-6000-125边缘EYH-6000-225罐腔内挡板EYH-6000-325出料口内表面EYH-6000-4259.2.1.6 ZP-37D旋转转式压片片机总共8个个取样点点:表8部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)下料斗内表面ZP-337D-1125饲料靴表面ZP-337D-2225孔ZP-337D-3325出片器内表面ZP-337D-425除粉器内表面ZP-337D-5525转盘侧面ZP-337D-625底面ZP-337D-7725模孔内

18、表面ZP-337D-8825标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号10/1129.2.1.7BG-1500D型高高效包衣衣机总共8个个取样点点:表9:部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)配料锅顶部BG-1150DD-125侧面BG-1150DD-225底部BG-1150DD-325包衣锅侧面BG-1150DD-425底部BG-1150DD-525顶部BG-1150DD-625接缝处BG-1150DD-725边缘BG-1150DD-8259.2.1.8DXDDP3550自动动充填包包装机总共4个个取样点点:表10:部件名称

19、称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料斗侧面DXDPP3500-125底部DXDPP3500-225分料刷表面DXDPP3500-325滚刷表面DXDPP3500-4259.2.1.9 DPPH-1130型型铝塑泡泡罩包装装机总共4个个取样点点:表11部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)加料斗侧面DPH-1300-125底部DPH-1300-225分料刷表面DPH-1300-325滚刷表面DPH-1300-425标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号11/1129.2.1.100 NJJP-110000全自动动胶囊

20、充充填机总共7个个取样点点表12部件名称称取样位置置取样点取样面积积(cmm2)下料斗内表面NJP-10000-1125饲料靴表面NJP-10000-2225孔NJP-10000-3325出囊器内表面NJP-10000-425除粉器内表面NJP-10000-5525转盘侧面NJP-10000-625底面NJP-10000-77259.22.2淋淋洗水取取样9.2.2.11 BBGD-1500D高效效包衣机机取样部位位：硅胶胶管、喷喷枪9.2.2.22TB-65保保温搅拌拌机（配配料锅）取样部位位：腔体体10、对对不符合合接受限限度的测测试结果果所采取取的措施施10.11检查测测试过程程：检查分

21、分析所用用的仪器器检查实实验步骤骤检查抽抽样过程程10.22 QQA，QC及生生产部对对检查结结果进行行讨论10.33修改验验证计划划，对不不符合的的项目进进行重验验证。11、再再验证在下列情情况发生生时，必必须考虑虑是否要要进行重重验证：清洁程序序变化时时清洁剂变变化时产品变化化时标 题口服固体体生产线线设备清洁再验验证方案案 编 码码TS-VVF-SS-0227版本号01页 号12/11212、清清洁验证证过程记记录附件1-10风险险分析表表附件111目检和和取样附件122目检和和取样附件133分析结结果附件144分析结结果附件155取样回回收率试试验附件166清洗验验证棉签签特性研研究附

22、件177清洗验验证棉签签取样附件188接受限限度的计计算 13. 结结论对设备清清洗后验验证检查查，目测测无肉眼眼可见残残留物，擦擦拭白绸绸布无污污迹符合合规定；活性成成分残留留量测试试结果不不得大于于计算出出的检测测限，设备的的清洁程程序可以以有效清清除产品品残留；微生物物限度检检测结果果符合要要求；则认为验验证有效效。FormatA+B附件1: 风险险分析表表:设备名称称: CH-2000槽型型混合机机日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.22风险评估3.3是否确认认为有风风险4.1可能的原原因4.2验证措施施4.3验证计划划4.4日期4.5负责人序号部件名称称取样部位药

23、品接触触表面是否是否1混合槽内表面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部位检查查清洁结结果见清洁验验证方案案侧面同上MX 同上同上同上2槽盖内表面X同上MX 同上同上同上3搅拌桨轴和桨片片X同上HX 同上同上同上取样部位位：共4个取样样点见表3.附件2 : 风风险分析析表:FormatA+B设备名称称: YK1160摇摇摆式颗颗粒机日日期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.22风险评估3.3是否确认认为有风风险4.1可能的原原因4.2验证措施施4.3验证计划划4.4日期4.5负责人序号部件名称称取样部位药品接触触表面是否是否1加料斗内表面X与

24、前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部位检查查清洁结结果见清洁验验证方案案2七角滚筒筒全部位X同上MX 同上同上同上3出料挡板板内表面X同上MX 同上同上同上. 取样样部位：共3个取样样点见表表4.FormatA+B附件3: 风险险分析表表:设备名称称: CGG-C-型热风循循环烘箱箱日期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.22风险评估3.3是否确认认为有风风险4.1可能的原原因4.2验证措施施4.3验证计划划4.4日期4.5负责人序号部件名称称取样部位药品接触触表面是否是否1装料托盘盘表面侧面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不

25、足够够有效在规定部部位检查查清洁结结果见清洁验验证方案案2箱体内表面X同上MX 同上同上同上3台车表面X同上MX 同上同上同上4箱门内表面X同上MX同上同上同上取样部位位：共取取4个取样样点见表表5附件4: 风险险分析表表:FormatA+B设备名称称: YKK-1600型整粒粒、粉碎碎机日期期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.22风险评估3.3是否确认认为有风风险4.1可能的原原因4.2验证措施施4.3验证计划划4.4日期4.5负责人序号部件名称称取样部位药品接触触表面是否是否1加料斗、料斗盖盖内表面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部

26、位检查查清洁结结果见清洁验验证方案案2七角滚筒筒全部位X同上HX 同上同上同上3筛网斗和和筛网内表面X同上MX 同上同上同上出料挡板板表面X同上MX同上同上同上取样部位位：共4个取样样点见表表6.附件5: 风险险分析表表:FormatA+B设备名称称: EYYH-6000二维运运动混合合机日期期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.22风险评估3.3是否确认认为有风风险4.1可能的原原因4.2验证措施施4.3验证计划划4.4日期4.5负责人序号部件名称称取样部位药品接触触表面是否是否1加料口内表面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部位检查查清

27、洁结结果见清洁验验证方案案2料筒内表面X同上HX同上同上同上外表面XLX同上同上同上3混合罐挡板XHX同上同上同上出料口内表面X同上MX 同上同上同上取样部位位：共取取5个取取样点见见表7附件6: 风险险分析表表:FormatA+B设备名称称: ZPP-37D旋转转式压片片机日期期: 12341.11.2*2.13.1 3.223.34.14.24.34.44.5序号部件名称称取样部位药品接触触表面关 键风险风险评估是否确认认为有风风险可能的原原因验证措施施验证计划划日期负责人是否是否1下料斗内表面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部位检查查清洁结结果见清洁

28、验验证方案案2饲料靴表面及孔孔X同上HX同上同上同上3出片器表面X同上MX同上同上同上4除粉器内表面X同上MX同上同上同上5压片室隔隔板表面X同上LX同上同上同上6转盘表面X同上MX同上同上同上7冲头和冲冲模内表面X同上LX同上同上同上8模孔内表面X同上HX同上同上同上总共8个个取样点点见表8附件7: 风险险分析表表:FormatA+B设备名称称: BGG-1550D型型高效包包衣机日期: 12341.11.2*2.13.1 3.223.34.14.24.34.44.5序号部件名称称取样部位药品接触触表面关 键风险风险评估是否确认认为有风风险可能的原原因验证措施施验证计划划日期负责人是否是否1

29、配料锅内表面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部位检查查清洁结结果见清洁验验证方案案2包衣锅表面及孔孔X同上HX同上同上同上3硅胶管表面X同上MX同上同上同上4喷枪内表面X同上HX同上同上同上5压片室隔隔板表面X同上HX同上同上同上总共5个个取样点点见表9附件8: 风险险分析表表:FormatA+B设备名称称: DXXDP3350自自动充填填包装机机 日期: 12341.11.2*2.13.1 3.223.34.14.24.34.44.5序号部件名称称取样部位药品接触触表面关 键风险风险评估是否确认认为有风风险可能的原原因验证措施施验证计划划日期负责人是否是否1加料斗内表面X与前批产产品交叉叉污染的的可能性性MX清洁方法法不足够够有效在规定部部位检查查清洁结结果见清洁验验证方案案2分料刷表面X同上MX同上同上同上3滚刷表面X同上MX同上同上同上45总共3个个取样点点见表10附件9: 风险险分析表表:FormatA+B设备名称称: NJJP-110000全自动动胶囊充充填机日日期: 12341.11.2*2.13.1 3.223.34.14.24.34.44.5序号部件名称称取样部位药品接触触表面关 键风险风险评估是否确