浅析变更管理的审计7174.docx

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4、合法法资料、生产产工艺、质量量标准、检验验方法、包装装规格等和企企业批准的生生产工艺规程程、SOP等等相关文件。任何改变都有可能影响已确认的系统或仪器设备，已验证的工艺或流程。因此，企业必须制定完整的变更管理程序，并规定对变更所采取的质量控制或验证、确认等工作的相关要求和范围。变更应当提出正式申请，必要时应按照国家的变更注册要求向药品监督管理部门提交变更申请，所有变更都应当记录在案，经过批准方可执行。所有与变更相关的记录都应当妥善保存。2、 目的：本审计模模版是为了帮帮助企业对自自身的变更管管理情况做彻彻底的审查，以以提高药品的的质量管理水水平和降低药药品生产中的的质量风险。防防止大量随意意改

5、变药品生生产工艺和技技术标准的状状况。3、 适用性：本模板板用于制剂和和原料药生产产企业对本企企业的药品生生产中已发生生的变更处理理情况和相关关文件体系进进行审计，总总体原则下的的审计细节需需要企业根据据系统的技术术特性进一步步细化完善。基本信息审计对象：审计日期：审计小组人员组组成：姓名： 部门审计主要内容清清单：1. 文件2. 变更管理程序3. 工作岗位和人员员的改变4. 厂房和设备的改改变5. 原辅料和包装材材料供应商的改变变6. 制剂配方和生产产工艺规程的的改变7. 原料药生产流程程和生产工艺艺规程的改变变8. 质量标准和检验验方法的改变变审计结论：经对上述内容进进行审查，相相关变更管

6、理理方面，文件件方面，履行行职责方面。综上认为，是否否能确保本企企业的变更处处理在受控状状态下持续符符合要求。审计报告一、基本情况简简介二、主要问题及及其风险评估估主要问题：经对上述问题的的综合评估，本本企业的变更更管理在保证证产品的质量量和安全方面面存在风险如如下：三、整改建议和和跟踪检查结结果包括对存在问题题的整改建议议、整改时限限建议，跟踪踪检查等内容容。四、审计小组成成员签字审计记录1. 文件YESNO1.1 是否根根据GMP原原则制定了适适当的变更管管理程序 1.2 是否规规定了质量负负责人对药品品生产和质量量管理相关的的变更拥有批批准权力 1.3 是否对对未经变更管管理程序私自自改

7、变已批准准的工艺规程程、控制限度度、操作程序序等行为制订订了惩罚性条条款 1.4 是否有有变更申请单单，内容至少少包含了：- 变更对象- 变更所涉及的文文件名称及编编码- 变更的依据- 变更的理由和相相关附件- 1.5 变更管管理的档案是是否完整，是是否包括变更更申请、相关关的资料和记记录，以及实实施后的跟踪踪调查和评估估报告 1.6 变更相相关的档案是是否由质量部部妥善保管，并并随时可以向向检查人员提提供 2. 变更控制制2.1 企业是是否鼓励通过过技术创新提提高产品质量量，而新的技技术和标准的的实施是否通通过严格的变变更管理程序序进行控制 2.1.1 对对照批准的注注册申报文件件考察所有产

8、产品，是否存存在违反注册册批准的情况况 2.1.2 如如果存在违反反注册批准的的情况，是否否严格执行了了变更管理程程序2.1.3 对对于改变了经经过批准的注注册申报的变变更是否按照照法规要求完完成了药品注注册的补充申申请程序2.2 如果由由于生产中发发现反复出现现偏差，或由由于在自检或或产品质量回回顾中发现质质量偏离而决决定改变控制制条件或操作作规程时，是是否严格按照照变更管理程程序进行控制制和管理 2.3 是否针针对变更进行验证，验证工工作是否考虑虑了与该项变变更相关的所所有影响因素素？是否包含含了变更前后后这些影响因因素的对比 2.4 是否对对通过验证收收集到的所有有信息进行了了风险评估和

9、和深入分析，以以证明变更能能够将质量风风险降低到可可接受的范围围 2.5 在每一一项变更的批批准之前是否否评估了该项项变更对药品品的质量、安安全、有效性性、纯度和相相关法律法规规等方面的总总体影响 2.6 对批准准的变更是否否进行了跟踪踪检查？变更更后的效果是是否达到预期期要求 2.7 变更的的文件是否按按照文件管理理程序收回了了所有相关的的旧文件，将将新的文件发发放到位 2.8 是否对对变更管理程程序进行了相相关的培训，抽抽查相关的员员工是否掌握握了变更管理理的程序和理理念 2.9 药品生生产关键要素素或关键控制制参数变更后后，是否对变变更后三批以以上的产品进进行重点监控控和稳定性考考察，并

10、对变变更前后产品品质量做对比比分析 2.10 所有有变更是否按按照GMP要要求在自检和和产品质量回回顾中得到充充分的审查 3. 药品生产产许可证的改改变3.1 增加生生产范围 4. 机构和人人员变更4.1 与药品品生产相关机机构的调整是是否提出了变变更申请 4.2 质量部部门是否认真真地评估了机机构的变化对对产品质量可可能带来的风风险或不利影影响，并通过过培训和考核核消除了这些些风险 4.3 影响产产品质量的关关键操作人员员的更换是否否对新的人员员预先进行了了认真的考核核和培训，证证明对产品质质量不会带来来额外的风险险（参见机机构与人员审审计模版的的相关内容） 5. 厂房设施施变更5.1 生产

11、厂厂房的改变（包包括新建、扩扩建和局部功功能改变、因因维护或重新新装修引起的的明显变化等等）是否向质质量管理部门门提出了变更更申请 5.2 质量部部门是否认真真地评估了厂厂房改变对产产品质量可能能带来的风险险或不利影响响，并经过了了充分的验证证，制定预防防和改进措施施消除了这些些风险 5.3 空调净净化系统的改改变是否按照照相应的办法法进行了验证证（见空调调净化系统审审计模版）5.4 生产厂厂房的变更档档案是否齐全全，包含所有有的相关文件件、图纸（包包括工艺布局局图、空调净净化系统图等等）、验证资资料和记录？5.5 生产厂厂房的重大改改变是否向监监管部门申报报6. 设备变更更6.1 关键生生产

12、设备的改改变（包括更更换和增加、因因维护引起的的明显变化、及及运行参数的的改变等）是是否向质量管管理部门提出出了变更申请请 6.2 质量部部门是否认真真地评估了设设备的改变对对产品质量可可能带来的风风险或不利影影响，并经过过充分的验证证消除了这些些风险 6.3 是否进进行了设备验验证，有充分分的数据证明明改变后的设设备能够稳定定地生产出符符合注册批准准要求和内控控标准的产品品 6.4 自动化化或计算机系系统的改变是是否按照相应应的办法进行行了验证（见见自动化和和计算机系统统审计模版版） 6.5 制药用用水的生产系系统的改变是是否按照相应应的办法进行行了验证（见见制药用水水系统审计模模版） 6.

13、6 设备的的变更档案是是否齐全，包包含所有的相相关文件、图图纸、验证资资料和记录 7. 物料供应应商变更7.1 改变物物料的供应商商是否向质量量管理部门提提出了变更申申请 7.2 质量部部是否按照供供应商审计程程序对新的关关键物料供应应商进行了现现场审计和其其他必要的质质量考察（参参见供应商商审计模版版），并证明明新的供应商商生产的产品品符合本企业业的质量标准准 7.3 改变关关键物料供应应商是否经过过了产品适应应性考察和验验证，证明对对产品质量没没有不利影响响 7.4 改变关关键物料供应应商所生产的的产品是否进进行了稳定性性考察7.5 增加或或更换原辅料料供应商是否否按规定程序序向药品监管管

14、部门进行了了申报并得到到批准 7.6 中药注注射剂所用原原料的产地发发生变化时是是否进行了验验证和稳定性性考察8. 制剂配方方或生产工艺艺变更8.1 改变注注册申报的制制剂配方是否否按规定程序序向药品监管管部门进行了了申报并得到到批准 8.2 改变注注册申报的制制剂生产工艺艺是否按规定定程序向药品品监管部门进进行了申报并并得到批准 8.3 改变内内包装材料是是否按规定程程序向药品监监管部门进行行了申报并得得到批准8.4 改变产产品规格是否否按规定程序序向药品监管管部门进行了了申报并得到到批准 8.5 改变制制剂产品生产产的批量是否否进行了工艺艺适应性验证证 8.6 改变配配方是否进行行了工艺验

15、证证（参见工工艺验证的审审计模版），并并进行了稳定定性考察 8.7 改变生生产工艺是否否进行了工艺艺验证（参见见工艺验证证的审计模模版），并进进行了稳定性性考察8.8 改变中中间产品的储储藏条件或延延长储藏时间间是否经过相相应的验证和和稳定性考察察 9. 原料药生生产工艺变更更9.1 化学合合成原料药合合成工艺路线线的改变、生生物提取原料料药的生物物物种来源的改改变（如动植植物种系的变变化、发酵菌菌种的变化）是是否按规定程程序向药品监监管部门进行行了申报并得得到批准 9.2 可能影影响产品质量量的重大的工工艺改变是否否按规定程序序向药品监管管部门进行了了申报并得到到批准 9.3 工艺改改变是否

16、按照照企业的变更更管理程序经经过了认真的的工艺验证，证证明对产品质质量不会产生生明显的不利利影响 9.4 改变起起始物料、精精制过程中使使用的溶剂以以及其他关键键原料的来源源是否对供应应商的生产现现场进行了审审计，是否对对多批物料进进行了严格的的质量检验，并证明明其能够稳定定地达到要求求的质量 9.5 若通过过采购中间体体以缩短合成成反应步骤时时，是否能保保证该中间体体的供应商采采用的合成路路线与注册申申报的路线相相同，并保证证在中间体中中不存在额外外和超限的未未知杂质 9.6 改变化化学或物理加加工过程的关关键控制参数数、终点判定定方法，或改改变中间体的的控制和检验验方法，是否否经过工艺验验

17、证和方法学学验证，证明明新的方法至至少与以前的的方法等效 9.7 增加母母液或溶剂回回收和再利用用工艺或改变变回收母液或或容积的控制制标准和检验验方法是否按按照变更管理理程序进行了了充分的验证证，并经过质质量部的批准准 9.8 增加或或改变再加工工的工艺流程程和控制条件件是否经过事事先的验证，是是否对再加工工的产品进行行长期稳定性性考察 10. 质量标标准和检验方方法的改变10.1 提高高最终产品以以及原辅料和和内包装材料料的质量标准准或增加新的的控制方法是是否进行了充充分的标准适适用性论证和和方法学验证证？如降低控控制标准，或或替换原注册册申报的控制制指标或检验验方法，是否否按规定程序序向药

18、品监管管部门进行了了申报并得到到批准 10.2 改变变原辅料和内内包装材料的的检验方法是否否进行了充分分的方法学验验证，证明新新的检验方法至少少与以前的方方法等效 10.3 改变变最终产品的的放行安排和和质量控制程程序是否得到到质量管理部部负责人（或或质量受权人人）的批准和和授权 10.4 改变变原辅料、内内包装材料、中中间产品的批批放行安排和和质量控制程程序是否得到到上报质量管管理部负责人人批准 10.5 改变变包装规格或或说明文字是是否按规定程程序向药品监监管部门进行行了申报并得得到批准10.6 改变变产品的有效效期或复检期期是否经过严严格的稳定性性考察，是否否按规定程序序向药品监管管部门进行了了申报并得到到批准