三类新药--复方烟酸缓释片全套申报资料frxz.docx

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1、三类新药药-复复方烟酸酸缓释片片全套申申报资料料复方烟酸酸缓释片片药品名名称一、新药药名称：正式品名名：复方方烟酸缓缓释片英文名：Commpouund Niaacinn Suustaaineed-rreleeasee Taableets汉语拼音音：Fuufanng YYanssuann Huuansshi Piaan本品主要要成分为为烟酸和洛伐他他汀。1、烟酸酸：通用名：烟酸（Niaacinn）化学名：niccotiinicc accid结构式：分子式：C6H5NO2分子量：1233.1112、洛伐伐他汀：通用名：洛伐他他汀（lovvasttatiin）化学名：(1SS)-11(a)(R*)2

2、-结构式： 分子式：C244H36O5分子量：4044.55二、命名名依据：本品为烟烟酸和洛洛伐他汀汀的复方方制剂，根根据中中国药品品通用名名称命名名原则，药药物制剂剂药名在在前，剂剂型名称称在后，确确定本品品名称为为复方烟烟酸缓释释片。中中国药品品通用名名称中中，烟酸酸英文名名称为NNiaccin。又又由于本本品为复复方烟酸酸缓释片片，因此此英文名名称可确确定为CComppounnd NNiaccin Exttendded-relleasse TTablletss。其汉汉语拼音音名称为为Fuffangg Yaansuuan Huaanshhi PPiann。参考文献献：1、中中国药品品通用名

3、名称复方烟酸酸缓释片片证明性性文件目目录1、北京京*技技术有限限公司营营业执照照。2、相关关专利情情况及其其权属状状态说明明，以及及对他人人的专利利不构成成侵权的的保证书书。3、直接接接触药药品的包包装材料料和容器器的药药品包装装材料和和容器注注册证：高密度度聚乙烯烯瓶。4、原料料药来源源发票、质质量标准准及生产产企业等等证明性性文件复方烟酸酸缓释片片相关专专利情况况及其权权属状态态说明及对他人人的专利利不构成成侵权的的保证书书烟酸和洛洛伐他汀汀在我国国已经上上市，两两者作为为原料药药及其作作为疾病病治疗药药物在我我国均不不涉及专专利问题题。我们们检索了了国内外外专利，该该制剂在在国外有有专利

4、：AU75526773、AU8868001988、BR9981555488、EP1101773900 (WWO999060035)、JP22001151114444T、NO22000004339。专专利名称称为：CCombbinaatioons of HMGG-CooA rreduuctaase inhhibiitorrs aand niccotiinicc accid commpouundss annd mmethhodss foor ttreaatinng hhypeerliipiddemiia ooncee a dayy att niightt。专利利权属为为美国KKos Phaarma

5、aceuuticcalss公司。未未发现该该复方制制剂烟酸酸缓释和和洛伐他他汀片在在国内的的专利，因因此我公公司研究究和开发发此产品品不涉及及专利侵侵权问题题。经检索，国外公公司未就在中中国申请请相关专专利。本本公司保保证：我我单位所所申报注注册的复复方烟酸酸缓释片片对他人人专利不不构成侵侵权。保证单位位（盖章章）： 法定代表表人（签签名）： 年 月 日复方烟酸酸缓释片片立题目目的与依依据一、立题题的目的的和依据据高脂血症症是指血血清中胆胆固醇(TC)、甘油油三酸酯酯(TGG)和(或)低密度度脂蛋白白(LDDL)过过高和(或)血清高高密度脂脂蛋白(HDLL)过低低的一种种全身脂脂代谢异异常。近

6、年来，无无论在西西方国家家还是东东方国家家，心血血管疾病病作为严严重危害害人类健健康的一一类疾病病，发病病率和死死亡率都都呈明显显上升态态势，据据世界卫卫生组织织统计，全全世界每每年大约约有15500万万人死于于心脑血血管疾病病。在我我国，心心脑血管管疾病发发生率高高达8，死死亡率接接近总死死亡率的的50，平平均每220分钟钟就有一一人因心心脑血管管疾病而而死亡。心心脑血管管疾病主主要源于于动脉粥粥样硬化化，而880以以上的动动脉粥样样硬化由由高脂血血症造成成。据调调查，115-669岁作作过血脂脂检查的的人群中中，高脂脂血症者者占400%。过去医药药界防治治心血管管疾病侧侧重在降降压药的的使

7、用上上，先后后发明了了不少有有效的降降压药。但但是随着着医药科科学的不不断发展展，人们们认识到到高血脂脂是发生生冠心病病及高血血压的主主要危险险因素。高高脂血症症初期多多数没有有临床症症状，该该病对身身体的损损害是隐隐匿、逐逐渐、进进行性和和全身性性的。它它的直接接损害是是加速全全身动脉脉粥样硬硬化，因因为全身身的重要要器官都都要依靠靠动脉供供血、供供氧，一一旦动脉脉被粥样样斑块堵堵塞，就就会导致致严重后后果。动动脉硬化化引起的的肾功能能衰竭等等，都与与高脂血血症密切切相关。大大量研究究资料表表明，高高脂血症症是脑卒卒中、冠冠心病、心心肌梗死死、心脏脏猝死独独立而重重要的危危险因素素。此外外，

8、高脂脂血症也也是促进进高血压压、糖耐耐量异常常、糖尿尿病的一一个重要要危险因因素。高高脂血症症还可导导致脂肪肪肝、肝肝硬化、胆胆石症、胰胰腺炎、眼眼底出血血、失明明、周围围血管疾疾病、跛跛行、高高尿酸血血症。有有些原发发性和家家族性高高脂血症症患者还还可出现现腱状、结结节状、掌掌平面及及眼眶周周围黄色色瘤、青青年角膜膜弓等。20多年年以来，通通过冠心心病二级级和一级级预防的的诸多临临床试验验已经证证实，降降低血清清低密度度脂蛋白白胆固醇醇(LDDL-CC)能够够显著降降低心血血管病发发病率、病病死率及及总死亡亡率。而而近年来来，相继继开发上上市的新新型他汀汀类调脂脂药物，能能够有效效的降低低血

9、清低低密度脂脂蛋白(LDLL-C)血胆固固醇，从从19994年以以来，相相继发表表了5项具有有里程碑碑意义的的大规模模临床研研究(44S、WOSSCAPPS、CARRE、LIPPID、AFCCAPSS/TeexsCCAPSS)，其其结果都都一致证证实：应应用他汀汀类降脂脂药物能能明显降降低血浆浆胆固醇醇(主要是是LDLLC)水平平，同时时能显著著降低冠冠心病人人群和非非冠心病病人群中中冠脉事事件发生生率和冠冠心病病病死率，而而不增加加非心血血管疾病病的死亡亡率。所所以，降降低LDDLC已成为为冠心病病防治的的重要措措施之一一。他汀汀类调血血脂药物物为一类类很有前途途的药物物, 洛洛伐他汀汀(L

10、oovasstattin)就是其其中之一一,已被被列为我我国国家家基本药药物，是一种种HMGG-CooA还原原酶抑制制剂,它它的作用用特点: (11)阻止止内源性性胆固醇醇的合成成。降低低血液中中低密度度、极低低密度和和中密度度脂蛋白白(LDDL、VVLDLL、TDDL)。 (22)能轻轻度升高高高密度度脂蛋白白(HDDL),副作用用少而轻轻。 临临床上主主要用于于杂合性性家族性性高胆固固醇血症症,严重重原发性性高胆固固醇血症症,轻型型原发性性高胆固固醇血症症等。烟烟酸是一一种水溶溶性维生生素，在在体内转转化为烟烟酰胺后后，发挥挥药理作作用，后后者是辅辅酶和辅酶酶的组成成部分，参参与体内内脂质

11、代代谢，组组织呼吸吸的氧化化过程和和糖无分分解的过过程。烟烟酸还可可降低辅辅酶A的的利用；通过抑抑制密度度蛋白的的合成而而影响胆胆固醇的的合成，大大剂量尚尚可降低低血清胆胆固醇及及甘油三三酯的浓浓度，且且有周围围血管扩扩张作用用。Niaccin Exttendded-relleasse aand Lovvasttatiin TTablletss为国外外开发上上市的第第一个复复方降脂脂药物，由由洛伐他他汀和缓缓释烟酸酸组成。从从其国外外已有的的临床试试验结果果来看，其其降脂效效果非常常好，优优于两种种组成药药物的任任何一种种，而副副作用并并未增加加。二、国内内外有关关该品开开发上市市销售现现状N

12、iaccin Exttendded-relleasse aand Lovvasttatiin TTablletss为美国国Koss Phharmmaceeutiicalls公司司开发上上市的复复方降脂脂药物。于于20001年112月117日首首先在FFDA获获得批准准。商品品名为AAdviicorrTM，上上市剂型型为烟酸酸/洛伐伐他汀片片剂5000mgg/200mg、7750mmg/220mgg、10000mmg/220mgg。尚未未见在中中国生产产或进口口。三、国内内外有关关该品研研究状况况1、药理理毒理学学研究因为烟酸酸和洛伐伐他汀的的各自的的作用，本本品能降降低LDDL-CC，TCC和

13、TGG，升高高HDLL-C。1烟酸酸溶液饮饮水中长长期给予予小鼠，未未发现致致癌作用用。该小小鼠剂量量是人剂剂量（330000mg/天）的的688倍（按按mg/m2计算）。在在Amees试验验中，烟烟酸呈阴阴性。未未进行生生殖力损损害试验验。在21个个月的洛洛伐他汀汀致癌试试验中，给给药5000mgg/kgg/天的的雌雄小小鼠肝细细胞腺瘤瘤和腺癌癌的发生生相关率率有明显显上升，这这一剂量量的血药药浓度相相当于推推荐摄入入洛伐他他汀最高高剂量的的344倍（药药物暴露露量以血血浆中HHMG-CoAA还原酶酶抑制剂剂活性而而定）。在在201000mg/kg/天剂量量下未见见有肿瘤瘤发生率率上升，该该

14、剂量相相当于人人摄入剂剂量的00.32倍。在在雌鼠中中发现肺肺部腺瘤瘤的机率率明显上上升，剂剂量约是是人的44倍。小鼠胃中中非腺体体粘膜层层起始暴暴露剂量量是人的的122倍，其其乳头状状瘤机率率上升，腺腺体粘膜膜层不受受影响。人人胃中只只有腺体体粘膜层层。在大鼠的的24个个月致癌癌试验中中，肝细细胞腺瘤瘤与剂量量有明显显关系。雄雄性大鼠鼠药物暴暴露量（55、300、1880mgg/kgg/天）约约是人（880mgg/天）的的277倍。在其它HHMG-CoAA还原酶酶抑制剂剂作用下下，大鼠鼠易患甲甲状腺瘤瘤。化学结构构与洛伐伐他汀相相近的药药物给予予小鼠共共72周周，剂量量为255、1000和4

15、400mmg/kkg体重重。其血血药浓度度分别是是人口服服40mmg后平平均血药药浓度的的3、115、333倍。肝肝脏发生生率高剂剂量雌性性、中高高剂量雄雄性小鼠鼠中明显显高，在在雄性中中达955。肝肝腺瘤在在中高剂剂量雄性性及雌性性中明显显发生。药药物作用用也使中中高剂量量雄性和和雌性的的肺瘤率率明显提提高。啮啮齿类动动物眼睛睛腺体瘤瘤样发生生率高剂剂量大鼠鼠明显高高于对照照。在微生物物诱变试试验中未未观察到到明显得得诱变证证据，使使用的方方法为在在或不在在鼠肝代代谢激活活的突变变沙门氏氏菌属。此此外，体体外大鼠鼠肝细胞胞、V-79乳乳腺细胞胞碱液冲冲洗法、体体外CHHO细胞胞液体诱诱变法或

16、或体内小小鼠骨髓髓染色体体突变法法均为观观察到基基因损害害发生。药物相关关的睾丸丸萎缩、降降低精子子发生率率、精细细胞变形形和巨细细胞形成成，可在在20mmg/kkg/天天的犬试试验中观观察到。同同期另外外一个药药也观察察到同样样现象。在在洛伐他他汀大鼠鼠给予洛洛伐他汀汀试验中中未发现现药物对对生育能能力有影影响。然然而在相相似药物物研究中中发现，给给药255mg/kg/天344周的雄雄性大鼠鼠生育能能力下降降。大鼠鼠给予同同样的还还原酶抑抑制剂1180mmg/kkg/天天，生精精子管圆圆形变化化，这些些结果的的临床意意义不明明。在犬的剂剂量依赖赖性实验验中（660mgg/kgg/天），洛洛伐

17、他汀汀对视神神经系统统有损害害，这个个剂量下下的平均均血药浓浓度水平平约是人人最高推推荐剂量量的300倍。前前庭耳蜗蜗的Waalleeriaan样损损伤及视视黄醛神神经节细细胞染色色体溶解解亦在犬犬实验中中出现，该该犬用药药1800mg/kg/天共114周，该该剂量下下的平均均血药浓浓度与660mgg/kgg/天相相近。以周边导导管出血血和水肿肿、单核核细胞浸浸润周边边血管空空间、周周边血管管肌红蛋蛋白沉积积和小血血管坏死死为特征征的中枢枢神经系系统导管管损伤在在1800mg/kg/天的犬犬实验中中出现，该该剂量相相当于人人每天摄摄入800mg时时血药浓浓度的330倍。同样的视视神经和和中枢神

18、神经系统统损伤在在该期其其它药物物实验中中亦出现现。犬每天服服80mmg/kkg持续续1128周周和每天天60mmg/kkg持续续1年都都会出现现白内障障。本品是一一种联合合治疗药药物，不不适合于于初始治治疗。服服用降脂脂药物应应考虑多多种因素素干扰特特别是高高脂血症症引起的的动脉粥粥氧硬化化。初始始治疗一一般用单单种药物物伴随控控制高脂脂肪、高高胆固醇醇饮食和和其它不不适当的的无药理理学措施施。本品适用用于原发发性高脂脂血症（杂杂合子家家族性和和非家族族性）和和混合型型血脂异异常（FFredderiickssona和b型）。l 洛伐他汀汀治疗后后病人附附加烟酸酸治疗能能进一步步降低TTG和升

19、升高HDDL。l 烟酸治疗疗后病人人附加洛洛伐他汀汀治疗能能进一步步降低LLDL。通常缓释释烟酸的的开始推推荐剂量量是每天天5000mg。为为了减少少副作用用的范围围和程度度，缓释释烟酸剂剂量应逐逐步增加加但每44周一般般不超过过5000mg，直直到每天天最大剂剂量为220000mg。病病人在已已经接受受了稳定定的缓释释烟酸剂剂量后可可以直接接转换等等剂量烟烟酸的本本品。通常洛伐伐他汀的的开始推推荐剂量量是200mg每每天。剂剂量调节节必须在在4周后后或更长长时间。服服用稳定定洛伐他他汀量的的病人的的可以同同时使用用缓释烟烟酸，并并可逐步步增加缓缓释烟酸酸剂量，在在缓释烟烟酸剂量量达到稳稳定后

20、即即可转换换成本品品。预先服用用阿司匹匹林（使使用本品品前300分钟）或或其它非非甾体类类消炎药药能减少少皮肤红红疹的频频率和轻轻重。缓缓慢增加加烟酸剂剂量和避避免空腹腹服用将将会减轻轻红疹、骚骚痒和胃胃肠道刺刺激。等剂量的的本品能能替代等等剂量的的缓释烟烟酸，但但不能替替代其它它改进释释放的烟烟酸制剂剂（恒速速释放和和定时释释放）或或速释（结结晶的）烟烟酸制剂剂。病人人以前使使用过除除了缓释释烟酸的的烟酸其其它产品品，如果果开始使使用缓释释烟酸需需按照推推荐的缓缓释烟酸酸增加方方案，随随后的剂剂量将根根据病人人的个别别反应确确定。本品在睡睡前服用用，保持持低脂饮饮食，剂剂量将根根据病人人具体

21、反反应确定定。服用用本品时时不得掰掰断、碾碾碎和咀咀嚼。本本品剂量量每4周周增加不不超过每每天5000mgg（根据据缓释烟烟酸成分分）。本本品最低低剂量为为5000mg/20mmg，最最大推荐荐剂量为为每天不不超过220000mg/40mmg。一一旦本品品治疗被被中断（7天），重重新用药药须从本本品最低低剂量开开始。2、不良良反应服用本品品最常见见的不良良反应为为脸红，通通常还伴伴有眩晕晕或晕厥厥、心动动过速、心心悸、呼呼吸短促促、出汗汗、冷颤颤和/或或水肿。对烟酸、洛洛伐他汀汀及药物物组成过过敏的病病人，肝肝功能障障碍或有有不明血血清转氨氨酶升高高、胃溃溃疡或出出血病人人不得使使用本品品。因

22、为洛伐伐他汀等等HMGG-CooA还原原酶抑制制剂会减减少胆固固醇及其其它胆固固醇生物物合成途途径的产产物，因因此怀孕孕或哺乳乳期妇女女禁止使使用本品品。怀孕孕期妇女女服用本本品对胎胎儿可能能有影响响。育龄龄期妇女女只有在在肯定不不考虑怀怀孕时才才使用本本品。服服用该药药时病人人一旦怀怀孕，本本品须立立即停止止使用，且且须告之之病人对对胎儿潜潜在的危危险。3、药物物相互作作用烟酸抗高血压压药物治治疗：烟烟酸加强强神经节节阻断剂剂作用和和扩血管管药作用用致体位位性低血血压。阿司匹林林：可减减少烟酸酸代谢，这这一发现现意义不不清楚。胆汁酸贮贮留：体体外研究究烟酸与与降胆宁宁和消胆胆胺的结结合能力力

23、已阐明明，988的有有效烟酸酸与降胆胆宁结合合，100300与消消胆胺结结合，这这一结果果显示在在服本品品与胆汁汁酸结合合型消除除需46小时时或更长长的时间间。其它：同同时饮酒酒或热饮饮会引起起脸红和和骚痒等等副作用用。因此此在服本本品期间间应避免免。维生生素或其其它含大大量烟酸酸的辅助助剂或相相近化合合物如烟烟酰胺会会加重本本品不良良反应。洛伐他汀汀洛伐他汀汀或其它它HMGG-CooA还原原酶抑制制剂和其其它药物物如环孢孢酶素、伊伊曲康唑唑、酮康康唑、吉吉非罗齐齐、烟酸酸、大环环内酯类类抗生素素、红霉霉素、奈奈法唑酮酮、HIIV蛋白白酶抑制制剂共用用出现严严重骨骼骼肌失调调如横纹纹肌溶解解等

24、已有有报道。香豆素类类抗凝剂剂：在一一个小型型的洛伐伐他汀服服用患者者服用华华法林的的研究中中，PTT未见有有影响。然然而，另另一种HHMG-CoAA还原酶酶抑制剂剂会致低低剂量华华法林服服用志愿愿者PTT有2秒秒的延长长。另有有报道少少数患者者同服香香豆素类类抗凝剂剂及洛伐伐他汀会会致出血血和/或或PT延延长。建建议服用用低剂量量抗凝剂剂患者用用本品之之前应检检查PTT，保证证对PTT无明显显影响发发生。一一旦PTT稳定，建建议PTT可间隙隙性观察察，如本本品服用用剂量有有变，则则应重复复以上。安替比林林：洛伐伐他汀对对安替比比林药物物代谢无无影响，然然后洛伐伐他汀由由P4550同功功酶3A

25、A4代谢谢，不排排除和其其它同种种代谢途途径的药药物有相相互作用用。普萘洛尔尔在正常志志愿者中中，未发发现同服服洛伐他他汀和普普萘洛尔尔有明显显的药动动和药效效的变化化。地高辛：在高血血脂症患患者中，同同服洛伐伐他汀和和地高辛辛不会致致地高辛辛血药浓浓度异常常。口服降糖糖制剂：在洛伐伐他汀对对高脂血血症的药药效研究究中，非非胰岛素素依赖型型糖尿病病病人服服洛伐他他汀和格格列苯嗪嗪、蟥酰酰脲无相相互作用用。药物/实实验室测测试相互互作用在血浆或或尿中儿儿茶酚胺胺荧光检检测中，烟烟酸会出出现异常常升高。在尿糖检检测中，烟烟酸与CCuSOO4会产产生假阳阳性反应应。4、临床床研究情情况在一项多多中心

26、、随随机、双双盲a和b型高高脂血症症病人用用药288周的对对比研究究中，AADVIICORR与其组组成成分分NIAASPAAN和洛洛伐他汀汀进行比比较。使使用逐步步增加剂剂量设计计，病人人接受最最初剂量量为4周周.随机机开始接接受ADDVICCOR5500mmg/220mgg。4周周后一半半病人随随机接受受最大剂剂量的110000mg/20mmg，另另一半服服用20000mmg/mmg。单单独使用用NIAASPAAN组剂剂量剂量量从5000mgg到20000mmg。单单独使用用洛伐他他汀时112周内内用200mg，到到16周周时增加加到400mg。三三组病人人到288周时终终止用药药。在这这项

27、研究究中，AADVIICORR呈剂量量相关的的减少LLDL-C、TTG和LLp(aa)，升升高HDDL-CC（见表表2，33，4，55）。研研究结果果表明LLDL-C基线线改变百百分比（主主要功效效）显示示如下：1）用药药20周周ADVVICOOR剂量量增加到到20000mgg/400mg降降低LDDL的作作用比洛洛伐他汀汀40mmg要显显著（pp0.00001）。2）ADDVICCOR110000mg/20mmg或更更高剂量量降低LLDL-C作用用比NIIASPPAN强强（p155g/mm2。5名健康康志愿者者一次接接受2000mgg洛伐他他汀未发发现明显显的不良良反应，偶偶尔的过过剂量病病

28、例由报报道，没没有患者者有任何何特殊症症状，所所有患者者都可恢恢复并无无后遗症症。最大大服用量量为56g。洛洛伐他汀汀的可透透析性和和在人体体内的代代谢物目目前不可可知。一些研究究提供了了重复剂剂量的烟烟酸毒性性资料。有有研究报报道食物物中0.122烟酸酸给药引引起脂肪肪肝。而而在其它它试验中中未被证证实。有有研究报报道狗试试验中体体重减轻轻、便血血、惊厥厥和死亡亡这些与与胃肠道道和CNNS作用用有关。，其其它研究究未见毒毒性。在在一项研研究中，狗狗服用1100mmg/kkg/天天连续88和322个月结结果体重重减轻。在犬的剂剂量依赖赖性实验验中（660mgg/kgg/天），洛洛伐他汀汀对视神神经系统统有损害害，这个个剂量下下的平均均血药浓浓度水平平约是人人最高推推荐剂量量的300倍。前前庭耳蜗蜗的Waalle