DNA修复基因单核苷酸多态性与铂类药物抵抗研究进展oky.docx

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1、DNA修修复基因因的单核核苷酸多多态性与与铂类药药物抵抗抗研究进进展魏嘉 刘刘宝瑞 王亚平平【主题词词】药物遗遗传学；单核苷苷酸多态态性；DDNA切切除修复复【Subbjecct wwordds】phaarmaacoggeneeticcs; sinnglee nuucleeotiide pollymoorphhismms(SSNPss); DNAA reepaiir目前肿瘤瘤的“标准化化疗”仍然是是以解剖剖部位为为基础选选择化疗疗药物的的治疗。由由于肿瘤瘤本身以以及个体体之间异异质性的的存在，同同一部位位的肿瘤瘤对“标准化化疗”的敏感感性和毒毒副作用用差异很很大。长长期以来来，人们们追求根根据

2、肿瘤瘤自身药药物敏感感性为指指导开展展个体化化的药物物治疗。最最近3年年，随着着人类基基因组计计划的完完成，恶恶性肿瘤瘤的分子子亚分类类成为可可能，以以药物敏敏感相关关基因为为检测目目标的药药物基因因组学（ppharrmaccogeenommicss）、药药物遗传传学（ppharrmaccogeenetticss）获得得快速发发展，使使个体化化的化疗疗成为可可能。20044年美国国临床肿肿瘤学会会（ameericcan soccietty oof cclinnicaal ooncoologgy, ASCCO）年年会上有有人预测测，未来来5-110年将将是由当当今标准准化疗向向个体化化疗的过过渡

3、期。在在化疗药药物与相相关基因因的研究究领域，铂铂类药物物与DNNA修复复基因的的单核苷苷酸多态态性研究究是最受受瞩目的的内容之之一。单单核苷酸酸多态性性（siinglle nnuclleottidee poolymmorpphissm, SNPP）作为为个体差差异的遗遗传学作者单位： 210008 南京 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心(魏嘉、刘宝瑞)，南京大学医学院(王亚平)通讯作者：刘宝瑞(E-mail: baoruiliu)基础已经经受到高高度重视视，成为为全新一一代遗传传标记，是是基因组组学及遗遗传学研研究的主主要工具具之一。SSNP是是人类和和动物基基因组中中普遍存存在的一一种分

4、子子标记，通通常是特特定碱基基位点的的两个等等位基因因存在，其其中较低低的等位位基因频频率大于于1/1100时时，该位位点即为为单核苷苷酸多态态性位点点。通过过检测SSNP的的遗传多多态性标标记揭示示人群中中不同个个体对不不同药物物的敏感感性差异异的根本本原因，是是SNPP在药物物遗传学学中的重重要应用用。1 DDNA修修复能力力与铂类类药物抵抵抗铂类药物物（顺铂铂、卡铂铂、草酸酸铂）是是临床上上最常用用的一类类化疗药药物。铂铂类药物物进入肿肿瘤细胞胞后与DDNA结结合，形形成Ptt-DNNA加合合物，导导致DNNA的链链间或链链内交链链，引起起DNAA复制障障碍，从从而抑制制肿瘤细细胞分裂裂

5、1。对铂铂类药物物的抵抗抗可以通通过以下下机制发发生：减减少药物物积聚；通过共共扼结合合去除药药物毒性性；提高高对铂类类药物诱诱导产生生的DNNA加合合物的耐耐受性；或者提提高DNNA修复复能力（DDNA reppairr caapaccityy）。其其中，DDNA修修复能力力是影响响疗效的的重要原原因。DNA切切除修复复 (DDNA reppairr) 途途径主要要有四种种：碱基切切除修复复（baase-exccisiion reppairr, BBER）DNA双链断裂修复（DNA double strand-break repair, DDSBR） 错配修复（mismatch repair

6、, MMR）核苷酸切除修复（nucleotide-excision repair, NER）。关于各种DNA修复途径在个体之间以及不同的年龄阶段有很大的变异性。它们各自的特点可直接导致肿瘤细胞对DNA相关的细胞毒性药物的敏感性存在差异。其中，NER与铂类药物的抵抗密切相关，BER也在化疗药物的抵抗中发挥了重要作用2。下面分别别就BEER及NNER途途径中关关键因子子的单核核苷酸多多态性与与铂类药药物抵抗抗综述如如下。2 碱碱基切除除修复（bbasee-exxcissionn reepaiir, BERR）碱基切除除修复包包括三个个步骤：DNAA N-糖基化化酶(DDNA glyycosslas

7、se)识识别异常常碱基，使使异常嘌嘌呤的NN5和异常常嘧啶的的N3与脱氧氧核糖之之间的键键发生水水解，DDNA链链上形成成无嘌呤呤嘧啶位位点；AP核核酸内切切酶(AAP eendoonuccleaase, APPE) 在APP位点上上游切开开缺口，使使一端成成为5-磷酸酸基，另另一端成成为3-OHH；DNAA多聚酶酶(poolymmeraase)重新合合成正确确的碱基基，最后后由连接接酶(lligaase)将其连连接。2.1 XRRCC11 ( X-rray reppairr crrosss-coompllemeentiing grooup 1)参与碱基基切除修修复且与与铂类药药物抵抗抗有关的

8、的重要因因子是XX线修复复交叉互互补基团团1( X-rray reppairr crrosss-coompllemeentiing grooup 1, XRCCC1)。XRRCC11定位于于人类染染色体119q113.2-13.3，大小为为33 kkb，包含177个外显显子。纯纯化的XXRCCC1 蛋蛋白由6633个个氨基酸酸残基组组成。XXRCCC1作为为脚手架架蛋白，通过直直接与DDNA聚聚合酶、DNAA连接酶酶和多聚聚二磷酸酸腺苷(adeenossinee diiphoosphhatee，ADPP)核糖聚聚合酶（pollyADDP-ribbosee poolymmeraase, PAAR

9、P）形成复复合物，共同参参与因电电离辐射射和氧化化损伤引引起的碱碱基切除除修复和和单链断断裂修复复, 对对维持基基因的稳稳定性发发挥十分分关键的的作用。有研究者者报道XXRCCC1基因因多态性性与肺癌癌、食管管癌、乳乳腺癌、胃胃癌、鼻鼻咽癌等等多种肿肿瘤患病病风险增增加有关关3-8，这这些结果果都间接接证明了了XRCCC1多多态性可可能影响响DNAA修复途途径。SStoeehlmmachher9 等对661例接接受5-Fu 和草酸酸铂治疗疗进展期期结肠癌癌患者的的XRCCC1进进行了多多态性分分析，发发现XRRCC11基因上上Argg 3999 GGln的的SNPP与化疗疗效果明明显相关关：7

10、33的缓缓解者具具有G/G基因因型，而而对化疗疗没有反反应的患患者中666为为A/AA 或GG/A基基因型(p=00.0338)。 相同位位点的SSNP在在肺癌患患者中也也有报道道：对1103例例接受以以铂类为为基础药药物化疗疗的-期非小小细胞肺肺癌患者者，研究究其XRRCC11-3999 SSNP发发现，增增加变异异型等位位基因的的个数总总生存期期明显下下降110。XRCC1基因的这一SNP在具体功能上的改变并未完全清楚，但是在该位点上含有A的XRCC1明显导致DNA修复能力的下降11。3 核核苷酸切切除修复复（Nuucleeotiide exccisiion reppairr, NNER）

11、核苷酸切切除修复复（Nuucleeotiide exccisiion reppairr, NNER）是机体正常细胞针对DNA加合物、紫外线导致的嘧啶二聚体等DNA链上较大损伤的修复过程，它由多种DNA修复酶组成。修复过程分为五步核酸酶多蛋白复合物识别DNA损伤部位：关键因子有XPA (xeroderma pigmentosum pomplementary group A)、RPA(replication protein A)、XPC(xeroderma pigmentosum pomplementary group C)；由XPD (xeroderma pigmentosum pompleme

12、ntary group D)及TFH (Transcription factor H) 形成的复合物解旋DNA分子；在损伤部位的两端引入切割酶切下损伤的核苷酸片段：由核苷酸切除修复酶ERCC1(excision repair cross - Complementing 1)和XPF (xeroderma pigmentosum pomplementary group F) 组成的ERCC1/XPF复合物切开受损DNA 链的5端，由XPG (xeroderma pigmentosum pomplementary group G) 切开受损DNA链3端,从而切除受损的片段；在DNA聚合酶的催化下,

13、 以完整的互补链为模板合成一小段核苷酸, 填补已切除的空隙；由DNA连接酶将新合成的DNA片段与原来的DNA断链连接起来。NER途途径中与与铂类药药物抵抗抗有关的的关键因因子有：ERCCC1、XXPD、XXPG等等。3.1 ERRCC11(exxcissionn reepaiir ccrosss - Coompllemeentiing 1)ERCCC1基因因定位于于染色体体19qq13.2-113.33，其正正常表达达是维持持该修复复酶功能能的分子子基础。已有很多多文献报报道了EERCCC1 mmRNAA表达水水平与铂铂类药物物的敏感感性密切切相关12-13。目前前认为NNER是是主要的的DN

14、AA修复途途径，EERCCC1作为为NERR系统的的关键基基因22，其mRRNA表表达水平平可以当当成铂类类药物化化疗效果果的独立立预测指指标11。ERCCC1的SSNP与与铂类药药物抵抗抗也存在在明显关关系，研研究较多多的是EERCCC1基因因第1118位密密码子上上的一碱碱基由CC到T的变变异：Ryuu144等对对1099例接受受以铂类类药物为为基础化化疗的非非小细胞胞肺癌的的患者进进行了EERCCC1第1188位密码码子的多多态性分分析，具具有C/C基因因型患者者（544/1009, 50.4%）的中位位生存时时间为4486天天（955%CII，3333-xx），而变变异型CC/T（44

15、5/1109, 422.1%）或T/TT（8/1099,7.5%）的中位位生存时时间为2281天天（955%CII，2114-3376），两者者具有显显著性差差异（pp=0.00558）。Coxx多因素素模型分分析ERRCC11第1118位密密码子的的多态性性与化疗疗的敏感感性有显显著差异异（p=0.000011）这些些结果都都提示：ERCCC1第第1188位密码码子上具具有C/C基因因型的患患者对铂铂类药物物较其他他两种敏敏感，有有较好的的预后。有人推测测ERCCC1-1188 SNNP 是是否通过过影响其其mRNNA表达达而与铂铂类药物物抵抗相相关，这这个观点点已有体体外实验验证明：在人卵

16、卵巢癌细细胞株中中，含有有野生型型ERCCC1序序列的AA27880/CCP700细胞株株比第1118密密码子变变异型的的MCAAS细胞胞株对铂铂类药物物较敏感感。这些些数据都都表明，EERCCC1的多多态性与与DNAA修复能能力相关关，其具具体机制制可能是是通过影影响ERRCC11 mRRNA表表达水平平或者影影响ERRCC11 mRRNA翻翻译成蛋蛋白质15。3.2 XPPD (xerrodeermaa piigmeentoosumm poompllemeentaary grooup D)XPD（又又称ERRCC22）位于于染色体体19qq13.2-113.33，在核核苷酸修修复（NNER

17、）系系统中作作为进化化保守的的DNAA解旋酶酶，发挥挥5 3解旋酶酶活性，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。XPD的的多态性性可以改改变DNNA修复复能力，与与铂类药药物的敏敏感性密密切相关关166。该该基因第第312和和第7551位密密码子的的SNPP研究得得最多。Asp312Asn和Lys751Gln不但存在连锁不平衡，而且其突变表型与DNA 损伤修复能力的减弱密切相关。Hemminki 等17报道, 携带312 Asn/Asn和715 Gln/Gln的个体修复嘧啶二聚体的能力比野生基因型低50%。另外，一些流行病学研究显示, 这两个多态性与肺癌、头颈鳞癌、基底

18、细胞癌等恶性肿瘤发生有关18-20。对73例例接受55-Fuu+草酸酸铂治疗疗的转移移性肠癌癌患者分分析其XXPD基基因多态态性，发发现XPPD第7751密密码子的的SNPP与疗效效显著相相关。与与10%的A/C或CC/C患患者相比比，244%的AA/A患患者获得得客观缓缓解率（PP=0.0155）221。此此外中位位生存期期也与该该多态性性显著相相关，AA/A患患者中位位生存期期17.4个月月，而AA/C杂杂合子112.88月，CC/C纯纯合子33.3个个月221。另另外在一一组对1135例例期的非非小细胞胞肺癌患患者接受受铂类药药物治疗疗并分析析其SNNP的研研究中发发现，XXPD第第75

19、11密码子子的变异异与疾病病进展时时间（ttimee too prrogrresss）存在明明显的相相关性（pp=0.03）22。 还有研究表明：XPD-751 SNP与化疗效果的关系与化疗药物的联合使用有关系：在接受GEM+DDP治疗的进展期非小细胞肺癌患者中，具有A/C基因型患者的疾病进展时间明显高于具有A/A基因型的患者(9.6 months VS 4.2months; p=0.03)。而在接受DDP + vinorelbine治疗的进展期非小细胞肺癌患者中，具有A/A基因型患者的疾病进展时间较长，接受docetaxel + DDP + vinorelbine方案的患者中，具有A/A基因

20、型生存时间也较长。该文献还提示XPD mRNA 的表达水平与其多态性相关23。关于XPPD-3312 SNPP 研究究也较多多，但是是和铂类类药物抵抵抗的相相关性结结论并不不一致，大大多数研研究报道道G到AA的变异异并未导导致药物物敏感性性的变化化，但是是联合DDNA修修复途径径其他关关键基因因的SNNP就显显示与药药物的敏敏感性密密切相关关。20003年年ASCCO会议议上报道道了1003例-期非小小细胞肺肺癌患者者接受以以铂类药药物为基基础的方方案化疗疗，联合合分析XXPD第第3122密码子子和XRRCC11第3999位密密码子的的SNPP结果表表明含有有变异型型等位基基因的个个数越多多，

21、其中中位生存存时间越越短(pp=0.0099) 10。相似似的研究究在大肠肠癌中也也有报道道，1006例接接受5-Fu+草酸铂铂的期大肠肠癌患者者中，分分析其XXPD-7511、ERRCC11-1118、GGSTPP1-1105和和TS-3UTRR的SNNP发现现，携带带2个或或2个以以上优势势等位基基因的患患者中位位生存期期为177.4个个月(995%CCI: 9.44-266.5)，携带带1个优优势等位位基因的的患者中中位生存存期为110.22个月(95%CI: 6.8-115.33)，不不含有优优势等位位基因的的患者的的众位生生存期仅仅为5.4个月月(955%CII: 44.3-6.00

22、)，这这项具有有显著性性差异的的结果(p00.0001)表表示可以以根据多多个基因因的SNNP指导导化疗药药物的选选择224。3.3 XPPG (xerrodeermaa piigmeentoosumm poompllemeentaary grooup G)XPG（又又称ERRCC55）属于于Fenn1家族族的结构构特异性性核酸酶酶，在哺哺乳动物物核酸切切除修复复中负责责3端的内切切。其基基因定位位于人类类染色体体13qq33，大小为为30 kbb，包含15个外显显子和114个内内含子。一项关于于XPGG SNNP与肺肺癌发病病率的研研究表明明，在一一组由3310例例肺癌患患者和3311例例健

23、康人人群为对对照的研研究中发发现：XXPG第第11004位密密码子由由C到GG的变异异与肺癌癌的发病病率明显显相关。正正常对照照组中携携带G/G基因因型的患患者占228.99%，而而3100例肺癌癌患者中中携带GG/G基基因型的的患者占占18.7%，带带有G/G基因因型的患患者肺癌癌的发病病率显著著低于CC/G及及C/CC基因型型患者(OR=0.554, 955%CII=0.37-0.880) 255在20004年ASCCO会议议上，VVilaa JMM266等人人提取333例接接受草酸酸铂治疗疗的大肠肠癌患者者的外周周血，分分析与DDNA修修复途径径有关的的多种关关键基因因的SNNP，发发现

24、XPPG第446位密密码子上上一碱基基由CT的变变异与草草酸铂的的敏感性性明显相相关，具具有C/C基因因型患者者的客观观缓解率率显著高高于C/T和TT/T基基因型的的患者(p=00.0002)，该该研究者者认为XXPG该该位点的的SNPP可以作作为接受受草酸铂铂治疗的的大肠癌癌患者客客观缓解解率、TTTP以以及生存存期的预预测指标标。虽然然此报道道的研究究对象较较少，目目前仍未未见大样样本、多多中心、随随机对照照前瞻性性研究，但但是这一一令人鼓鼓舞的结结果预示示了XPPG在铂铂类药物物抵抗中中发挥着着重要作作用。临床上进进行化学学药物治治疗常见见的一个个难题就就是肿瘤瘤耐药, 且肿肿瘤细胞胞的

25、耐药药性常伴伴随DNNA损伤伤修复能能力增强强。DNNA修复复能力是是与肿瘤瘤易感性性和肿瘤瘤化疗敏敏感性密密切相关关的双刃刃剑：DDNA修修复能力力越强，肿肿瘤的易易感性则则越低，而而对化疗疗的抵抗抗作用就就越强。DNA修复过程需要多种酶的一系列作用, 与修复蛋白表达水平密切相关, 而后者受转录及翻译水平调控。DNA修复基因单核苷酸变异所导致的个体DNA修复能力的差异，揭示了人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因。随着大规模临床试验的开展，药物遗传学将在肿瘤化疗领域起着越来越重要的作用。随着检测技术和检测结果评价的规范化，可以通过检测肿瘤患者外周血中DNA修复关键基因的SNP，初步预

26、测该患者对化疗药物的敏感程度，设计最佳治疗方案，从而使真正意义上的个体化化疗成为可能。参考文献献1 Rooselll RR, LLordd RVV, TTaroon MM, eet aal. DNAA reepaiir aand cissplaatinn reesisstannce in nonn-smmalll-ceell lunng ccanccer. Luung canncerr 20002;38:2177-2227.2 Saarriies C, Hauura EB, Rooig B, et al. Phharmmacoogennomiics strrateegiees ffor dev

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37、CP770 aand MCAAS) thaat aare equuallly rresiistaant to plaatinnum, buut ddifffer at coddon 1188 off thhe EERCCC1 ggenee.Innt JJ Onncoll20000 MMar;16(3):5555-560.16 RRoseell R, Tarron M, Ariiza A, et al. Moolecculaar ppreddicttorss off reespoonsee too chhemootheerappy iin llungg caanceer.SSemiin OOnc

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