医学病毒学解析hicb.docx
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1、医学病毒毒学 MMediicall Viirollogyy绪言一. 病毒的基基本概念念病毒(VViruus)是是一类非非细胞型型微生物物。主要要有以下下列基本本特征:(1)个个体微小小,可通通过除菌菌滤器,大大多数病病毒必须须用电镜镜才能看看见;(22)结构构简单,仅具有一种类型的核酸,或DNA或RNA;(3)严格的活细胞(真核或原核细胞)内自我复制增殖;(4)具有受体连结蛋白 (receptor binding protein),与敏感细胞表面的病毒受体连结,进而感染细胞。二. 病毒在生生命科学学中的重重要意义义:1. 病毒性传传染病仍仍对人类类健康造造成严重重威胁.2. 某些病毒毒与人类类
2、恶性肿肿瘤的发发生有关关3. 病毒 - 基因工工程研究究的重要要载体第二十三三章病毒的的基本形形状目的要要求掌握病毒毒的结构构、化学学组成与与生物学学功能。掌握病毒毒复制周周期各步步骤的要要点,缺损病病毒的概概念。熟悉病毒毒遗传变变异机理理及特点点。熟悉亚病病毒:类类病毒、拟拟病毒,掌掌握朊粒粒的概念念。教学学学时 4学时。第一节 病毒的的大小与与结构一.大小小与形态态: (一)大大小病毒个体体微小,测测量病毒毒大小的的单位是是毫微米米(nmm),即即1/110000微米。大型病毒(如牛痘苗病毒)约200300nm;中型病毒(如流感病毒)约100nm;小型病毒(如脊髓灰质炎病毒)仅2030nm
3、。研究病毒大小可用高分辩率电子显微镜,放大几万到几十万倍直接测量;也可用分级过滤法,根据它可通过的超滤膜孔径估计其大小;或用超速离心法,根据病毒大小,形状与沉降速度之间的关系,推算其大小。(二)病病毒体电电镜观察察有五种种形态(图图21-1);1球形形 (SSpheericcityy) 大大多数人人类和动动物病毒毒为球形形,如脊脊髓灰质质炎病毒毒、疱疹疹病毒及及腺病毒毒等。2丝形形 (FFilaamennt) 多见于于植物病病毒,如如烟草花花叶病病病毒等。人人类某些些病毒(如如流感病病毒)有有时也可可形成丝丝形。3弹形形(Buulleet-sshappe)形形似子弹弹头,如如狂犬病病病毒等等,
4、其他他多为植植物病毒毒。4砖形形 (BBricck-sshappe)如如痘病毒毒(无花花病毒、牛牛痘苗病病毒等)。其其实大多多数呈卵卵圆形或或“菠萝萝形”。5蝌蚪蚪形(TTadppolee-shhapee)由一一卵圆形形的头及及一条细细长的尾尾组成,如如噬菌体体。图21-1 各各种主要要病毒的的形态与与大小比比较(模模式图)二.结构构与化学学组成:病毒体(virrionn): 一个成成熟有感感染性的的病毒颗颗粒称“病病毒体”。病毒的基基本结构构:核心心、衣壳壳、包膜膜。(一)核核心: 位于病病毒体的的中心,由由一种类类型的核核酸构成成,含DDNA的的称为DDNA病病毒。含含RNAA的称为为RN
5、AA病毒。1.化学学组成: DNNA: dsDDNA, sssDNAARNA: +sssRNNA, -ssRRNA; ddsRNNADNA病病毒核酸酸多为双双股(除除微小病病毒外),RRNA病病毒核酶酶酸多为为单股(除除呼肠孤孤病毒外外)2.功能能: (1)病病毒的基基因组:病毒核核酸也称称基因组组(Geenomme),最最大的痘痘病毒(Poxxvirrus) 含有有数百个个基因,最最小的微微小病毒毒(Paarvoovirrus)仅有33-4个个基因。根根据核酸酸构形及及极性可可分为环环状、线线状、分分节段以以及正链链、负链链等不同同类型,对对进一步步阐明病病毒的复复制机理理和病毒毒分类有有重
6、要意意义。(2)感感染性核核酸:核核酸蕴藏藏着病毒毒遗传信信息,若若用酚或或其他蛋蛋白酶降降解剂去去除病毒毒的蛋白白质衣壳壳,提取取核酸并并转染或或导入宿宿主细胞胞,可产产生与亲亲代病毒毒生物学学性质一一致的子子代病毒毒,从而而证实核核酸的功功能是遗遗传信息息的储藏藏所,主主导病毒毒的生命命活动,形形态发生生,遗传传变异和和感染性性。(二).衣壳(ccapssid): 在在核酸的的外面紧紧密包绕绕着一层层蛋白质质外衣,即即病毒的的“衣壳壳”。1.化学学组成: 蛋蛋白质(壳微粒粒):衣壳是是由许多多“壳微微粒 (Cappsommeree)”按按一定几几何构型型集结而而成,壳壳微米在在电镜下下可见
7、,是是病毒衣衣壳的形形态学亚亚单位,它它由一至至数条结结构多肽肽能成。2.对称称形式: 二十面面体对称称, 螺旋对对称, 复合合对称根据壳微微粒的排排列方式式将病毒毒构形区区分为:立体体对称(CCubiic ssymmmetrry),形成成20个个等边三三角形的的面,112个顶顶和300条棱,具具有五、三三、二重重轴旋转转对称性性,如腺腺病毒、脊脊髓灰质质炎病毒毒等;螺旋对对称 (Hellicaal ssymmmetrry),壳壳微粒沿沿螺旋形形盘红色色的核酸酸呈规则则地重复复排列,通通过中心心轴旋转转对称,图图21-2,如正正粘病毒毒,副粘粘病毒及及弹状病病毒等; 复合对对称 (Commpl
8、eex ssymmmetrry),同同时具有有或不具具有两种种对称性性的病毒毒,如痘痘病毒与与噬菌体体。图21-2 螺旋旋对称病病毒颗粒粒的核衣衣壳3.功能能: (1)致致密稳定定的衣壳壳结构除除赋予病病毒固有有的形状状外,还还可保护护内部核核酸免遭遭外环境境(如血血流)中中核酸酶酶的破坏坏;(2)衣衣壳蛋白白质是病病毒基因因产物,具具有病毒毒特异的的抗原性性,可刺刺激机体体产生抗抗原病毒毒免疫应应答; (3)与与病毒吸吸附作用用有关:具有辅辅助感染染作用,病病毒表面面特异性性受体边边连结蛋蛋白与细细胞表面面相应受受体有特特殊的亲亲和力,是是病毒选选择性吸吸附宿主主细胞并并建立感感染灶的的首要
9、步步骤。病毒的核核酸与衣衣壳组成成核衣壳壳(Nuucleeocaapsiid),最最简单的的病毒就就是裸露露的核衣衣壳,如如脊髓灰灰质炎病病毒等。有有包膜的病病毒核衣衣壳又称称为核心心(coore)。(三).包膜(eenveeloppe):某些病毒毒,如虫虫媒病毒毒、人类类免疫缺缺陷病毒毒、疱疹疹病毒等等,在核核衣壳外外包绕着着一层含含脂蛋白白的外膜膜,称为为“包膜膜”。1.化学学组成 : 含有有双层脂脂质、多多糖和蛋蛋白质其中:蛋蛋白质具具有病毒毒特异性性(病毒基基因编码码),常与与多糖构构成糖蛋蛋白糖蛋蛋白亚单单位,嵌嵌合在脂脂质层,表表面呈棘棘状突起起,称“剌剌突(SSpikke)或或囊
10、微粒粒(Peeploomerr)”。它它们位于于病毒体体的表面面,有高高度的抗抗原性,并并能选择择性地与与宿主细细胞受体体结合,促促使病毒毒包膜与宿宿主细胞胞膜融合合,感染染性核衣衣壳进入入胞内而而导致感感染。包膜中的的脂质与与宿主细细胞膜或或核膜成成分相似似(来自宿宿主细胞胞),证明明病毒是是以“出出芽”方方式,从从宿主细细胞内释释放过程程中获得得了细胞胞膜或核核膜成分分。有包包膜病毒毒对脂溶溶剂和其其他有机机溶剂敏敏感,失失去囊膜膜后便丧丧失了感感染性。2.功能能: (1)与与病毒吸吸附作用用有关: (2)有抗原原性:(四)其其他的结结构1触须须样纤维维(Fiiberr) 腺腺病毒是是唯一
11、具具有触须须样纤维维的病毒毒,腺病病毒的触触须样纤纤维是由由线状聚聚合多肽肽和一球球形末端端蛋白所所组成,位位于衣壳壳的各个个顶角(图图21-2)。该该纤维吸吸附到敏敏感细胞胞上,抑抑制宿主主细胞蛋蛋白质代代谢,与与致病作作用有关关。此外外,还可可凝集某某些动物物红细胞胞。2非结结构蛋白白:病毒携携带的酶酶 某些些病毒核核心中带带有催化化病毒核核酸合成成的酶,如如流感病病毒带有有RNAA的RNNA聚合合酶,这这些病毒毒在宿主主细胞内内要靠它它们携带带的酶合合成感染染性核酸酸。第二节病病毒的复复制病毒增殖殖的方式式 - 自自我复制制 ( sellf rrepllicaatioon)当病毒进进入活
12、细细胞后便便发挥其其生物活活性。由由于病毒毒缺少完完整的酶酶系统,不不具有合合成自身身成份的的原料和和能量,也也没有核核糖体,因因此决定定了它的的专性寄寄生性,必必须侵入入易感的的宿主细细胞,依依靠宿主主细胞的的酶系统统、原料料和能量量复制病病毒的核核酸,借借助宿主主细胞的的核糖体体翻译病病毒的蛋蛋白质。病病毒这种种增殖的的方式叫叫做“复复制(RRepllicaatioon)”。病毒复制制的过程程分为吸吸附、穿穿入、脱脱壳、生生物合成成及装配配释放五五个步骤骤,又称称复制周周期(RRepllicaatioon ccyclle)。图21-3 病毒的的复制周周期示意意图一、复制制周期:(一)吸吸附
13、(aadsoorpttionn):病病毒表面面接触蛋蛋白 - 细胞胞表面受受体吸附(AAdsoorpttionn)是指指病毒附附着于敏敏感细胞胞的表面面,它是是感染的的起始期期。细胞胞与病毒毒相互作作用最初初是偶然然碰撞和和静电作作用,这这是可逆逆的联结结。随后后的特异异性吸附附是非常常重要的的,根据据这一点点可确定定许多病病毒的宿宿主范围围,不吸吸附就不不能引起起感染。脊髓灰质质炎病毒毒的细胞胞表面受受体是免免疫球蛋蛋白超家家族,在在非灵长长类细胞胞上没有有发现此此受体,而而猴肾细细胞、 Hella细胞胞和人二二倍体纤纤维母细细胞上有有它的受受体,故故脊髓来来质炎病病毒能感感染人体体鼻、咽咽
14、、肠和和脊髓前前角细胞胞,引起起脊髓灰灰质炎(小小儿麻痹痹)。水磨石病病毒的细细胞表面面受体是是含唾液液酸(NN-乙酰酰神经氨氨酸)的的糖蛋白白,它与与流感病病毒表面面的血凝凝素剌突突(受体体连结蛋蛋白)有有特殊的的亲和力力,如用用神经氨氨酸酶破破坏该受受体,则则流感病病毒不再再吸附这这种细胞胞。此外,HHIV受受体为CCD4;鼻病毒毒的受体体为细胞胞粘附分分子-11(1CCAM-1);EB病病毒的受受体为补补体受体体-2(CCR-22)。病病毒吸附附也受离离子强度度、pHH、温度度等环境境条件的的影响。研研究病毒毒的吸附附过程对对了解受受体组成成、功能能、致病病机理以以及探讨讨抗病毒毒治疗有
15、有重要意意义。(二)穿穿入(ppeneetraatioon):膜融合合;病毒毒胞饮等等穿入(PPeneetraatioon)是指病病毒核酸酸或感染染性核衣衣壳穿过过细胞进进入胞浆浆,开始始病毒感感染的细细胞内期期。主要有三三种方式式:(11)融合合 (FFusiion),在细细胞膜表表面病毒毒囊膜与与细胞膜膜融合,病病毒的核核衣壳进进入胞浆浆。副粘粘病毒以以融合方方式进入入,如麻麻疹病毒毒、腮腺腺炎病毒毒囊膜上上有融合合蛋白,带带有一段段疏水氨氨基酸,介介导细胞胞膜与病病毒囊膜膜的融合合。(22)胞饮饮 (VViroopexxis),由于于细胞膜膜内陷整整个病毒毒被吞饮饮入胞内内形成囊囊泡。胞
16、胞饮是病病毒穿入入的常见见方式,也也是哺乳乳动物细细胞本身身具有一一种摄取取各种营营养物质质和激素素的方式式。当病病毒与受受体结合合后,在在细胞膜膜的特殊殊区域与与病毒病病毒一起起内陷形形成膜性性囊泡,此此时病毒毒在胞浆浆中仍被被胞膜覆覆盖。某某些囊膜膜病毒,如如流感病病毒借助助病毒的的血凝素素(HAA)完成成脂膜间间的融合合,囊泡泡内低PPh环境境使HAA蛋白的的三维结结构发生生变化,从从而介导导病毒囊囊膜与囊囊泡膜的的融合,病病毒核衣衣壳进入入胞浆。(33)直接接进入,某某些无囊囊膜病毒毒,如脊脊髓灰质质炎病毒毒与受体体接角后后,衣壳壳蛋白的的多肽构构形发生生变化并并对蛋白白水解酶酶敏感,
17、病病毒核酸酸可直接接穿越细细胞膜到到细胞浆浆中,而而大部分分蛋白衣衣壳仍留留在胞膜膜外,这这种进入入的方式式较为少少见。图21-4 病毒穿穿入过程程的示意意图(三)脱脱壳(uuncooatiing):细胞胞溶酶体体酶;病病毒脱壳壳酶穿入和脱脱壳是边边续的过过程,失失去病毒毒体的完完整性被被称为“脱脱壳 (Unccoattingg)”。人人脱壳到到出现新新的感染染病毒之之间叫“隐隐蔽期”。经经胞饮进进入细胞胞的病毒毒,衣壳壳可被吞吞噬体中中的溶酶酶体酶降降解而去去除。有有的病毒毒,如脊脊髓灰质质炎病毒毒,在吸吸附穿入入细胞的的过程中中病毒的的RNAA释放到到胞浆中中。而痘痘苗病毒毒当其复复杂的核
18、核心结构构进入胞胞浆中后后,随之之病毒体体多聚酶酶活化,合合成病毒毒脱壳所所需要的的酶,完完成脱壳壳。图21-5 病毒穿穿入和脱脱壳过程程的示意意图(四)生生物合成成(biiosyynthhesiis):病毒核核酸复制制;病毒毒蛋白质质合成DNA病病毒和RNAA病毒在在复制机机理有区区别,但但复制的的结果都都是合成成核酸分分子和蛋蛋白质衣衣壳,然然后装配配成新的的有感染染性的病病毒。一一个复制制周期大大约需668小小时。1. 双双股DNNA病毒毒的复制制-多数数DNAA病毒为为双股DDNA。双股DNNA病毒毒,如单单纯疹病病毒和腺腺病毒在在宿主细细胞核内内的RNNA聚合合酶作用用下,从从病毒D
19、DNA上上转录病病毒mRRNA,然然后转移移到胞浆浆核糖体体上,指指导合成成蛋白质质。1) 病毒基因因的mRRNA转转录(早早期转录录): 病毒毒本身含含有RNNA聚合合酶,可可在胞浆浆中转录录mRNNA。mmRNAA有二种种:早期期m RRNA,主主要合成成复制病病毒DNNA所需需的酶及及调控蛋蛋白等,如如依赖DDNA的的DNAA聚合酶酶,脱氧氧胸腺嘧嘧啶激酶酶等,称称为早期期蛋白;2)病毒毒核酸复复制:子子代病毒毒DNAA的合成成是以亲亲代DNNA为模模板,按按核酸半半保留形形式复制制子代双双股DNNA。DDNA复复制出现现在结构构蛋白合合成之前前。3)晚期期转录: 晚期期mRNNA和晚晚
20、期翻译译:晚期蛋蛋白 - 衣壳蛋蛋白, 包膜蛋蛋白晚期mRRNA ,在病病毒DNNA复制制之后出出现,主主要指导导合成病病毒的结结构蛋白白,称为为晚期蛋蛋白。图21-4 DDNA病病毒复制制的主要要步骤2. 单单股RNNA病毒毒的复制制-RNNA病毒毒核酸多多为单股股,病毒毒全部遗遗传信息息均含在在RNAA中。又可分为为:病毒RNNA的硷硷基序列列与mRRNA完完全相同同者,称称为正链链RNAA病毒。病毒RNNA硷基基序列与与mRNNA互补补者,称称为负链链RNAA病毒。逆转录病病毒又称称RNAA肿瘤病病毒 (Onccornnaviiruss) ,病病毒体含含有单股股正链RRNA、依依赖RNN
21、A的DDNA多多聚酶(逆逆转录酶酶)和 tRNNA。(1) 正链RRNA病病毒的复复制 以以脊髓灰灰质炎病病毒为例例,侵入入的RNNA直接接附着于于宿主细细胞核糖糖体上,翻翻译出大大分子蛋蛋白,并并迅速被被蛋白水水解酶降降解为结结构蛋白白和非结结构蛋白白,如依依赖RNNA的RRNA聚聚合酶。在在这种酶酶的作用用下,以以亲代RRNA为为模板形形成一双双链结构构,称“复复制型(RRepllicaativve fformm)”。再再从互补补的负链链复制出出多股子子代正链链RNAA,这种种由一条条完整的的负链和和正在生生长中的的多股正正链组成成的结构构,秒“复复制中间间体(RRepllicaativv
22、e iinteermeediaate) ”。新新的子代代RNAA分子在在复制环环中有三三种功能能:(11)为进进一步合合成复制制型起模模板作用用;(22)继续续起mRRNA作作用;(33)构成成感染性性病毒RRNA。图21-5 正正链RNNA病毒毒复制的的主要步步骤(2) 负链RRNA病病毒的复复制流感感病毒、副副流感病病毒、狂狂犬病毒毒和腮腺腺炎病毒毒等有囊囊膜病毒毒属于这这一范畴畴。病毒毒体中含含有RNNA的RRNA聚聚合酶,从从侵入链链转录出出mRNNA,翻翻译出病病毒结构构蛋白和和酶,同同时又可可做为模模板,在在依赖RRNA的的RNAA聚合酶酶作用下下合成子子代负链链RNAA。图21-
23、6 负负链RNNA病毒毒复制的的主要步步骤(3) 逆转录录病毒(RRetrroviiruss)复制制过程分分二个阶阶段:第第一阶段段,病毒毒核时进进入胞浆浆后,以以RNAA为模板板,在依依赖RNNA的DDNA多多聚酶和和tRNNA引物物的作用用下,合合成负链链DNAA(即RRNA:DNAA),正正链RNNA被降降解,进进而以负负链DNNA为模模板形成成双股DDNA(即即DNAA:DNNA),转转入细胞胞核内,整整合成宿宿主DNNA中,成成为前病病毒。第第二阶段段,前病病毒DNNA转录录出病毒毒mRNNA,翻翻译出病病毒蛋白白质。同同样从前前病毒DDNA转转录出病病毒RNNA,在在胞浆内内装配,
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