丙烯酸树脂类药用辅料的分类、结构性能及合成研究概况bgoc.docx

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1、丙烯酸树树脂类药药用辅料料的分类类、结构构性能及合合成研究究概况广州迈特特兴华制制药厂有有限公司司 张张建国摘要：本本文通过过论述丙丙烯酸树树脂药用用辅料的的分类、结结构与性性能；综述合成成研究概概况，展望了丙烯酸酸树脂药药用辅料料合成研研究的发发展方向向。关键词：丙烯酸酸树脂；分类；结构；合成研研究药用辅料料的丙烯烯酸树脂脂是一类类由丙烯烯酸（或或甲基丙丙烯酸及及它们的的酯如：甲酯、乙乙酯等）以以本体（一一种单体体）聚合合，或者者与甲基基丙烯酸酸（或它它的酯如如：甲酯酯、乙酯酯、二甲甲胺基乙乙酯等）以以二种单单体（二二元）或或以三种种单体（三三元）按按一定比比例共聚聚而形成成的高分分子化合合

2、物。其其合成反反应可以以用下列列通式表表示：R（或RR1或R2或R3 ）+R1（或RR2或R3或R4） 丙烯烯酸树脂脂R =丙丙烯酸 R11 =甲甲基丙烯烯酸 R2 = 丙丙烯酸酯酯类R3 = 甲基基丙烯酸酸酯类 RR4 = 其它酯酯类本体聚合合：R=R1=R2=R3 =RR4二元聚合合：R、RR1、R2、R3 、RR4中任意意二种RR共聚三元聚合合：R、RR1、R2、R3 、RR4中任意意三种RR共聚该类化合合物在体体内不降降解，安安全无毒毒，由于于其结构构特点，可可以使药药物按预预期设计计或在胃胃或在肠肠溶出；并可以以用于缓缓（控）释释制剂（11）（22）；更更有可能能以此类类辅料将将药物

3、制制成靶向向制剂（33）（44）。因因此，在在药剂中中应用日日益广泛泛。本文文试以“分类”、“结构与性性能”、“合成研研究概况况”等三方方面作一一概述。1 分类类1.1 按制制造原料料(单体体)分类类1.1.1 本本体聚合合而形成成 即即自身聚聚合而形形成的高高分子化化合物，如：“部分被被中和的的聚丙烯烯酸”（国际际特品公公司NPP6000、NPP7000、NPP8000）1.1.2 二元聚聚合而形形成的高高分子化化合物，如：聚丙丙烯酸树树脂l（甲基丙丙烯酸、甲基丙丙烯酸丁丁酯355；655共聚物物）、聚聚丙烯酸酸树脂（甲基丙丙烯酸和和丙烯酸酸甲酯（11：1）共共聚物）、聚丙丙烯酸树树脂（甲基

4、丙丙烯酸和和丙烯酸酸甲酯（11：2）共聚聚物）、Euudraagitt(尤特特奇)NE 30DD（丙烯酸酸乙酯和和甲基丙丙烯酸甲甲酯（22：1）共共聚物）、尤特特奇L 1000555（甲基丙丙烯酸和和丙烯酸酸乙酯（11：1）共共聚物）等等等。1.1.3 三元聚聚合而形形成的高高分子化化合物如如：聚丙丙烯酸树树脂lVV（甲基丙丙烯酸丁丁酯、甲甲基丙烯烯酸二甲甲胺基乙乙酯和甲甲基丙烯烯酸甲酯酯（1：2：11）共聚聚物）、聚甲甲丙烯酸酸铵酯（丙烯酸酸乙酯、甲甲基丙烯烯酸甲酯酯和甲基基丙烯酸酸氯化三三甲胺基基乙酯（11：2：0.22）共聚聚物）、聚甲甲丙烯酸酸铵酯（丙烯酸酸乙酯、甲甲基丙烯烯酸甲酯酯和

5、甲基基丙烯酸酸氯化三三甲胺基基乙酯（11：2：0.11）共聚聚物）、尤特特奇FSS 300D（甲基丙丙烯酸、丙丙烯酸甲甲酯和甲甲基丙烯烯酸甲酯酯(1：1：11)共聚聚物）等等等。1.1.4与其其它高分分子混合合而形成成的高分分子化合合物 本类丙丙烯酸树树脂是在在共聚（合合成反应应）完成成以后加加入其它它高分子子药用辅辅料而形形成的产产品。如如: 尤尤特奇RRD 1100(聚甲丙丙烯酸铵铵酯和和羟甲基基纤维素素钠（99：1）混混合物)、1.2 按丙丙烯酸树树脂的溶溶解性能能分类1.2.1 pH依赖型型丙烯酸酸树脂本本类丙烯烯酸树脂脂只在特特定的ppH条件件下溶解解而释放放药物如如：聚丙丙烯酸树树

6、脂lVV溶于ppH7以以上肠液液。是肠肠溶性药物的的良好辅辅料。1.2.2 非pHH 依赖赖型丙烯烯酸树脂脂本类丙烯烯酸树脂脂不溶于于水，在在任何ppH条件件下都不不溶解如如：尤特特奇NEE 300D。是缓（控控）释制制剂的良良好辅料料。1.2.3 渗渗透型丙丙烯酸树树脂 本类丙丙烯酸树树脂不溶溶于水，但但是遇水水能溶胀胀，形成成微小的的水分子子通道，如: 聚甲丙烯酸铵酯、聚甲丙烯酸铵酯,广泛用于缓（控）释制剂的膜包衣技术。2结构与与性能2.1 含酸酸性基团团的丙烯烯酸树脂脂（阴离离子型、肠肠溶型丙丙烯酸树树脂） 酸酸性基团团为：-COOOH-如：（聚丙烯烯酸树脂脂l ） （尤特奇L 1005

7、5）（聚丙烯烯酸树脂脂及聚丙烯烯酸树脂脂） 这类丙烯烯酸树脂脂由于含含有羧基基，很容容易与碱碱生成盐盐而溶解解，所以以它们大大多数只只溶于ppH7的碱性性环境，如如果片芯芯是强酸酸弱碱盐盐，则药药物遇水水会溶解解，释放放出 HH+离子，渗渗入包衣衣，结果果会增强强包衣的的抗酸能能力，延延缓肠液液对包衣衣的溶解解；如果果片芯是是强碱弱弱酸盐，则则药物遇遇水会溶溶解，释释放出 OH-离子，渗渗入包衣衣，结果果会削弱弱包衣的的抗酸能能力，加加速肠液液对包衣衣的溶解解。2.2 含碱碱性基团团的丙烯烯酸树脂脂2.2.1季胺胺型(阳阳离子型型、渗透透型丙烯烯酸树脂脂) 如： （聚甲丙丙烯酸铵铵酯及及聚甲丙

8、丙烯酸铵铵酯） 此类聚合合物含有有季胺基基团，在在水中不不溶，但但季按盐盐有很强强的亲水水性，使使其具有有一定的的水渗透透溶胀作作用，季季按盐基基团的比比例越多多，渗透透性越大大。用作作薄膜包包衣时，使使“薄膜”具有一一定的渗渗透性。遇水时，在包包衣层中形成成孔道，使水分子渗透进入片芯。聚甲丙烯酸铵酯号的孔道为1-5m ，聚甲丙烯酸铵酯号的孔道为0.1-0.6m(5)，如果两者按不同的比例混合后，用于固体制剂的薄膜包衣，就可以将包衣膜调节成不同大小的孔道，即可调节包衣膜渗透性的大小，达到控制药物的释放的目的，因此用于缓控释制剂。2.2.2叔胺胺基团型型 （胃胃溶型丙丙烯酸树树脂）如如:（聚丙烯

9、烯酸树脂脂lV ）此类聚合合物含有有叔胺基基，由于于叔胺基基具有很很强的亲亲水性，在在pH5时溶溶胀，在在pH5的酸酸性环境境溶解，2.3 同时时含有酸酸性、碱碱性基团团的丙烯烯酸树脂脂（两性性丙烯酸酸树脂）（6） 如：（两性丙丙烯酸树树脂） 这种两性性丙烯酸酸树脂在在pH=4.44以下和和pH=7.44以上的的缓冲液液中可以以溶解，在在中性或或微酸性性溶液中中不溶，用作片剂包衣具有良好的抗湿性。又如：部分被中中和的聚聚丙烯酸酸（7）“部分被被中和的的聚丙烯烯酸”（国际际特品公公司产品品），具具有很强强的粘合合性，作作为增稠稠剂、粘粘合剂，用用于贴膏膏剂、软软膏、退退热贴等等等剂型。2.4 不

10、含含酸性、碱碱性基团团的丙烯烯酸树脂脂 如如：（尤特奇奇NE 30DD） 以以上结构构式除了了另标明明外参考考文献（8） 这类类丙烯酸酸树脂在在任何ppH环境境下都不不溶解，能能抵抗各各种酸、碱碱，在整整个消化化道中不不发生变变化，内内服后以以原形排排出体外外，是良良好的缓缓（控）释释骨架材材料2.5丙丙烯酸树树脂的其其它物理理性质2.5.1玻璃璃化温度度(Tgg) 肠溶型型树脂大大多数由由甲基丙丙烯酸及及其甲酯酯单体共共聚而成成。由于于结构中中甲基的的存在，使大分子链段运动受阻，呈现较强刚性，Tg较高，常常在100以上。Tg较高的丙烯酸树脂因其脆性太大，不能直接用作薄膜包衣材料时，往往要加入

11、增塑剂以增加成膜的柔顺性。胃溶型和胃崩型树脂含丙烯酸酯的比例较大，丙烯酸树脂的作用如同内增塑剂，链段的运动相对容易，大分子的柔性增强。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔顺，用作薄膜包衣材料时，不用另加增塑剂。渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁醋的增塑性差一些，故其Tg在55左右。2.5.2最低低成膜温度度（MFFT） MFFT是指指聚合物物乳液在在一定的的加热干干燥条件件下，形形成连续续性薄膜膜的温度度。在MMFT以以下，聚聚合物粒粒子不能能发生熔熔合变形形而成膜膜。在含含丙烯酸酸酯的聚合物物中，丙丙烯酸酯酯比例越越高，MMFT越越低。2.5.3力学学性质除除尤特奇奇 E3

12、30D和和尤特奇奇 L330D外外，其他他树脂很很少能形形成具有有一定拉拉伸强度度及柔韧韧的独立立薄膜，其其拉伸强强度一般般小于55kg/mmm2，断裂裂伸长率率在144%以下下。“拉伸强强度” 、“断裂伸伸长率”是考察察高分子子材料能能否形成成包衣膜膜的主要要参数，克克服其不不足的办办法一是是以不同同性质的的树脂混混合应用用，其次次是加入入适宜的的增塑剂剂。3合成研研究概况况3.1国国内情况3.1.1肠溶溶型薄膜膜包衣材材料何倩倩等等（9）采用乳乳液聚合合法,以甲基基丙烯酸酸与甲基基丙烯酸酸甲酯作作为共聚聚单体单体总总量：（占占体系）:30%；单体体比例：1：11、过硫硫酸钾作作为引发发剂（

13、占占单体总总量0.25%）、十十二烷基基硫酸钠钠及OPP-10复配配(比例例：3:1)作作为乳化化剂（占占单体总总量1.5%）、苯乙烯的二聚体作为分子量调节剂（占单体总量2.5%）、碳酸氢钠作为pH值调节剂（占单体总量0.22%）, 反应温度：80，反应体系:水溶液，制备了肠溶型药物包衣用丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树脂号）并考察了乳化剂配比及用量、引发剂及分子量调节剂的用量、反应温度、加料方式、相比等因素的影响,最终产物的分子量约为18.9万。刘亚平等等（10）采用乳乳液聚合合方法直直接合成成以水为为分散介介质以甲甲基丙烯烯酸、甲甲基丙烯烯酸甲酯酯（单体体比例：1：11及1:2；单单体总量量占体

14、系系30% ) ，硫代代乙醇酸酸辛酯为为分子量量调节剂剂（占单单体总量量0.115-00.2%），十十六烷基基磺酸钠钠;O P乳化化剂复合合乳剂（比比例：44：1）为乳化剂（占总量的0.7-0.9%），过硫酸铵为引发剂（占总量的0.3-0.35%），碳酸氢钠为pH调节剂（占单体总量0.18%），反应温度：70-75，反应体系:水溶液。合成了肠溶型丙烯酸树脂（相当于德国Rohm 公司的Eu rdgit L 30D 和Eu rdgit S 30D；国产丙烯酸树脂号及号）。研究分析了聚合过程中, 乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、pH 值缓冲剂的种类、用量的影响, 以及反应温度、搅拌速度、加料方式

15、的影响。找到了一条合理的聚合工艺路线。同时研究了肠溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。 郭郭圣荣等等（11）以甲基基丙烯酸酸与甲基基丙烯酸酸甲酯为为原料(单体比比例：11:1.5),过硫酸酸钾为引引发剂, 反应应温度775，反应体体系:995 %的异丙丙醇水溶溶液，以以自由基基溶液共共聚溶液液聚合的的制备方法法，合成成了药用用肠溶性性丙烯酸酸树脂（相相当于丙丙烯酸树树号）。考察察了物料料配比、反反应温度度、溶剂剂浓度、引引发剂用用量对反反应的影影响。）孙吉佑等等（12）采取乳乳液聚合合的方法法，以甲甲基丙烯烯酸甲酯酯、甲基基丙烯酸酸和丙烯烯酸丁酯酯单体为为原料,过硫酸酸铵为引引发剂（用用量：质质量分

16、数数为0.15% ）,OPP和阴离离子表面面活性剂剂十二烷烷基磺酸酸钠复配配为乳化化剂（用用量：质质量分数数为0.18%）,以碳酸酸氢钠为为pH缓冲冲剂, 反应应温度775。合成具具有内增增塑效果果的新型型水性肠肠溶型丙丙烯酸树树脂乳液液。这个个研究相相当于改改良了丙丙烯酸树树脂即：在在丙烯酸酸树脂分子结结构的基基础上引引入丙烯烯酸丁酯酯基团，使使产物更易易成膜和和更加柔柔顺，用用作薄膜膜包衣材材料时，不不用另加加增塑剂剂，这个个丙烯酸酸丁酯基基团起到到了内增增塑效果果。聂王焰等等（13）以甲基基丙烯酸酸与甲基基丙烯酸酸甲酯（单单体比例例：1.2：11）为原原料,以过硫酸酸钾为引引发剂（占占总

17、量的的0.33-0.5%）, 反应温度：75-85，反应体系:10%的乙醇水溶液，经溶液聚合制备出药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树号）。考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。3.1.2胃溶溶型薄膜膜包衣材材料何倩倩等等（14）以甲基丙丙烯酸甲甲酯、甲基丙丙烯酸二二甲胺基基乙酯（11：1）原料，以十六烷基三甲基溴化铵与OP-10复配为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂，以苯乙烯的二聚体分子量调节剂，以液体石蜡为连续相(油相) ,PVA 溶液为分散相(水相) ,GA 为反应交联剂,盐酸为催化剂，反应温度控制在75-85，采用反相悬浮交联反应的方法，制备了水性胃溶型药物包衣用丙烯酸

18、树脂（产物分子量约15万）。并分别考察了相比、乳化剂及其用量、引发剂及其用量、搅拌速度、加料方式、反应温度等对实验结果的影响。此法制备的水性药物包衣材料性能稳定,无污染,成本低,包衣效率高。3.1.3非ppH依赖赖型管洁（115）以甲基基内烯酸酸甲酯、丙丙烯酸乙乙酯为为原料（单单体比例例65：35），以OP为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂: 以琉基乙醇浓度链转移剂（0.25-0.30/100g单体）， 反应温度：70-75，反应体系:水溶液采用乳液聚合方法，合成药物包衣用甲基丙烯酸甲酯一丙烯酸乙酯(MMA/EA)共聚物（相当于尤特奇NE30D），产物分子量约14万。并研究了聚合配方和工艺条件对MM

19、A/EA体系聚合动力学、共聚物分子量和乳胶粒径及分布的影响规律。3.1.4渗透透型王振国等等（16）以甲基内内烯酸甲甲酯、丙丙烯酸乙乙酯、甲甲基内烯烯酸氯化化二甲胺胺基乙酯酯为原料料，以偶偶氮二异异丁睛引引发剂，选选择乙醇醇作溶剂剂，采用用溶液一一本体聚聚合法制制备出均均匀透明明的EuudraagittRS（相相当于聚聚甲丙烯烯酸铵酯酯）。3.2国国外概况况见表1尤尤特奇系系列产品品及部分分已国产产化的产产品4展望丙烯酸树树脂药用用辅料国国产品种种、规格格等等都都远少于于尤特奇奇。目前前，国内内的合成成研究多多以仿制制尤特奇奇的品种种为主。丙烯酸树脂药用辅料合成的创新研究、多品种、多规格的研究

20、、已有品种性能的改良研究等等，有着广阔的发展空间，以开发出性能更为优异的丙烯酸树脂药用辅料。丙烯酸树树脂药用用辅料的的合成方方法，已已由有机机溶剂体体系向有有机溶剂剂-水溶溶液过渡渡，并朝朝着水溶溶剂体系系（乳液液聚合）发展，以实现绿色、环保、低能耗、低成本、生产更加安全。化学组成成商品名规 格中国药典典名称（国产化化产品）USPNF名名称甲基丙烯烯酸丁酯酯、甲基基丙烯酸酸二甲胺胺基乙酯酯和甲基基丙烯酸酸甲酯（11：2：1）共共聚物（三三种规格格）尤特奇EE 1000尤特奇EE POO尤特奇EE12.5E1000：乳液聚聚合E P00：微粉化化颗粒、粉末(可配成成水分散散体)（分子量量约155

21、万）聚丙烯酸酸树脂llV(相相当于尤尤特奇EE POO)甲基丙烯烯酸和丙丙烯酸乙乙酯（11：1）共共聚物（二种规规格）尤特奇LL1000555尤特奇LL30DD-555）Ll000-555：低温喷喷雾干燥燥(可配成成水分散散体)L30DD-555：乳液聚聚合（30%水分散散体）Methhacrryliic AAcidd Coopollymeer，TTypee CMethhacrryIiic AAcidd Coopollymeer Dissperrsioon甲基丙烯烯酸和丙丙烯酸甲甲酯（11：1）共共聚物（三种规规格）尤特奇LL1000尤特奇LL12.5尤特奇LL12.5PL1000：粉末，乳液

22、聚聚合再经经喷雾干干燥（可配成成水分散散体）聚丙烯酸酸树脂(相当当于尤特特奇L1100)Methhacrryliic AAcidd CoopollymeerTTypee A甲基丙烯烯酸和甲甲基丙烯酸甲酯酯（1：2）共共聚物（三种规规格）尤特奇SS1000尤特奇SS12.5尤特奇SS12.5PS1000：粉末，乳液聚聚合再经经喷雾干干燥(可可配成水水分散体体)聚丙烯酸酸树脂(相当当于尤特特奇S1100)Methhacrryliic AAcidd Coopollymeer，TTypee B丙烯酸乙乙酯、甲甲基丙烯烯酸甲酯酯和甲基基丙烯酸酸氯化三三甲胺基基乙酯（11：2：0.22）共聚聚物（四种规规

23、格）尤特奇RRL1000尤特奇RRL PPO尤特奇RRL 330D尤特奇RRL122.5RLP00：粉碎产产品（颗粒、粉末）RL300D：热水中中乳化的的产物（30%水分散散体）（高渗透透性）聚甲丙烯烯酸铵酯酯(相相当于尤尤特奇RRL PPO)Ammoonioo Meethaacryylatte CCopoolymmerTyppe AA丙烯酸乙乙酯、甲甲基丙烯烯酸甲酯酯和甲基基丙烯酸酸氯化三三甲胺基基乙酯（11：2：0.11）共聚聚物（四种规规格）尤特奇RRS1000尤特奇RRSP00尤特奇RRS300D尤特奇RRS122.5RSP00：粉碎产产品（颗粒、粉末）RS 330D：热水中中乳化的的

24、产物（30%水分散散体）（低渗透透性）聚甲丙烯烯酸铵酯酯(相相当于尤尤特奇RRSPOO)Ammoonioo Meethaacryylatte CCopoolymmer. TTypee B丙烯酸乙乙酯和甲甲基丙烯烯酸甲酯酯（2：1）共共聚物尤特奇NNE 330D30%水水分散体体（乳液聚聚合；分子量量约800万）（中等渗渗透性）尤特奇RRL和羟羟甲基纤纤维素钠钠（9：1）混混合物尤特奇RRD 1100粉末 (不溶于于水；可配成成水分散散体)甲基丙烯烯酸、丙丙烯酸甲甲酯和甲甲基丙烯烯酸甲酯酯(1：1：11)共聚聚物尤特奇FFS 330D30%水水分散体体表1 尤特奇奇系列产品品及部分分已国产产化的

25、产产品参考文献献（1）包包泳初等等，丙烯酸酸树脂水水性包衣衣工艺制制备氯化化钾缓释释片的研研究 中国药药师20004 年年（7 ）10 ：（2）牟牟晓红等等， 布洛芬芬缓释片片的制备备及工艺艺研究 沈阳药药科大学学学报119966 133（1）:5（3）杨杨昕, 李桂龙龙, 倪绍绍忠，一种结结肠靶向向给药胶胶囊的研研究 吉林林化工学学院学报报20003, 20(2)：21（4）程程刚、肖云彩彩 、吴寿寿荣等，新型型茶碱口口服结肠肠靶向给给药系统统的体内内动力学学 沈阳阳药科大大学学报报20003（11）:11（5）hhttpp:/（6）大大森英三三（日）张张育川等等译，功功能性丙丙烯酸树树脂

26、化学工工业出版版社会 19993：5598（7）罗罗明生、高天惠惠，药剂剂辅料大大全 四川科科技出版版社 220066；（8）RR. CC 罗等等（美）郑郑俊民主主译，药药用辅料料手册（原原著第四四版） 化学工工业出版版社 220055（9）何何倩倩、姚金水水、张希岩岩等 肠肠溶型药药物包衣衣用丙烯烯酸树脂脂的制备备工艺 应用用化工220077（36）3:2336（10）刘亚平平、吴佑实实 水水性肠溶溶型丙烯烯酸树脂脂乳液和和薄膜包包衣的研研制 化学世世界 220044 33 1444（11）郭圣荣荣、方晓玲玲、黄惠琼琼等 新新型丙烯烯酸树脂脂肠溶包包衣材料料的合成成与应用用药学学学报1999

27、8 ,333(111)86008633（12）孙吉佑佑、李艳辉辉、陆雪根根 新型型水性肠肠溶型丙丙烯酸树树脂乳液液的制备备 精细细与专用用化学品品 20007（115）114：114（13）聂王焰焰、周艺峰峰、沙鸿飞飞 药用用肠溶性性丙烯酸酸树脂的的合成研研究 安安徽大学学学报(自然科科学版) 20003（227）22：900（14）何倩倩倩、姚金水水、张希岩岩 水水性胃溶溶型丙烯烯酸树脂脂的制备备化工新新型材料料 220077 （335）33 755（15）管洁甲基基丙烯酸酸甲酯一丙烯烯酸乙酯酯共聚物物的合成成片表征征 硕士士学位论论文 20006年66月（16）王振国国、王忠、谷顺才才等 渗渗透型丙丙烯酸树树脂Euudraagitt RSS合成方方法 解解前军药药学学报报19999（115）11：277