制药行业验证管理培训讲稿hrmq.docx

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1、第一讲 验证证基本知识验证是一一个涉及及药品生生产全过过程的质质量活动动，验证证工作是是质量保保证的基基础工作作和常规规工作，是是质量管管理行政政部门的的一项常常规管理理工作。验验证工作作是企业业的一个个新型岗岗位群，企企业专职职或兼职职从事验验证工作作的人员员匮乏。为为了有序序地开展展验证工工作，必必须实施施有效的的验证管管理。制制药企业业的验证证管理包包括确定定适当的的验证组组织机构构，设定定各级组组织机构构的职能能，选择择必需的的验证对对象，建建立实施施验证的的基本程程序以及及验证文文件的形形成、归归档，通通过验证证管理，掌掌握验证证工作的的科学规规律。第一节 验证的组组织机构构及其职职

2、能制药企业业应根据据本企业业的具体体情况及及验证的的实际需需要来确确定适当当的组织织机构。一一个已运运行多年年的制药药企业，其其药品生生产及质质量管理理全过程程均建立立有明确确的“运行标标准”，验证证工作的的重点是是考核“运行标标准”制订的的合理性性及有效效性，一一般由常常设的验验证职能能机构来来完成。对对于一个个新建制制药企业业或者一一个大型型技术改改造项目目，验证证工作的的目的是是确立生生产及质质量管理理的运行行标准，有有大量的的验证工工作须在在较短时时间内完完成，因因此，就就需要成成立一个个临时性性的兼职职验证组组织机构构。一、 常设验证证机构及及其职能能制药企业业的验证证需要协协调各职

3、职能部门门的活动动，通常常由分管管生产、技技术、质质量管理理的企业业负责人人或总工工程师分分管验证证工作。在在厂一级级可组成成由各部部门负责责人参加加的验证证指导委委员会，下下设一个个常设的的职能部部门来负负责验证证管理。主主管验证证的负责责人应有有一定验验证管理理经验，对对实施GGMP验验证负责责；验证证部的工工作人员员应由生生产、技技术、质质量、工工程或其其它专业业技术人人员组成成。验证证项目的的具体实实施通常常由若干干验证小小组承担担，组长长一般由由验证部部经理指指定验证证部的某某一成员员担任，其其他组员员则来自自验证对对象的使使用部门门。1. 验证指导导委员会会的职责责验证指导导委员会

4、会从宏观观上进行行领导、在在技术上上指导本本企业的的验证工工作。主主要负责责验证的的总体策策划与协协调、验验证文件件的审核核批准，并并为验证证提供足足够的资资源。2. 验证管理理部门的的职责(1) 负责验证证管理及及操作规规程的制制订与修修订。(2) 负责日常常的验证证管理工工作，其其中包括括：日常常验证计计划、验验证方案案的制订订和监督督实施，日日常验证证活动的的组织、协协调。(3) 参加企业业新建和和改进项项目的验验证及新新产品生生产工艺艺的验证证。(4) 验证文档档管理。3. 验证小组组的职责责验证项目目实际上上由数个个验证子子项目组组成，由由数个验验证组共共同实施施完成。不不同的验验证

5、小组组按照经经过批准准的验证证方案，承承担不同同的子系系统或设设备的验验证实施施、验证证资料收收集工作作。例如如，制药药用水处处理系统统各项目目的验证证则由设设备验证证小组、工工艺验证证小组等等共同实实施完成成。二、 临时验证证机构及及其职能能临时验证证机构一一般是根根据不同同的验证证对象而而设立的的。如对对一个大大型的技技术改造造项目，有有大量的的验证工工作须在在较短时时间内完完成，就就需要成成立一个个临时性性的兼职职验证组组织机构构。又如如常规生生产中的的故障调调查及分分析也是是由兼职职验证机机构组织织实施完完成的。临时验证证机构可可称为验验证领导导小组，在在人员安安排上，主主任委员员由生

6、产产副总经经理或总总工程师师来担任任，常设设验证机机构兼验验证办公公室工作作，而验验证管理理部门的的负责人人兼秘书书长，设设计或咨咨询单位位的专家家为顾问问，验证证领导小小组的成成员由各各车间主主任、工工程部主主管、仓仓储部主主管以及及质量管管理部负负责人组组成。临时验证证机构的的职能可可概括为为：制订订并审核核验证方方案、落落实验证证实施计计划、组组织员工工技术培培训，协协调企业业各部门门完成各各自的验验证计划划。三、 设计咨询询单位及及其职责责制药企业业在新建建或技改改项目上上，聘请请设计或或咨询单单位的资资深专家家作为工工艺验证证顾问也也是可取取的形式式，他们们在制定定和协作作实施验验证

7、方案案时比较较切合实实际。他们的职职责是：1. 提供技术术方面的的咨询服服务；2. 提供验证证方案的的草案；3. 协助制药药企业实实施验证证；4. 保证项目目达到基基本的设设计要求求。在明确设设计或咨咨询单位位的职责责的同时时，制药药企业应应该意识识到本身身在验证证管理中中自始至至终是组组织者和和实施者者的主体体地位。四、 制药企业业各部门门在验证证中的职职责制药企业业内各主主要职能能部门在在验证中中的职责责简要概概括如下下。1. 质量管理理部门制定验证证总计划划、起草草验证方方案、检检验方法法验证、取取样与检检验、环环境监测测、结果果评价、验验证报告告、验证证文件管管理。2. 生产部门门参与

8、制订订验证方方案，实实施验证证，培训训考核人人员；起起草生产产有关规规程；收收集验证证资料、数数据；会会签验证证报告。3. 工程部门门确定设备备标准、限限度、能能力和维维护保养养要求，提提供设备备操作、维维护保养养方面的的培训，提提供设备备安装及及验证的的技术服服务。4. 研究开发发部门对一个开开发的新新产品，确确定待验验证的工工艺条件件、标准准、限度度及检测测方法；起草新新产品、新新工艺的的验证方方案；指指导生产产部门完完成首批批产品验验证等。5. 其他部门门环境监控控、统计计、培训训、安全全等部门门的工作作也需要要进行验验证。如如环境监监控部门门负责监监控厂区区环境空空气、水水源的质质量，

9、而而质量保保证部门门负责洁洁净室（区区）的微微粒与微微生物的的监控等等。第二节验证证的分类类为了研究究和认证证方便，验验证一般般按验证证方式或或按验证证对象进进行分类类。一、 按验证方方式分类类（一） 前验证前验证是是指新产产品、新新设备以以及新的的生产工工艺正式式投入生生产前，按按照设定定的验证证方案进进行的验验证。前前验证的的目标主主要是考考察并确确认设备备、工艺艺的重现现性及可可靠性，一一般适用用于产品品要求高高，单靠靠生产控控制及成成品检查查不足以以确保重重现性及及产品质质量的生生产过程程。例如如，最终终灭菌产产品生产产中所采采用的湿湿热灭菌菌工艺、干干热灭菌菌工艺以以及除菌菌过滤工工

10、艺，无无菌操作作产品生生产中采采用的灌灌装系统统在线灭灭菌程序序应当前前验证。此外，产产品的重重要生产产工序也也需要前前验证。表表111列举了了不同制制剂关键键工序的的质量特特性，前前验证时时可根据据这些质质量特性性制订相相关的验验证方案案。表111不不同制剂剂关键工工序的质质量特性性质量特性性剂型无菌性限菌性含量均一一性溶出性最终灭菌菌制剂灭菌工序序配制工序序灌装工序序无菌操作作制剂除菌过滤滤工序无菌灌装装工序冷冻干燥燥工序除菌过滤滤工序无菌灌装装工序冷冻干燥燥工序固体制剂剂生产过程程混合工序序制粒工序序压片工序序包装工序序制粒工序序压片工序序液体制剂剂生产过程程配制工序序灌装工序序软膏剂、

11、栓栓剂生产过程程配制工序序灌装工序序（二） 同步验证证同步验证证是指在在生产中中运行某某项工艺艺的同时时进行的的验证，实实际上是是特殊监监控条件件下的试试生产，同同步验证证既可获获得合格格产品又又可得到到证明“工艺重重现性及及可靠性性”的数据据。如泡泡腾片的的生产往往往需要要环境相相对湿度度低于220，此此时，空空调净化化系统是是否符合合环境设设定的要要求，可可以选择择同步验验证的方方式。（三） 回顾性验验证回顾性验验证是以以历史数数据的统统计分析析为基础础，以证证实某一一生产工工艺条件件适用性性的验证证。同前验证证的几个个批或一一个短时时间运行行获得的的数据相相比，回回顾性验验证积累累的资料

12、料比较丰丰富，从从对大量量历史数数据的回回顾分析析可以看看出工艺艺控制的的状况，因因而可靠靠性也更更好。回顾性验验证应具具备以下下条件：1. 一般应有有2030批批符合要要求的数数据；2. 检验方法法应经过过验证，检检验结果果应当定定量化以以供统计计分析；3. 批生产记记录应有有明确的的工艺条条件。如如以物料料最终混混合为例例，如果果没有设设定转速速，应明明确设备备型号、转转速、混混合时间间等工艺艺条件，只只有这样样，相应应批的检检验结果果才有统统计分析析价值；4. 生产过程程中的工工艺变量量必须标标准化，并并始终处处于受控控状态，如如原料标标准、生生产工艺艺的洁净净级别、分分析方法法、微生生

13、物控制制等。同步验证证、回顾顾性验证证一般用用于限菌菌制剂（如如片剂、胶胶囊剂）生生产工艺艺的验证证，二者者通常可可结合使使用。例例如在移移植一个个现成的的限菌制制剂时，如如已有一一定的生生产类似似产品的的经验，则则可以以以同步验验证作为为起点，运运行一段段时间，然然后转入入回顾性性验证阶阶段。经经过一定定时间的的正常生生产后，将将生产中中的各种种数据汇汇总起来来，进行行统计及及趋势分分析。系系统的回回顾及趋趋势分析析常常可可以揭示示工艺运运行的“最差条条件”，预示示可能的的“故障”前景。（四） 再验证所谓再验验证，系系指经过过验证的的一项生生产工艺艺、一个个系统、一一台设备备或者一一种原材材

14、料，在在使用一一个阶段段以后而而进行的的证明其其“验证状状态”没有发发生飘移移的验证证工作。再验证主主要包括括以下几几方面的的验证：1. 强制性再再验证指药品品监督部部门或法法规要求求进行的的验证。如如无菌操操作的培培养基灌灌装试验验。2. 改变性再再验证指生产产过程中中由于主主客观原原因发生生变更时时进行的的验证。如如原料质质量标准准的改变变、产品品包装形形式的改改变、工工艺参数数或工艺艺路线的的改变、设设备的改改变等。3. 定期再验验证指指对产品品的质量量和安全全起决定定作用的的关键工工艺、关关键设备备，在生生产一定定周期后后进行的的验证。如如无菌药药品生产产过程中中使用的的灭菌设设备、关

15、关键洁净净区的空空调净化化系统等等。二、 按验证对对象分类类（一） 厂房与设设施的验验证1. 厂房验证证厂房验证证主要指指厂房的的性能认认定。药药品生产产过程中中的各个个工序都都可能有有不同的的厂房要要求，例例如生产产无菌产产品的房房间内表表面是否否易于清清洁、人人流和物物流是否否避免交交叉、工工艺设备备与建筑筑结合部部位缝隙隙是否密密封等都都需要进进行认定定。此外外，洁净净室空气气洁净度度的确认认也是厂厂房验证证的主要要对象。2. 公用设施施验证公用设施施验证的的重点是是净化空空调系统统、工艺艺用水系系统。如如净化空空调系统统的能力力认定，可可用光散散射粒子子计数器器来监测测高效空空气过滤滤

16、器（HHEPAA）的泄泄漏；制制药用水水处理系系统应对对原水水水质、纯纯化水与与注射用用水的制制备过程程、贮存存及输送送系统进进行验证证。此外外，惰性性气体、压压缩空气气等也需需要进行行验证。（二） 设备验证证对药品生生产中使使用的设设备进行行验证，其其目的是是对这些些设备的的设计、选选型、安安装及运运行的准准确性和和对产品品工艺的的适应性性作出评评价。验验证所得得到的数数据可用用以制订订和修订订设备操操作和维维护保养养的规程程。设备备验证包包括四个个阶段：1. 设计确认认通常常指对拟拟订购设设备的技技术指标标适用性性的认定定及对供供应厂商商的选定定。该阶阶段应考考察设备备的性能能、材质质、结

17、构构、设备备配置的的标准化化程度以以及是否否便于维维修保养养等内容容。2. 安装确认认指设设备安装装后进行行的各种种系统检检查及技技术资料料的文件件化工作作。安装装确认的的主要内内容包括括对设备备计量及及性能参参数、安安装环境境及安装装过程进进行确认认。3. 运行确认认为证证明设备备达到设设定要求求而进行行的运行行试验。运运行试验验过程中中应考察察标准操操作规程程草案是是否适用用、设备备运行参参数的波波动情况况、设备备运行的的稳定情情况、仪仪表的可可靠性等等。4. 性能确认认指通通过模拟拟生产试试验确定定设备的的适用性性。在这这个验证证阶段，考考虑因素素有：（1） 验证批次次可依据据产品及及设

18、备的的特点确确定。一一般应做做梯度试试验和重重现性试试验，每每一参数数重复三三次；（2） 对产品物物理外观观质量的的检测，如如片面色色泽、重重量差异异等；（3） 对产品内内在质量量的检测测，如含含量、溶溶出度、均均匀度、水水分含量量等；（4） 挑战性试试验也是是一种检检验方法法，是指指在正常常设定的的生产环环境下，设设计出运运行该设设备的最最差条件件（如压压力、速速度等），确确认设备备的稳定定性，即即在此条条件下也也能正常常运转，生生产出正正常产品品。（三） 计量验证证计量管理理系统是是验证工工作不可可缺少的的重要环环节，离离开了计计量和校校准，验验证的可可靠性就就失去了了基础。设设备、仪仪器

19、仪表表和测量量装置的的准确度度是一个个变量，这这个变量量是可以以通过校校准来加加以控制制的，验验证意味味着控制制变量。在日常生生产活动动中，计计量和校校准又是是过程受受控的重重要保证证因素。需需要校准准的仪器器仪表有有：温度度计、湿湿度计、压压力表、电电导仪、定定时器、报报警装置置等，一一些在实实验室里里所用的的仪器也也要校准准，如天天平、色色谱仪、质质谱仪、ppH仪等等。（四） 生产过程程验证1. 生产环境境生产环境境的验证证应按生生产要求求的洁净净级别对对室内空空气中的的尘粒和和微生物物含量、温温度、湿湿度、换换气次数数等进行行监测。对对洁净室室所使用用的或交交替使用用的消毒毒剂也应应进行

20、消消毒效果果验证。2. 生产设备备生产设备备包括单单机设备备验证、生生产联动动线验证证、设备备清洗效效果验证证等。可可以结合合产品工工艺选用用设备运运行确认认、性能能确认方方式。3. 质量控制制方法质量控制制方法的的验证内内容包括括产品的的规格标标准和检检验方法法的确定定。对检检验方法法验证的的内容则则包括对对检验用用仪器性性能试验验、精密密度测定定、回收收率试验验、线性性试验以以及排除除辅料干干扰的选选择性试试验。只只有采用用通过鉴鉴定的可可靠的质质量控制制方法检检验才能能证明生生产过程程的有效效性和重重现性。4. 工艺条件件在药品生生产过程程中，凡凡可能对对产品产产生影响响的关键键工艺都都

21、应经过过验证。验验证的工工艺条件件要模拟拟实际生生产中可可能遇到到的条件件（包括括最差条条件），如如混合、制制粒工艺艺的湿度度条件、大大容量注注射剂灌灌装工艺艺的洁净净度条件件等。验验证应重重复一定定次数，以以保证验验证结果果的重现现性。5. 清洗工艺艺清洗工艺艺验证是是指清洗洗工艺对对设备或或工具清清洗有效效性的验验证。验验证可通通过目测测、化学学检验及及微生物物检验等等方法来来证实所所有与药药品直接接接触的的生产设设备及容容器的清清洁程度度，其清清洁效果果的评价价标准有有：（1） 接触药品品的设备备表面残残留量少少于日剂剂量的千千分之一一；（2） 接触药品品的设备备表面污污染量少少于100

22、ppmm；（3） 不能有可可见的残残留痕迹迹。6. 物料物料的验验证除确确认物料料质量标标准应符符合法定定标准及及企业内内控标准准外，还还应对供供应商的的工艺、管管理质量量做出评评估及确确认。（五） 产品验证证产品验证证是证实实某一工工艺条件件是否能能始终如如一地生生产出符符合预定定规格及及质量标标准的产产品，并并根据验验证的结结果制订订、修订订产品的的工艺规规程。产品工艺艺变更，尤尤其重大大生产工工艺变更更时必须须取得药药品监督督管理部部门的批批准。申申报产品品工艺变变更时必必须上报报产品工工艺变更更验证材材料，其其内容包包括：1. 产品质量量的均一一性、稳稳定性；2. 工艺参数数设计的的合

23、理性性、准确确性；3. 生产过程程控制方方法与手手段的可可靠性；4. 设施、设设备与物物料的适适用性。（六） 计算机系系统的验验证计算机系系统的验验证，是是指用于于控制生生产过程程、监控控质量的的数据系系统验证证，验证证目的是是证实该该系统运运行的可可靠性和和重现性性。计算算机系统统的验证证内容包包括硬件件和软件件两部分分。硬件件是指计计算机主主机、外外围设备备（处理理机等）以以及相关关的生产产设备或或质量控控制设备备，软件件是指计计算机的的输入输输出过程程和“数据处处理”过程。第三节实施施验证的的程序我国GMMP（119988年修订订）第五五十九条条规定：“应根据据验证对对象提出出验证项项目

24、、制制定验证证方案，并并组织实实施。验验证工作作完成后后应写出出验证报报告，由由验证工工作负责责人审核核、批准准。”明确阐阐明了实实施验证证的程序序。一、 实施验证证的必要要条件1. 企业必须须具备GGMP基基本条件件药品品质量管管理的实实践证明明，GMMP是保保证药品品质量最最基本的的管理标标准。在在人员、设设备、环环境等条条件偏离离了GMMP的标标准时，产产品质量量保证就就失去了了基础，企企图用有有限次数数的验证证试验去去证明工工艺的可可靠性和和重现性性将没有有任何实实际意义义。因此此，GMMP是实实施验证证的必要要条件，也也就是说说，不具具备GMMP基本本条件的的制药企企业无法法进行有有

25、效的验验证。2. 不能用反反证法按照统统计学的的原理，在在对产品品无菌要要求高，污污染品所所占比例例小的情情况下，无无菌检查查存在极极大的局局限性。因因此，灭灭菌工艺艺、无菌菌灌装工工艺验证证必须按按前验证证的要求求做，而而不能采采用成品品无菌检检查的结结果来反反证灭菌菌工艺和和无菌灌灌装工艺艺的可靠靠性。同同样，固固体制剂剂关键工工序也不不宜只用用最终成成品含量量测定结结果来反反证工艺艺的合理理性和可可靠性。3. 回顾性验验证应用用的条件件回顾顾性验证证应以相相对稳定定的工艺艺作为它它的先决决条件。只只有相同同工艺条条件下获获得的各各种数据据才可以以使用，其其批数一一般应超超过200批，不不

26、得少于于6批。二、 验证的基基本程序序1. 制定验证证总计划划制药企业业的验证证总计划划是指导导一个项项目或某某个新建建工厂进进行验证证的纲领领性文件件。制定定验证总总计划应应以我国国GMPP为蓝本本、参照照欧美国国家的GGMP制制定。验证总计计划应由由验证指指导委员员会制定定，其内内容一般般包括验验证对象象、验证证目标及及合格标标准、组组织机构构及其职职责、相相关验证证文件(如厂房房验证指指南、制制药用水水系统验验证指南南、湿热热灭菌程程序验证证指南等等)、验验证进度度计划等等。2. 提出验证证项目验证项目目是验证证总计划划的子系系统计划划，一般般由企业业各职能能部门提提出，如如生产设设备验

27、证证项目由由生产车车间提出出，生产产工艺变变更验证证由技术术部门提提出，公公用工程程验证项项目由工工程部门门提出，检检验方法法验证项项目由质质量检验验部门提提出。验验证总负负责人批批准后立立项。3. 制定验证证方案制定验证证方案有有两种方方式：一一种方式式是由设设计单位位或委托托的咨询询单位提提供草案案，经制制药企业业的验证证委员会会讨论、修修订后会会签。另另一种方方式是由由提出验验证项目目的部门门起草，由由质量保保证部门门及项目目相关部部门会签签。不同的验验证对象象应制定定不同的的验证方方案，如如设备验验证方案案、环境境验证方方案、介介质确认认方案、生生产过程程验证方方案、产产品确认认方案等

28、等。验证证方案的的内容有有验证范范围、验验证目的的、实施施验证的的人员、测测试方法法、实施施验证所所需要的的条件（人人员、设设备、仪仪器、物物资等）、合合格标准准、漏项项和偏差差等。4. 组织实施施验证小组组是验证证方案的的实施者者，其成成员来自自几个相相关职能能部门、并并事先经经过验证证培训。验验证小组组应严格格按验证证方案分分工实施施，验证证的原始始记录应应及时、清清晰并有有适当的的说明。验验证过程程中必然然会出现现一些没没有预计计到的问问题、偏偏差，甚甚至出现现无法实实施的情情况，这这种情况况称为漏漏项。漏漏项应作作为验证证的原始始记录在在记录中中详细说说明，并并作为验验证方案案的附件件

29、，附在在验证报报告中。5. 验证报告告验证报告告是一份份由验证证实施记记录所组组成的文文件。当当某一系系统(项项目)的的所有验验证活动动完成后后，应同同时完成成相应的的验证报报告。一一份验证证报告的的内容包包括：(1) 简介 简要描描述验证证对象概概况、验验证的目目的及内内容。 (2) 验证文件件 将将相关的的验证计计划、验验证方案案、验证证报告列列一索引引。 (3) 验证人员员及职责责 说说明参加加验证的的人员及及各自的的职责。(4) 该验证方方案依据据的合格格标准 说明明该验证证方案依依据的参参考资料料，如药药典标准准或通用用标准(如洁净净区的级级别)，应应注明标标准的出出处。(5) 验证

30、的实实施情况况和结果果 说说明验证证试验的的实施情情况和主主要结果果（附验验证原始始记录）。(6) 偏差及措措施 总结验验证实施施过程中中所发现现的偏差差情况以以及所采采取的措措施。它它们是制制订常规规生产操操作规程程的重要要背景资资料。(7) 验证结论论 明明确说明明验证对对象是否否通过验验证并能能否交付付使用。三、 设定验证证合格标标准实施验证证必须设设定适当当的验证证合格标标准，它它是企业业质量定定位的基基础。在在设定标标准时，应应遵守以以下几个个原则：1. 凡是我国国有法定定标准的的应选用用法定标标准。如如注射用用水的细细菌内毒毒素、化化学指标标、注射射剂的澄澄明度、片片剂的片片重差异

31、异等；2. 国内尚无无法定标标准可选选用国际际通用标标准。如如国际制制药行业业公认，非非最终灭灭菌注射射剂3批批通过330000瓶培养养基的灌灌装试验验，每批批染菌率率必须低低于0.1（置置信度995），可可作为本本企业设设定验证证标准的的参考依依据。3. 对既无国国内法定定标准，又又无公认认的国际际标准可可参照时时，应慎慎重地从从全面保保证质量量的观念念出发，选选定合理理的标准准。如大大容量注注射剂灭灭菌前的的微生物物污染限限度、管管路在线线清洗剂剂的残留留量等。第二讲 制制药企业业的文件件体系与与管理第一节 概述述 制制药企业业实施GGMP需需要标准准化工作作的支持持，必须须按照科科学及标

32、标准化的的管理模模式制订订出企业业的GMMP实施施细则，规规范企业业的一切切活动。企企业的GGMP实实施细则则是通过过各种管管理软件件体现出出来，软软件是指指先进可可靠的生生产工艺艺、严格格的管理理制度、文文件和质质量控制制，是以以文件的的形式为为依托。制制药企业业的文件件是指一一切涉及及药品生生产和管管理的书书面标准准和实施施中的记记录，是是质量保保证体系系的基本本部分，涉涉及GMMP的所所有方面面。一、建立立完善的的文件体体系的作作用建立完善善的文件件体系对对于制药药企业是是一个重重要的工工作，完完善的文文件体系系是企业业GMPP软件的的基础，贯贯穿于药药品生产产管理的的全过程程。建立立完

33、善的的文件体体系是企企业从传传统的人人治到符符合现代代管理精精神的法法治的变变革，药药品生产产全过程程中的一一切行为为以文件件为准，所所有文件件均按照照GMPP标准建建立，从从无到有有，从不不完善到到完善。从从企业管管理角度度出发，各各类文件件建立的的目的是是取代传传统的、以以口授靠靠回忆形形式来进进行管理理的模式式，企业业建立完完善的文文件体系系能达到到如下目目的：行动可可否进行行以文字字为准；一个行行动怎样样进行只只有一个个标准；可以避避免语言言上的差差错与误误解而造造成的事事故；任何行行动后均均有文字字记录可可查，为为追究责责任、改改进工作作提供了了依据。完善的文文件体系系的建立立从不同

34、同的角度度规定了了每个人人的岗位位责任，规规定了所所有物料料从采购购到成品品形成及及售后服服务整个个过程的的详尽要要求，让让企业每每一位员员工知道道自己应应该做什什么，怎怎样去做做，什么么时候在在什么地地方去做做，这样样做的依依据是什什么，能能达到什什么结果果。制药药企业建建立完备备的文件件系统，不不但可以以避免因因口头传传达指令令引起的的生产管管理失误误，而且且能使管管理走上上程序化化、规范范化，使使产品质质量和服服务质量量有了切切实保证证。二、制药药企业文文件的类类型制药企业业的文件件很多，用用于生产产控制的的各类文文件上千千种，大大体归类类可分为为标准类类和记录录（凭证证、卡）两两大类。

35、（一）标标准类文文件标准类文文件根据据标准的的不同可可分为下下列三种种：1技术术标准文文件是由由国家、地地方、行行业及企企业所颁颁布和制制订的技技术性规规范、准则则、规定定、办法法、标准准和程序序等书面面要求。技技术标准准文件包包括了产产品工艺艺规程、质质量标准准、验证证方案等等，如药药典规定定的注射射用水质质量标准准。2管理理标准文文件是指指企业为为了行使使生产计计划、指指标、控控制等管管理职能能，使之标准准化、规规范化而而规定的的制度、规规定、标标准、办办法等书书面要求求，如操操作人员员的卫生生制度、原原辅料的的取样制制度等。3工作作标准文文件是指指以人或或人群的的工作为为对象，对对工作范

36、范围、职职责、权权限以及及工作内内容考核核等所提提出的规规定、标标准、程程序等书书面要求求。工作作标准文文件包括括了岗位位责任制制、岗位位操作法法、标准准操作规规程（SSOP）等等。（二）记记录与凭凭证类文文件记录类文文件是反反映实际际生产活活动中标标准情况况的实施施结果，报报表、台台帐、生生产操作作记录等等；凭证证是表示示物料、物物件、设设备、房房间等状状态的单单、证、卡卡、牌等等，如产产品合格格证、半半成品交交接单等等。根据据现代制制药企业业实际状状况，记记录类文文件大体体上可分分为五大大类，即即生产管管理记录录、质量量管理记记录、监监测维修修管理记记录、销销售记录录、验证证记录，其其中生

37、产产管理记记录包括括了物料料管理记记录、批批生产记记录以及及批包装装记录。第二节 制药企企业的文文件制定定与管理理一、编制制文件的的有关规规定制药企业业的文件件是质量量保证体体系的基基本组成成部分，涉涉及GMMP的所所有方面面，因而而制药企企业文件件的编制制必须以以GMPP要求为为准则，制制定出适适合企业业发展的的各项文文件。企企业在编编制文件件时应能能注意以以下几个个要求：1文件件应具规规范性，文文件标题题应明确确，能清清楚陈述述本文件件的性质质，确切切标明文文件的性性质，以以便与其其他文件件相别。文文件的文文字用语语要规范范、简明明、确切切、易懂懂，避免免用含糊糊的词，编编写顺序序有逻辑辑

38、性。2文件件内容要要做到合合法性，符符合国家家对医药药行业的的有关法法律、法法规、法法令及GGMP的的要求，不不得与药药事管理理的相关关法规相相抵触。使使用的文文字应确确切、易易懂、简简练，；指令性性的内容容必须以以命令式式方法写写出。这这是最基基本的要要求。3文件件要具有有可操作作性，文文件规定定的内容容要适合合企业的的实际情情况，企企业经过过努力是是可以达达到的。4各类类文件应应有统一一性，有有便于识识别其文文本、类类别的系系统编码码和日期期、该文文件的使使用方法法、使用用人等，便便于文件件的查找找。文件件表头、术术语、符符号、代代号、尺尺寸、打打印字体体、格式式等要求求统一，文文件与文文

39、件之间间相关内内容统一一。5如需需在文件件上记录录或填写写有关数数据，则则在文件件格式设设计时应应留有足足够空间间，以便便于填写写内容；在文件件各项内内容之间间，也要要有适当当的空隙隙；每项项标题内内容应准准确。6为了了保证文文件的严严肃与准准确性，文文件的制制订、审审查、批批准责任任人均应应在文件件上签字字。文件件不得使使用手抄抄本，应应按要求求统一使使用打印印本，以以防差错错。7文件件中各种种工艺技技术参数数和技术术经济定定额的计计量单位位，均应应按国家家规定采采用国际际计量单单位。8原辅辅料、中中药材、成成品名称称应以中中华人民民共和国国药典或或国家食食品药品品监督管管理部门门批准的的法

40、定名名，适当当附注商商品名或或其他通通用别名名。9文件件应具改改进性，在在使用过过程中不不断完善善、健全全文件系系统，定定期对文文件进行行复审、修修订。作为文件件体系中中的一大大类，记记录与凭凭证类文文件在实实际操作作中应做做到：（1）一一致性：记录的的内容与与标准相相一致，关关键数据据一定要要在记录录中反映映出来。（2）合合理性：根据填填写数据据的字符符类预留留足够位位置；根根据操作作程序的的先后，安安排填写写数据。（3）负负责性：每项操操作均需需有操作作者签名名，关键键操作还还应有核核对人签签名。（4）明明示性：管理标标准、操操作标准准与记录录相结合合。二、参与与文件制制定人员员的要求求为

41、确保各各种文件件制定的的科学性性、准确确性及合合理性，企企业应建建立负责责GMPP文件起起草的组组织机构构，挑选选合格的的文件制制定人员员。（一）文文件起草草人员文件的起起草主要要由文件件使用部部门负责责，文件件起草人人员必须须具备良良好的业业务素质质，接受受过全面面的GMMP教育育，有较较强的实实践工作作经历，有有一定的的管理、合合作、协协调能力力。制药药企业的的文件起起草人员员往往是是来自于于生产技技术部门门、质量量管理部部门、销销售部门门的业务务与管理理精英，根根据GMMP中对对人员素素质的基基本要求求，文件件起草人人员应具具备以下下几点基基本素质质：1需经经过GMMP学习习和培训训，了

42、解解、掌握握GMPP的要求求。2能熟熟悉本专专业的技技术和管管理，实实践经验验丰富。3掌握握文件撰撰写基本本要求。（二）文文件审核核人员文件草稿稿拟定完完毕后应应根据文文件的重重要程度度，由相相关部门门进行审审核，对对于审核核人员的的基本素素质要求求是：1经GGMP学学习和培培训，掌掌握、熟熟悉GMMP的要要求。2熟悉悉本专业业的技术术要求和和管理要要求，敢敢于管理理、善于于协调。3掌握握文件制制定的要要求。4有能能力对文文件的内内容和形形式审查查结果负负责（三）文文件批准准人普通文件件由相应应职能部部门批准准，报QQA备案案；重要要文件需需由QAA负责人人批准；文件如如涉及生生产线，则则需由

43、总总工程师师或企业业技术领领导批准准。对于于文件批批准人员员的基本本素质要要求是：1经GGMP学学习、培培训及其其他相关关学习、培培训，熟熟悉GMMP要求求。2懂技技术、懂懂管理、敢敢管理，勇勇于承担担责任。3具权权威性，有有平衡、协协调能力力。4具有有产品质质量高标标准及持持续改进进的观念念。5具有有规范化化、标准准化、科科学化管管理的概概念和不不断提高高管理水水平的观观念。6有能能力对批批准的文文件负责责三、制定定程序一个制药药企业的的文件体体系是由由一个个个文件组组成，每每个文件件的制定定都是由由文件的的起草、审审核、批批准、生生效、修修订和废废除等程程序组成成。（一）文文件的起起草在建

44、立企企业GMMP文件件起草组组织机构构后，根根据文件件的适用用对象，由使用部门负责起草文件，文件的起草人可为部门主管、工段长或工艺员。起草时起草人可与部门员工进行讨论，听取意见，总结后编写；检验操作文件可由检验员起草。编写时应应明确最最终那个个岗位使使用此文文件。（二）文文件的审审核与批批准生效效文件只有有经过批批准方可可生效。文件由使用部门起草后，按文件制定的有关规定将文件初稿交由企业的QA初审，分发至与文件相关的部门审核并提出审核意见，再由QA汇总转至起草部门进行调整。最终所写文件如只是普通文件，由相应职能部门批准生效，报QA备案；事关产品质量的重要文件由QA负责人批准生效；文件如涉及全生

45、产线，则需由总工程师或企业技术领导批准生效。如具体来分类，质量管理文件可由总经理批准，其他文件可由分管相应部门的副总经理批准；质量标准、工艺规程、批记录（空白）、验证文件等由质量管理部门经理批准。一般情况况下，文文件批准准后十个个工作日日后才正正式执行行文件，以以利于培培训、学学习。文件由执执行责任任人于执执行日期期开始严严格遵守守执行。新新文件开开始执行行阶，相相关管理理人员应应特别注注意监督督检查执执行情况况，以保保证文件件执行的的有效性性。在执执行过程程中，任任何人不不得任意意改动文文件，对对文件的的任何改改动必须须经批准准人批准准，并签签字及注明日日期。（三）文文件的修修订与废废除为适

46、应生生产发展展需要，文文件应定定期审阅阅，及时时修订，并并按文件件的修改改、撤销销程序办办理，文文件修改改、审阅阅、批准准程序应应与制订订时相同同。技术术标准文文件根据据经济和和技术水水平的发发展需要要，每隔隔23年修订订一次；规格标标准文件件应按最最新出版版的国家家药典或或其他法法定规格格进行及及时修订订。文件件一经修修订，该该文件的的相关文文件(或或记录、报报告、表表格等)也应作作相应的的修订。一旦修订文件生效，原文件就自动失效。文件管理部门应定期公布撤销文件名单。修订文件生效之日，必须由文件分发者根据文件分发登记表，向持有原文件的人员或部门收回过时文件。在生产工作现场不允许同时有二或二个

47、以上文件的版本。收回的文件，档案室必须留存12份留档备查，若有必要，质量管理部门也可考虑留档一份，其余在请点数量后应全部销毁，有监销人并做销毁记录。1文件件需进行行修订的的条件 当出出现以下下几种情情况时通通常应考考虑对文文件的修修订：（1）法法定标准准或其他他依据的的文件更更新版本本导致标标准有所所改变；（2）新新设备、新新工艺、新新厂房的的实施；（3）物物料供应应商变更更，认为为有必要要修订标标准文件件；（4）产产品用户户意见或或回顾性性验证的的结果说说明应修修订文件件。2修订订的程序序 当当有关文文件使用用部门根根据需要要对文件件进行修修订时，修修订部门门应先填填写文件件修订申申请，写写明修订订文件名名称、编编码、修修订原因因，经质质量管理理部门批批准后按按文件制制定程序序修订。文文件由起起草人修修订，附附文件修修订说明明。修订订格式是是“及原文文件的第第几项修修为；增增加”等等。3文件件的废除除 文文件的废废除由有有关部门门提出书书面申请请，交QQA部门门审核，由由总工程程师或企企业技术术领导批批准。经经批准同同意废除除的文件件，应由由QA部部门书面面通知有有关部门门，在分分发此通通知的同同时，要要收回被被废除的的文件，使使其不得得在工作