比较性假设检验方法(比较新旧药物的疗效)bfej.docx

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1、本科生毕毕业论文文毕业论文文题目比比较性假假设检验验方法（比比较新旧旧药物的的疗效）学生姓名名所在学院院专业及班班级 信息与与计算科科学 信信科 班 指导教师师完成日期期 年 月 日 比较性假假设检验验方法（比比较新旧旧药物的的疗效）【摘要】近年来等等效性试试验在我我国新药药临床试试验中逐逐渐被应应用，等等效性评评价的统统计学研研究也逐逐渐展开开。等效效性是指指新药的的疗效与与标准有有效药疗疗效相等等，严格格地说即即，新药药的疗效效既不差差于其标标准有效效药，也也不比标标准有效效药好。等等效性试试验主要要应用于于以下两两种情况况：当以安安慰剂作作为对照照的随机机双盲试试验违背背伦理或或者不被被

2、允许时时，试验验设计者者选择标标准有效效药作为为对照，只只要证明明新药疗疗效等效效于标准准有效药药疗效便便可。新药的的疗效与与标准有有效药的的疗效相相当或稍稍微有所所下降（临临床上可可以接受受的范围围），然然而它在在其他方方面有标标准有效效药无法法比拟的的优势，如如：毒性性低、副副作用少少、价格格低廉、服服用方便便等。这这些可以以运用负负二项分分布进行行比较.【关键词词】 假设设检验方方法 贝贝叶斯方方法 新新药临床床试验 选择标标准 负负二项分分布【Absstraact】In rreceent yeaars thee biioeqquivvaleencee teest in ourr coo

3、unttry in cliiniccal triialss off neew ddruggs aare useed, a sstattistticaal sstuddy oof bbioeequiivallencce eevalluattionn allso graaduaallyy exxpannd. Equuivaalennce refferss too drrug effficaacy andd thhe sstanndarrd oof eeffeectiive druug eeffiicaccy eequaal tto tthatt, sstriictlly sspeaakinng,

4、druug eeffiicaccy iis nnot worrse thaan tthe staandaard efffecttivee meediccinee, rrathher thaan sstanndarrd eeffeectiive goood mmediicinne. Equuivaalennce tesstinng aare maiinlyy ussed in thee foolloowinng ttwo sittuattionns: wheen ttakiing plaacebbo aas rranddomiizedd coontrrollled douublee-bllind

5、d trriall viiolaatedd etthiccal or nott alllowwed, teest dessignnerss too seelecct tthe staandaard efffecttivee meediccinee ass coontrrol, ass loong as prooof of thee effficcacyy off neew mmediicinnes is equuivaalennt tto tthe staandaard of efffecttivee cuurattivee efffecct ccan be. Clliniicall efff

6、iccacyy off thhe ddrugg annd tthe staandaard of efffecttivee drrugss arre eequaal tto oor ssligghtlly ddecrreassed (clliniicallly acccepttablle rrangge), buut iin ootheer rresppectts tthe staandaard efffecttivee meediccinee inncommparrablle aadvaantaagess, ssuchh ass: llow toxxiciity, leess sidde ee

7、ffeect, loow ppricce, connvenniennt uuse etcc. Theese cann bee coompaaredd wiith thee neegattivee biinommiall diistrribuutioon.【Keyy woordss】Hypootheesiss teestiing metthodd Biaas mmethhod Clliniicall trrialls oof nnew druugs chhoicce ccritteriion neegattivee biinommiall diistrribuutioon目 录1. 绪绪论51.

8、1 负二项项分布的的两个基基本模型型51.2 负二项项分布的的特征函函数61.3 负二项项分布有有再生性性61.4 本文的的主要工工作82.参数数估计992.1 参数估估计的定定义92.2 参数估估计的类类型92.2.1 点点估计992.2.2 区区间估计计102.3 估计量量的评选选标准1102.3.1 无无偏性1102.3.2 有有效性1102.3.3 一一致性1113极大似似然估计计113.1极极大似然然估计的的基本思思想1113.2 极大似似然估计计113.3 矩估计计123.4 区间估估计1333.5 一致最最小方差差无偏估估计1554 贝叶叶斯估计计174.1 贝叶叶斯估计计的基本

9、本思想1174.2 贝叶叶斯估计计的定义义184.3 贝叶叶斯估计计的求解解过程1184.4 贝叶叶斯估计计的实践践应用1195 极极大似然然估计与与贝叶斯斯估计的的比较与与分析2205.1极极大似然然估计2205.2贝贝叶斯估估计2116. 负负二项分分布的应应用2226.1负负二项分分布在新新旧药物物疗效研研究中的的应用2226.1.1 负负二项分分布即PPoisssonn分布2226.1.2 药药物作用用实例分分析及讨讨论2336.2 负二项项分布在在药物检检测的应应用255论文总结结26参考文献献271. 绪绪 论论负二项分分布作为为几何分分布的延延伸，亦亦称为巴巴斯卡分分布。正正如几

10、何何分布可可用贝努努力试验验来定义义一样，负负二项分分布也可可用贝努努力试验验来定义义。本文从三三个方面面对负二二项分布布进行了了讨论。第一部分主要讨论了负二项分布的两个基本模型及它的一些性质。第二部分讨论了负二项分布的一般参数估计。主要给出了负二项分布参数p的极大似然估计，矩估计，区间估计和最小方差一致无偏估计。第三部分主要讨论了负二项分布的应用问题，给出了负二项分布与Poisson分布关系，对新旧药物疗效实例进行分析和讨论，并讨论了负二项分布在比较新旧药物的疗效中的应用。1.1 负二项项分布的的两个基基本模型型()记记每次试试验中事事件A发生的的概率为为p，如果果X为事件件A第r次出现现时

11、的试试验次数数，则XX的可能能取值为为r，rr+1，r+m，。称X服从参参数为的的负二项项分布，记记为其分分布列为为，（1.1）经简单计计算可得得，。()记记每次试试验中事事件A发发生的概概率为pp，如果果X为事件件A第r次出现现时的事事件A未发生生的次数数，则XX的可能能取值为为0，1，22。称称X服从参参数为的的负二项项分布，记记为，其其分布列列为，（1.2）经简单计计算可得得，。由于新旧旧药物疗疗效比较较中在疗疗效显示示次数常常用模型型（）的负负二项分分布，因因此，本本文所指指的负二二项分布布即为此此种类型型。1.2 负二项项分布的的特征函函数定理1.122 负负二项分分布的特特征函数数

12、为。证 记 。1.3 负二项项分布有有再生性性若X，YY相互独独立，同同服从负负二项分分布则Z=XX+Y服服从负二二项分布布（已知知）下面给出出两种证证明方法法：证法一：因为XX，Y相相互独立立，同服从参参数为的的负二项项分布，则则Z=XX+Y的的特征函函数等于于特征函函数之积积。 ， ， ，再由唯一一性定理理可知ZZ=X+Y也服服从参数数为（p,22r）的负二二项分布布。证法二：由定义义知，（1.3）即要证 ，利用等式式 ， （11.4）这是由于于，令,得， (1.55)由（1.5）式得得出（11.4）式，再再由（11.4）式，可可得由于，于是比较同次次项系数数可得（1.66）将（1.6）代

13、入入（1.3）则可可得（1.77）即Z=XX+Y服服从负二二项分布布，易推推证服从从负二项项分布（1.88） 下面从从特征函函数的角角度用归归纳法给给出证明明：当n=22时，由由式（11.7）可可以知道道结论成成立。假设当nn=k时时成立，即即服从参参数为的的负二项项分布，它它的特征征函数为为当m=kk+1时时，与独立，则则的特征征函数为为，即服从参参数为（p,(k+1)r）的负二项分布，由归纳原理可知命题得证。1.4 本文的的主要工工作本文通过过负二项项分布新新旧药物物疗效进进行比较较，从三三个方面面对负二二项分布布进行了了讨论。第第一部分分主要讨讨论了负负二项分分布的两两个基本本模型及及它

14、的一一些性质质。第二二部分讨讨论了负负二项分分布的一一般参数数估计。若样本容量足够大，选出一个估计量使得这个估计量既在未知参数的真实值附近，又与未知参数真实值的偏离程度很小，而且随着样本容量的增大，估计量与被估计参数的偏差越来越小，进而选择相应的点估计法。2.参数数估计2.1 参数估估计的定定义参数估计计（paarammeteer eestiimattionn）是根根据从总总体中抽抽取的样样本估计计总体分分布中包包含的未未知参数数的方法法。人们们常常需需要根据据手中的的数据，分分析或推推断数据据反映的的本质规规律。即即根据样样本数据据如何选选择统计计量去推推断总体体的分布布或数字字特征等等。统

15、计计推断是是数理统统计研究究的核心心问题。所所谓统计计推断是是指根据据样本对对冲体制制分布或或分布的的数字特特征等作作出合理理的推断断。它是是统计推推断的一一种基本本形式，是是数理统统计学的的一个重重要分支支，分为为点估计计和区间间估计两两部分。是指从样样本中提提取有关关总体的的信息，即即构造样样本的函函数统计量量，然后后用样本本值代入入，求出出统计量量的观测测值，用用该值来来作为相相应待估估参数的的值。此此时，把把统计量量称为参参数的估估计量，把把称为参参数的估估计值。2.2 参数估估计的类类型参数估计计问题常常有两类类：点估估计和区区间估计计。2.2.1 点点估计对总体分分布中的的参数，根

16、根据样本本及样本本值，构构造一统统计量，将将作为的估估计值，则则称为的点估估计量，简简称点估估计，记记为=。由于这种种估计是是单个的的数值，总总是存在在误差，对对误差也也不能准准确地计计算出来来。另外外，点估估计无法法指出对对总体参参数给予予正确估估计的概概率有多多大。所所以，这这种点估估计只能能作为一一种不精精确的大大致的估估计，更更好的办办法是对对总体参参数进行行区间估估计。2.2.2 区区间估计计指对总体体中的一一维参数数，构造造两个统统计量：=使得待估估参数以以较大的的概率落落在，内，此此时，称称，为的区区间估计计。2.3 估计量量的评选选标准2.3.1 无无偏性无偏性不不是要求求估计

17、量量与总体体参数不不得有偏偏差，因因为这是是不可能能的，既既然是抽抽样，必必然存在在抽样误误差，不不可能与与总体完完全相同同。无偏偏性指的的是如果果对这同同一个总总体反复复多次抽抽样，则则要求各各个样本本所得出出的估计计量（统统计量）的的平均值值等于总总体参数数。符合合这种要要求的估估计量被被称为无无偏估计计量。设是未知知参数的的估计量量，则是是一个随随机变量量，对于于不同的的样本值值就会得得到不同同的估计计值，我我们总希希望估计计值在的的真实值值左右徘徘徊，而而若其数数学期望望恰等于于的真实实值，这这就导致致无偏性性这个标标准。设设（）是未未知参数数的估计计量，若若存在，且且对有=，则称称是

18、的无偏偏估计量量，称具具有无偏偏性。2.3.2 有有效性估计量与与总体之之间必然然存在着着一定的的误差，衡衡量这个个误差大大小的一一个指标标就是方方差，方方差越小小，估计计量对总总体的估估计也就就越准确确，这个个估计量量也就越越有效。那么，究究竟哪个个无偏估估计更好好、更合合理，这这就看哪哪个估计计量的观观察值更更接近真真实值的的附近，即即估计量量的观察察值更密密集的分分布在真真实值的的附近。方方差是反反映随机机变量取取值的分分散程度度。所以以无偏估估计以方方差最小小者为最最好、最最合理。为为此引入入了估计计量的有有效性概概念。设（）与与（）都是是的无偏偏估计量量，若有有，则称称有效。若若对的

19、无无偏估计计都有：，则称称为的最小小方差无无偏估计计。2.3.3 一一致性一致性指指的是当当样本量量逐渐增增加时，样样本的估估计量（统统计量）能能够逐渐渐逼近总总体参数数。关于无偏偏性和有有效性是是在样本本容量固固定的条条件下提提出的，即即不仅希希望一个个估计量量是无偏偏的，而而且是有有效的，自自然希望望伴随样样本容量量的增大大，估计计值能稳稳定于待待估参数数的真值值，为此此引入一一致性概概念。设是的估估计量，若若对，有有，则称称是的一致致估计量量。3极大似似然估计计3.1 极大似似然估计计的基本本思想极大似然然估计法法最早是是由CFF.Gaausss提出的的，后来来R.AA .FFishhe

20、r在在19112年的的一篇文文章中重重新提出出，并证证明了这这个方法法的一些些性质，极极大似然然估计这这一名称称也是由由Fissherr给出的的，这是是目前仍仍得到广广泛应用用的一种种求估计计值的方方法，它它建立在在极大似似然原理理的基础础上，即即：一个个随机试试验下有有若干个个可能的的结果AA B C，等，如如在一次次试验中中，结果果A出现现了，那那么可以以认为PP(A)较大。其其基本思思想是：设总体体分布的的函数形形式已知知，但有有未知参参数，可以取取很多值值，在的的一切可可能取值值中选一一个使样样本观察察值出现现的概率率为最大大的值作作为的估估计值，记记作，称称为的极极大似然然估计值值，

21、这种种求估计计量的方方法称为为极大似似然估计计法。3.2极极大似然然估计最大似然然估计法法是求估估计用得得最多的的方法，它它最早是是由高斯斯在18821年年提出，但但一般将将之归功功于费希希尔(RR. AA. FFishher)，因为为费希尔尔在19922年年再次提提出了这这种想法法并证明明了它的的一些性性质而使使得最大大似然法法得到了了广泛的的应用。定义2.1设总总体的概概率函数数为，其其中是一一个未知知参数或或几个未未知参数数组成的的参数向向量，是是参数可可能取值值的参数数空间，是来自该总体的样本，将样本的联合概率函数看成的函数，用表示，简记为，称为样本本的似然然函数。如如果某统统计量满足

22、则称是的的最大似似然估计计，简记记为MLLE。在负二项项分布（）模型下，取一组样本建立似然函数得，对数似然然函数为为，令，解方方程得pp的最大大似然估估计为。3.3矩矩估计生产实际际中另外外一种更更为常见见的是矩矩法估计计，因它它计算简简单,且且对小样样本问题题能起到到方便快快捷的效效果而深深受欢迎迎。在此此，我们们将讨论论点估计计当中最最具代表表性的矩矩估计.用矩法求求估计被被认为是是最古老老的求估估计的方方法之一一,它由由英国科科学家皮皮尔逊在在十九世世纪初提提出.其其基本思思路是用用样本矩矩去替换换总体矩矩，用样样本矩的的函数去去替换相相应的总总体矩的的函数,具体如如下：定义2.2设总总

23、体具有有已知的的概率函函数是未未知参数数或参数数向量，是样本，假定总体的k阶原点矩存在，则对所有j，0j1时时,可估参参数的无无偏估计计不唯一一。设为为可估参参数，我我们把的的所有无无偏估计计组成的的类记为为，如何何从中选选取一个个较好的的估计是是我们关关心的问问题.譬如,是否存存在这样样一个无无偏估计计,其均方方误差在在中对中所所有的一一致达到到最小呢呢？定义2.4对参参数估计计问题，设设是的一个个无偏估估计，如如果对另另外任意意一个的的无偏估估计，在在参数空空间上都都有则称是的的一致最最小方差差无偏估估计，简简记为UUMVUUE。 定理22.1 设X服服从负二二项分布布（1.2），则则负二

24、项项分布族族是完全全分布族族。证设是任任一实函函数，若若对任意意实数，有，可得,有，从而而，由完完全性定定义知，负负二项分分布族是是完全分分布族。定理2.2 设设是取自自负二项项分布的的一个样样本，则则统计量量是充分分完全统统计量。负二项分分布均值，方差差，且的UMVVUE分分别是。特别当rr=1,时，。证明：由由定义（令），（2.8）同同理可证证：，（2.9）由（2.8）和和（2.9）可可得： 。又由（11.7）知知服从负负二项分分布 ，故易求得得： ， ，因而 ，=p ，特别当rr=1时时，。故T是充充分完全全统计量量，故也也是充分分完全统统计量。从而它们们分别是是以及p的UMVVUE。4

25、 贝叶叶斯估计计4.1 贝叶叶斯估计计的基本本思想英国学者者T.贝叶叶斯17763年年在论论有关机机遇问题题的求解解中提提出一种种归纳推推理的理理论，后后被一些些统计学学者发展展为一种种系统的的统计推推断方法法，称为为贝叶斯斯方法。采采用这种种方法作作统计推推断所得得的全部部结果，构构成贝叶叶斯统计计的内容容。认为为贝叶斯斯方法是是唯一合合理的统统计推断断方法的的统计学学者，组组成数理理统计学学中的贝贝叶斯学学派，其其形成可可追溯到到20世纪纪30 年代。到到5060年代代，已发发展为一一个有影影响的学学派。时时至今日日，其影影响日益益扩大。贝叶斯统统计中的的两个基基本概念念是先验验分布和和后

26、验分分布。先验分分布。总总体分布布参数的一个个概率分分布。贝贝叶斯学学派的根根本观点点，是认认为在关关于总体体分布参参数 的的任何统统计推断断问题中中，除了了使用样样本所提提供的信信息外，还还必须规规定一个个先验分分布，它它是在进进行统计计推断时时不可缺缺少的一一个要素素。他们们认为先先验分布布不必有有客观的的依据，可可以部分分地或完完全地基基于主观观信念。后验分布。根据样本分布和未知参数的先验分布，用概率论中求条件概率分布的方法，求出的在样本已知下，未知参数的条件分布。因为这个分布是在抽样以后才得到的，故称为后验分布。贝叶斯推断方法的关键是任何推断都必须且只须根据后验分布，而不能再涉及样本分

27、布。4.2 贝叶叶斯估计计的定义义叶斯估计计是概率率密度估估计的一一种参数数估计，它它将参数数估计看看成随机机变量，它它需要根根据观测测数据及及参数先先验概率率对其进进行估计计。贝叶叶斯估计计的本质质是通过过贝叶斯斯决策得得到参数数的最优优估计，使使总期望望风险最最小。设是待估估计参数数的先验验概率密密度，且且取值与与样本集集有关，设设样本的的取值空空间，参参数取值值空间，是作为的估估计量时时的损失失函数，本本节我们们取。则则此时的的总期望望风险为为：定义样本本x下的的条件风风险为：则有：又非负，则则又贝叶叶斯决策策知求最最小即求求最小，即即：可求得最最优估计计：4.3 贝叶叶斯估计计的求解解

28、过程获得的先先验分布布；已知x的的密度分分布得样样本集的的联合分分布：由贝叶斯斯公式得得的后验验分布：得到的最最优估计计：对样本概概率密度度函数估估计 在假设设样本概概率密度度已知下下对参数数进行估估计，由由贝叶斯斯估计步步骤3可可以直接接得到样样本概率率密度函函数估计计：对上式可可以理解解为：在在所有可可能参数数下取值值下样本本概率密密度的加加权平均均，权值值为的后后验概率率。4.4 贝叶叶斯估计计的实践践应用例2： 设某事事件A在在一次试试验中发发生的概概率为，为为估计，对对试验进进行了nn次独立立观测，其其中事件件A发生生了X次次，显然然即假若在试试验前对对事件AA没有什什么了解解，从而

29、而对其发发生的概概率也没没有任何何信息.在这种种场合，贝贝叶斯本本人建议议采用“同同等无知知”的原原则使用用区间上上的均匀匀分布作作为的先先验分布布，因为为它取上的每每一点的的机会均均等.贝贝叶斯的的这个建建议被后后人称为贝叶叶斯假设设.由此此即可利利用贝叶叶斯公式式求出的的后验分分布.具具体如下下：先写写出X和和的联合合分布00，然后求XX的边际际分布 最后求出出的后验验分布= 01.最后的的结果说说明，其其后验期期望估计计为5 极极大似然然估计与与贝叶斯斯估计的的比较与与分析例3 ：抛掷一一枚硬币币，假设设出现正正面的概概率为PP，出现现反面的的概率为为1-PP，参数数P是未未知的，为为了

30、估计计参数PP的取值值，进行行10次次随机试试验，出出现了33次正面面。7次次反面。根根据现在在获取的的试验数数据，如如何才能能估计出出参数PP？5.1极极大似然然估计极大似然然估计的的想法和和统计物物理中导导出最概概然分布布想法是是相同，这这个想法法是最可可能发生生的。以以这个想想法为基基础就能能够建立立极大似似然估计计的方法法。极大大似然估估计包括括两个步步骤，第第一步写写出实验验数据发发生的概概率，概概率表示示中含有有待估的的未知参参数；第第二步极极大化目目标函数数，使得得目标函函数取极极值的 ，就就是参数数的极大大似然估估计。下下面以硬硬币的问问题例具具体说明明这两个个步骤。 第一步写

31、写出实验验数据 发生的的概率。参参数在硬硬币问题题中指的的是出现现正面的的概率PP，实验验数据指指的是110次实实验中出出现了33 次正正面和 7 次次反面。如如果实验验中出现现 h次次正面，tt次反面面，那么么出现该该实验结结果出现现的概率率为: 第二步极极大化，得得到参数数的极大大似然估估计 。由于于极大化化等价于于极大化化，可以以通过求求解的最最大值来来简化求求解过程程。极值条件件为：将=代入入极值条条件中得得=0由等式=0可以以求解出出使得最最大的参参数P这就是硬硬币正面面出现概概率的极极大似然然估计。将将结果代代入以上上公式，可可计算出出这枚硬硬币出现现正面的的概率为为=3/10。5

32、.2贝贝叶斯估估计通过极大大似然估估计得到到硬币出出现正面面的概率率是 33/100，但是是生活经经验却是是硬币正正反面出出现的概概率相等等都是11/2。到到底应该该相信那那个结果果呢？一一种好的的方法就就是将生生活经验验和实验验数据两两个因素素综合在在一起考考虑，贝贝叶斯估估计很好好的做到到了这一一点。 贝叶斯斯估计可可以分为为三个步步骤来实实现。第第一步确确定先验验，第二二步写出出似然函函数并计计算后验验，第三三步根据据后验计计算贝叶叶斯估计计。下面面通过硬硬币的例例子来说说明贝叶叶斯估计计的实现现步骤。 第一步 确定先先验，我我们使用用的先验验分布是是，其中相当当于之前前已经进进行了次次

33、抛掷硬硬币实验验，出现现了次正正面和次次反面。第二步 写出似似然函数数并计算算后验，添加归一一化系数数之后就就能得到到后验分分布第三步 根据后后验计算算贝叶斯斯估计将后验的的具体表表达式代代入得代入具体体数据，=200，=200，h=3，t=7。=0.4495先验知识识对结果果产生了了很大的的影响，不不添加先先验时极极大似然然估计的的结果是是 p=3/110，添添加先验验之后，较较少的实实验数据据只对先先验做出出微小的的调整，贝贝叶斯估估计的结结果是pp = 0.4495。可可以看出出样本较较少时先先验对结结果产生生重要的的影响，但但随着样样本量的的增加先先验的影影响逐渐渐减弱，并并且贝叶叶斯

34、估计计的结果果趋近极极大似然然估计的的结果。这这个结论论不仅仅仅对于硬硬币问题题成立，对对于所有有的贝叶叶斯估计计，随着着样本量量的增加加先验的的影响逐逐渐减弱弱，贝叶叶斯估计计趋近极极大似然然估计。从上面的的例3中中可以看看到，对对于同一一分布的的同一参参数，用用不同的的估计方方法求出出的估计计量，可可能不相相同，在在面对不不同的结结论时，将将如何作作出选择择？如何何对选择择给出评评价？另另一方面面，即便便在极大大似然估估计法和和贝叶斯斯估计法法给出相相同结论论的地方方，我们们也应该该知道，所所给出的的结论真真的好吗吗？它究究竟有什什么样的的优点和和性质呢呢。事实实上，任任何统计计量（即即没

35、有任任何未知知参数的的样本函函数），原原则上都都可以作作为未知知参数的的估计量量。于是是自然会会问：采采用哪一一个估计计量更好好呢？估估计量的的选取应应该有什什么标准准？这就就涉及到到估计量量的评价价问题，而而判断估估计量好好坏的标标准是：有无系系统偏差差；波动动性的大大小；伴伴随样本本容量的的增大是是否是越越来越精精确，这这就是估估计的无无偏性、有有效性和和相合性性。6. 负负二项分分布的应应用6.1负负二项分分布在新新旧药物物疗效研研究中的的应用6.1.1 负负二项分分布即PPoisssonn分布首先看一一看负二二项分布布的另一一种表达达形式。在在Poiissoon分布布中，当当参数不不是

36、常数数，而是是一随机机变量且且服从分分布时，所所得的复复合分布布称为Poiissoon分布布，其概概率函数数是：，可以证明明，PPoisssonn分布就就是负二二项分布布。其中中：，证明：因因 ，故故P（kk）式是是下列函函数得项项的系数数，将展开，得得项的系系数为:，记，得，此即为负负二项分分布。由此可见见, 负负二项分分布是当当Poiissoon分布布中强度度参数服服从分布布时所得得到的复复合分布布！分布布中的参参数是不不定的、变变化的, 且其其变化是是有规律律的。换换言之, 负二二项分布布总体中中, 个个体出现现的概率率是不相相等的, 一部部分个体体出现的的概率要要大一些些, 另另一部分

37、分则要小小一些, 从而而致使方方差偏大大。6.1.2 药药物作用用实例分分析及讨讨论 假设药药物的使使用随机机地分布布于人群群中, 即所有有的个体体均有同同等的机机会获得得疗效, 将致药药物在人人群中呈呈Poiissoon分布布。然而而, 由由于显示示的药物疗疗效不等等、结果果不一致致及可能能存在的的特别个个体药物物免疫等等将药物物疗效发发挥的机机会不等等, 而而出现药药物疗效效集中在在某一部部分的人人群中。一一些可以以直接通通过药物物获得人人群药物物疗法负负荷分布布的资料料均提示示药物的的疗效在在人群中中的分布布具有聚聚集块。聚聚集块内内实验个体体的平均均数又服服从分分布。即即：个体体的数目

38、目H服从从均数为为的Pooissson分分布，由由于是变变化的，假假定其概概率分布布可用分布来来表示。于于是对于于给定的的，条件件概率为为：此时的概概率密度度函数为为：都是参数数。 当当变化时时，可产产生一族族分布曲曲线。由由3.11可知，Poisson分布就是负二项分布。负二项分分布是当当Poiissoon 中中参数服服从分布布时所得得的复合合分布, 分布布中的参参数是不不定的变变化的, 且其其变化是是有规律律的。呈呈现的特特点是个个体聚集集群内病病例个体体的密度度服从分分布，个个体间的的新旧药药物疗效效联系与与分布有有关, 由于分分布的概概率密度度函数及及图形为为：.因此, 负二项项分布来

39、来源于PPoisssonn分布, 它改改进了PPoisssonn的等概概条件, 如在在流行病病研究人人群中的的患病数数时，当个体体间发病病概率不不相等可可以拟合合负二项项分布，如单位位人数内内某传染染病的发发病人数数,某地地方病、遗遗传病的的发病人人数等,这些均均可通过过负二项项分布进进行处理理。再应用用以上证证明的负负二项分分布的性性质、对对其参数数p使用用最小方方差无偏偏估计, 将对对负二项项分布的的应用起起着重要要作用。6.2 负二项项分布在在药物检检测的应应用当药物疗疗效集体体同质时时，药物物疗效次次数服从从泊松分分布，而而实际中中的药物物疗效集集体都或或多或少少地存在在一定的的非同质

40、质性，这这就为负负二项分分布的应应用创造造了条件件，负二二项分布布的方差差越大于于其均值值，表明明药物疗疗效集体体存在的的非同质质性越严严重。导导致非同同质的原原因可能能多种多多样，譬譬如，由由于制药药公司和和药物持持有人增增强了疾疾病防范范意识，大大多数药药物不会会发生制制药事故故; 在在这些情情况下，如如果仍然然使用泊泊松回归归模型，可可能会低低估参数数的标准准误差，高高估其显显著性水水平，从从而在模模型中保保留多余余的解释释变量，最最终导致致不合理理的费率率厘定结结果。不不过最近近若干年年，非同同质模型型的应用用也逐渐渐开始受受到关注注。药物疗效效显著频频率强度度之间存存在正向向传染是是

41、指未来来药物疗疗效显著著频率强强度线性性依赖于于过去的的药物疗疗效显著著次数，即即,其中表示示第n次次药物疗疗效显著著发生的的频率强强度，nn-1为为已经发发生的药药物疗效效显著次次数。已已证明：当已经经发生nn次药物物疗效显显著时，经经过时间间h发生生k次药药物疗效效显著的的概率：， 如果令 ，则。可见，在在长度为为h的时时间区间间内发生生k次药药物疗效效显著的的概率服服从参数数为 的的模型()下的的负二项项分布。几几乎所有有的制药药人都采采用了无无赔款优优待系统统（BMMS），根根据药物物疗效人人以往年年份的药药物疗效效显著情情况调整整其续期期保费。通通常的原原则是，上上一制药药年度发发生

42、的药药物疗效效显著次次数越多多，次年年的药物物产量将将越高，反反之则否否。制药药公司调调整药物物疗效人人药物产产量的主主要目的的之一就就是为了了公平药药物疗效效人的保保费负担担，使高高疾病的的药物疗疗效人缴缴纳相对对较高的的制药费费。但实实证研究究表明，制制药公司司目前应应用的系系统往往往难以达达到这一一目。为为此有人人设计出出了最优优BMSS，可以以根据药药物疗效效人的药药物疗效效显著经经验对药药物疗效效人的药药物产量量进行调调整，但但该模型型假定单单个药物物疗效人人的药物物疗效显显著次数数服从泊泊松分布布，这意意味着药药物疗效效人以前前是否发发生过制制药事故故对今后后是没有有影响的的，但实

43、实际上药药物疗效效人的药药物疗效效显著经经历往往往具有传传染性。比比如我国国的机动动车辆制制药条款款就规定定药物疗疗效人发发生一次次制药事事故后，他他在次年年必须缴缴纳全额额制药费费，不再再享受保保费优待待。而且且同时规规定，即即使药物物疗效人人在一年年内发生生了多次次制药事事故，他他在次年年也只需需缴纳全全额制药药费，没没有额外外的保费费附加。在在这种情情况下，药药物疗效效人的损损失经历历肯定具具有传染染性，因因为当他他发生一一次汽车车事故以以后，就就失去了了享受保保费优待待的权利利，所以以他在今今后的驾驾驶过程程中可能能易于漫漫不经心心而再次次发生事事故。由由于是一一种正向向传染模模型，在在这种情情况下单单个药物物疗效人人的药物物疗效显显著次数数可能更更加接近近于服从从，因此此新旧药药