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1、附件3：修订后的的重庆圣圣华曦药药业有限限公司“甲磺酸酸齐拉西西酮注射射液”说明书书样稿核准日期期：修改日期期：甲磺酸齐齐拉西酮酮注射液液说明书书请仔细阅阅读说明明书并在在医师指指导下使使用警示语与痴呆有有关的老老年精神神病患者者死亡率率增加与痴呆有有关的老老年精神神病患者者服用非非典型抗抗精神病病药物后后死亡率率有增加加的风险险。在此此类患者者完成的的17个个安慰剂剂对照试试验（众众数疗程程约为110周）中中，非典典型抗精精神病药药物导致致死亡的的风险是是安慰剂剂的1.6-11.7倍倍；在为为期100周的对对照试验验中，药药物治疗疗患者的的死亡率率约为44.5，安慰慰剂约为为2.66。尽尽管

2、死亡亡原因各各不相同同，主要要的致死死原因包包括心血血管疾病病（如，心心衰和猝猝死）和和感染（如如，肺炎炎）。齐齐拉西酮酮未批准准用于治治疗痴呆呆相关的的精神病病。【药品名名称】通用名：甲磺酸酸齐拉西西酮注射射液商品名：力复君君安英文名：Zipprassidoone Messylaate injjecttionn汉语拼音音：Jiiahuuanggsuaan QQilaaxittongg Zhussheyye【成份】本品主要要成份为：甲磺磺酸齐拉拉西酮，其其化学名名称为: 5-2-4-（1，22-苯并并异噻唑唑-3-基）-1-哌哌嗪基-乙基基-6-氯-11，3-二氢-吲哚-2-酮酮甲磺酸酸盐其结

3、构式式为：分子式：C211H21ClNN4O4SCH3SO3H分子量：5099.044【性状】本品为浅浅黄色澄澄明溶液液。【适应症症】 本品适用用于治疗疗精神分分裂症患患者急性性激越症症状。【规格】1mll:10mmg(按按齐拉西西酮计)【用法用用量】肌肉注射射：推荐荐剂量为为每日110220mgg，最大大剂量为为每日440mgg；如果果每次注注射100mg（一一支），可可每隔22小时注注射一次次；如果果每次注注射200mg（二二支），可可每隔44小时注注射一次次。尚未未研究连连续肌肉肉注射33天以上上的疗效效和安全全性，如如需长期期治疗，应应尽快改改用口服服盐酸齐齐拉西酮酮片。由于没有有评价

4、精精神病患患者口服服齐拉西西酮后再再肌注齐齐拉西酮酮的安全全性，不不推荐患患者既口口服又肌肌注齐拉拉西酮。老年患者者、肝功功能或者者肾功能能损伤患患者肌肉肉注射齐齐拉西酮酮的安全全性尚未未进行系系统评价价。肾功功能损伤伤患者宜宜慎用。但但不需根根据性别别和种族族调整剂剂量。【不良反反应】国外上市市前临床床试验报报道，肌肌注齐拉拉西酮急急性治疗疗期间，不不良反应应类型和和发生率率1%见见下表。肌肌注齐拉拉西酮最最常见的的不良反反应（发发生率5%）为为头痛（113%），恶恶心（112%）和和嗜眠（220%）。表：短期期试验中中肌注固固定剂量量齐拉西西酮产生生的不良良反应报告不良良反应的的患者百百分

5、率全身系统统/不良良反应齐拉西酮酮2mgg（N=992）齐拉西酮酮10mmg（N=663）齐拉西酮酮20mmg（N=441）全身头头痛3 135注注射部位位疼痛987无无力200腹腹痛020感感冒综合合征100背背痛100心血管系系统立立位低血血压005高高血压200心心动过缓缓002血血管舒张张100消化系统统恶恶心4812直直肠出血血002腹腹泻330呕呕吐030消消化不良良132厌厌食020便便秘002牙牙痛100口口干100神经系统统头头晕3310焦焦虑200失失眠300嗜嗜睡8820静静坐不能能020激激越220锥锥体外系系综合征征200张张力过强强100齿轮样强强直100感感觉异常

6、常020人人格障碍碍020精精神病100语语言障碍碍020呼吸系统统鼻鼻炎100皮肤及附附属结构构疖疖病020出出汗002泌尿生殖殖系统痛痛经020阴阴茎异常常勃起100上市后的的使用中中观察到到的其他他不良反反应上市后报报告的、未未在上面面介绍的的不良反反应包括括下面这这些不良良反应，根根据发生生率的定定义，属属于罕见见不良反反应（并并且尚未未确定与与齐拉西西酮治疗疗的因果果关系）：心脏疾疾病：心心动过速速、尖端端扭转型型室性心心律失常常（同时时有很多多混杂因因素-参参见注意意事项）。生殖系系统和乳乳腺疾病病：溢乳乳；神经经系统疾疾病：精精神抑制制药恶性性综合征征；精神神疾病：失失眠；皮皮肤

7、及皮皮下组织织疾病：过过敏性反反应、皮皮疹；血血管疾病病：体位性低低血压。在中国进进行的验验证性临临床研究究中，经经判断与与齐拉西西酮相关关的不良良事件共共43例例（988例次），主主要为嗜嗜睡、心心动过速速、活动动减少、头头昏、震震颤和静静坐不能能、肌强强直。受受试患者者的呼吸吸、心率率、血压压等生命命体征无无明显变变化，血血、尿常常规、肝肝功能、肾肾功能观观察到部部分患者者血象（白白细胞升升高）、肝肝功能（转转氨酶）、血血糖、甘甘油三酯酯、乳酸酸脱氢酶酶、CKK表现出出升高趋趋势，但但经研究究者判断断临床意意义不大大。心电电图异常常改变齐齐拉西酮酮试验组组出现116例，其其中STT段降低低

8、2例，未未采取措措施，一一例缓解解，1例例继续存存在；QQT间期期延长11例，因因失访而而不知道道结局。【禁忌】1.QTT间期延长长齐拉西酮酮剂量依依赖性延延长QTT间期，并并且已经经证实一一些延长长QT间间期的药药物与致致死性心心律不齐齐有关。具具有QTT间期延延长病史史的患者者（包括括先天性性长QTT间期综综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。齐拉西酮酮禁忌与在药效效学方面面能够延延长QTT间期的的药物、或或者在处处方信息息中禁忌忌用于QQTc间间期延长长患者的的药物、以以及有黑黑框警告告慎重用用于QTTc间期期延长患患者的药药物合用用。齐拉西西酮不应应与多

9、非非利特、索索他洛尔尔、奎尼尼丁、其其他Iaa 和 IIII 类抗抗心律失失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。2.对本本品过敏敏的患者者禁用。【注意事事项】1.与痴痴呆有关关的老年年精神病病患者死死亡率增增加。与安慰剂剂相比，与痴呆有关的老年精神病患者服用非典型抗精神病药物后死亡率有增加的风险。齐拉西酮未批准用于治疗痴呆相关的精神病（见警示语）。2.齐拉拉西酮治治疗引起起QTcc延长，比比四种对对照药物物（利培培酮、

10、奥奥氮平、喹喹硫平和和氟哌啶啶醇）对对QTcc的影响响长约99-144毫秒，但但是比硫硫利哒嗪嗪约短114毫秒秒。一些些能延长长QT/QTcc间期的的药物被被认为与与尖端扭转型室性性心律失常常（torrsaddedee poointtes）的的发生及及猝死有有关。QT/QTcc间期延长长与尖端端扭转型室性性心律失常常的关系系在QTT/QTTc间期期增加幅幅度较大大时（增增加幅度度超过220毫秒秒）比较较明确，但但是QTT/QTTc间期期延长幅幅度较小小时，也也会增加加尖端扭扭转型室性性心律失常常的发生生风险，或或者在一一些易感感个体增增强其发发生的风风险，比比如有低低钾血症症、低镁镁血症或或遗

11、传易易感个体体。尽管管在上市市前临床床研究中中，患者者服用推推荐剂量量齐拉西西酮尚未未出现尖尖端扭转型室性性心律失常常（torrsaddedee poointtes），但但因经验验太少，尚尚不能排排除其潜潜在的风风险。与与其他几几种抗精精神病药药相比，齐齐拉西酮酮延长QQTc间间期的作作用较强强，增加加了治疗疗过程中中猝死的的风险。这这种可能能性在选选择治疗疗药物时时应予以以高度重重视。3.低血血钾或低低血镁能能增加QQT延长长和心律律不齐的的风险。低低血钾/镁的患患者在治治疗前应应补充电电解质。齐齐拉西酮酮治疗期期间又服服用利尿尿剂的患患者，应应定期监监测血清清电解质质。有严严重心血血管疾病

12、病病史的的患者，如如QT间间期延长长、近期期内的急急性心肌肌梗塞、失失代偿性性心衰或或者心律律失常的的患者，应应避免接接受齐拉拉西酮治治疗。如如果发现现患者出出现了持持续性QQTc 5000 毫毫秒，应应停用齐齐拉西酮酮。4.服用用齐拉西西酮后出出现了提提示有尖尖端扭转转型室性心心律失常常发生的的症状（如如头晕、心心悸、昏昏厥等）的的患者，医医生应用用Hollterr监测法法对患者者作进一一步评价价。5.恶性性综合征征（NMMS）已经有报报道抗精精神病药药治疗可可以诱发发一组致致死性的的复合症症状群，统统一命名名为“恶性综综合征”（NMMS）。NMSS的临床床症状为为：高热热、肌僵僵、精神神状

13、态改改变和植植物神经经系统功功能紊乱乱（如：脉博不不规律和和血压不不稳、心心动过速速、出汗汗和心律律失常）；其他体体征包括括：肌酐酐磷酸酶酶升高、蛋蛋白尿和和急性肾肾衰。应用齐拉拉西酮也也有发生生NMSS的可能能，NMMS的处处理包括括：（11）一旦旦发生应应立即停停止抗精精神病药药以及其其他非必必须使用用的药物物治疗；（2）并进行相应对症支持治疗和密切监测；（3）如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特殊的治疗措施积极治疗。目前对于NMS尚无公认的特效治疗方法。如患者恢恢复后需需要再次次使用抗抗精神病病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报道有复发NMS的可能

14、。6.迟发发性运动动障碍（TTD）使用齐拉拉西酮时时应采取取尽可能能减少TTD发生生的给药药方式。如如果用齐齐拉西酮酮治疗的的患者出出现迟发发性运动动障碍的的症状或或体征，应应考虑停停药；但但有些患患者即使使出现该该症状，仍仍需要继续续服用齐齐拉西酮酮治疗。7.高血血糖和III型糖糖尿病服用非典典型抗精精神病药药物的患患者已报报道出现现高血糖糖症，使使用齐拉拉西酮的的患者尚尚无高血血糖症和和糖尿病病的报道。但但是尚不不清楚齐齐拉西酮酮无此不不良反应应报道是是否仅与与临床使使用尚少少有关。8.皮疹疹：在齐拉西西酮的上市前前试验中中，约55%的患患者出现现皮疹/荨荨麻疹，因因此停药药的患者者约为1

15、1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs计数增加。绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。9.体位位性低血血压：齐齐拉西酮酮可能引引起一些些患者发发生体位位性低血血压，出出现头晕晕、心动动过速、昏昏厥等，特特别是在在用药初初期和剂剂量调整整期。这可能与与齐拉西西酮的1肾上上腺素拮拮抗剂特特性有关关。齐拉拉西酮诱诱发昏厥厥的发生生率为00.6%。有心血管管病史（心心肌梗塞塞、缺血血性心脏脏病、心衰衰或传导导异常）、脑脑血管病

16、病史或易易于出现现低血压压的躯体体疾病病病史（脱脱水、血血容量不不足和服服用抗高高血压药药）的患患者应慎慎用齐拉拉西酮。10.癫癫痫：临临床试验验期间，齐齐拉西酮酮诱发癫癫痫的发发生率为为0.44%。造造成癫痫痫的原因因十分复复杂，和和其他抗抗精神病病药一样样，有癫癫痫病史史或癫痫痫发生阈阈值降低（如如阿尔茨茨海默病病，即早老老性痴呆呆）的患患者应慎慎用齐拉拉西酮。在65岁以上的人群中，患有癫痫发生阈值降低的疾病比较普遍。11.吞吞咽困难难：食管管运动异异常和误误吸均可可能与服服用抗精精神病药药有关。有有吸入性性肺炎风风险的患患者，应应慎用齐齐拉西酮酮和其他他抗精神神病药。12.高高催乳素素血

17、症：与其他他多巴胺胺D2受体拮拮抗剂一一样，齐齐拉西酮酮能升高高人体内内催乳素素水平。约约1/33的人患患乳腺癌癌可能是是催乳素素依赖性性的，确诊为乳腺腺癌的患患者应慎慎重考虑虑是否服服用齐拉拉西酮。截至目前的临床研究和流行病学研究表明，长期服用齐拉西酮与精神病人肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。13.潜潜在损害害认知和和运动功功能：齐齐拉西酮酮最常见见的不良良反应为为嗜睡。在在466周安慰慰剂对照照试验中中，齐拉拉西酮和和安慰剂剂组嗜睡睡的发生生率分别别为144%和77%。在在短期临临床试验验中，因因嗜睡导导致脱落落的患者者比例为为0.33%。服服药期间间患者应应谨慎从

18、从事需要要精神支支配的活活动，如如驾驶机机动运输输工具或或驾驶具具有危险险性的机机械，直直到有理理由确认认，齐拉拉西酮治治疗不会会对上述述活动产产生不良良影响为为止。14.阴阴茎异常常勃起：上市前前的资料料中仅11例患者者出现阴阴茎异常常勃起。阴阴茎异常常勃起与与齐拉西西酮之间间的关系系尚未确确定。具具有肾上上腺素能能受体阻阻断作用用的药物物能诱发发阴茎异异常勃起起，本品品可能具具有诱发发阴茎异异常勃起起的作用用。15. 体温调调节：尽尽管上市市前没有有齐拉西西酮影响响体温调调节功能能的报道道，但由由于抗精精神病药药具有干干扰体温温调节中枢枢的能力，建建议如果果患者患有有导致体体温升高高的状况

19、况时，如如过度运运动、暴暴露在极极热环境境中、服服用抗胆胆碱能的的药物或或处于脱脱水状态态时，应应慎用齐齐拉西酮酮。16.自自杀：精精神疾病病患者均均具有潜潜在的自自杀意图图，药物物治疗期期间应密密切监测测高风险险患者。处处方齐拉拉西酮的的药量应应为有效效控制症症状的最最小剂量量，以降降低药物物过量风风险。17.合合并其他他疾病患患者的用药：齐拉西西酮用于于治疗伴伴某些其其他全身身性疾病病患者的的临床经经验十分分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。【孕妇及及哺乳期期妇女用用药】 只有当孕孕妇服药药的益处处大于药药物对胎胎儿的潜

20、潜在风险险时，齐齐拉西酮酮才可用用于妊娠娠女性。目前尚不不清楚齐齐拉西酮酮是否分分泌入母母乳中，服服用齐拉拉西酮的的妇女不不应哺乳乳。【儿童用用药】儿童患者者使用齐齐拉西酮酮的安全全性和疗疗效尚未未评估。【老年用用药】应降低起起始剂量量、缓慢慢调整剂剂量，并密切切监测患患者。【药物相相互作用用】(1)齐齐拉西酮酮不应与延长长QT间间期的药药物合用用。(2)齐齐拉西酮酮主要作作用于中中枢神经经系统，与与其他作作用于中中枢的药物合合用时应十分分谨慎。(3)齐齐拉西酮酮可能诱发发低血压压，因此此可能会增强某些些抗高血血压药物物的疗效效。(4)齐齐拉西酮酮可能拮抗抗左旋多多巴胺和和多巴胺胺激动剂剂的作

21、用用。其他药物物对齐拉拉西酮的的影响卡马西平平：卡马马西平为为CYPP3A4诱诱导剂，每每天2次次连续221天服服用2000mg卡卡马西平平，患者者齐拉西西酮的AAUC降降低约335%。卡卡马西平平剂量越越高，齐齐拉西酮酮的AUUC降得得越多。酮康唑：酮康唑唑为强效效CYPP3A4抑抑制剂，患患者每天天服用4400mmg酮康康唑，连连续5天天，齐拉拉西酮的的AUCC和Cmmax增加约3540%。其他他CYPP3A4抑抑制剂有有相似的的作用。西米替丁丁：8000mgg西米替替丁，每每日一次次，服用用2天，对对齐拉西西酮药代代动力学学无影响响。制酸剂：合用330mll抗酸剂剂（Maaaloox）,

22、对齐齐拉西酮酮药代动动力学无无影响。此外，在在对照临临床试验验中，对对入组的的精神分分裂症患患者进行行的群体体药代动动力学分分析表明明，与苯苯扎托品品、普萘萘洛尔和和劳拉西西泮合用用，齐拉拉西酮的的药代动动力学无无显著性性改变。齐拉西酮酮对其他他药物的的影响体外试验验表明，与与主要经经CYPP1A2、CCYP22C9、CCYP22C199、CYYP2DD6和CCYP33A4清清除的药药物合用用，齐拉拉西酮不不会干扰扰其代谢谢。几乎乎没有因因为置换换作用而而造成齐齐拉西酮酮与其他他药物间间的相互互作用。锂：齐拉拉西酮（440mgg，BIDD）、与与锂（4450mmg ，BIDD）合用用7天，不不

23、会影响响锂的稳态态血药浓浓度或肾肾清除率率。口服避孕孕药：齐齐拉西酮酮（200mg，BIDD）与口口服避孕孕药炔雌雌醇（00.033mg）和和左炔诺诺孕酮（00.155mg）合用，不会影响这两种口服避孕药的药代动力学。右美沙芬芬：与体外试验验结果一一致，一一项在健健康志愿愿者中进进行的研研究结果果显示，齐拉西酮不会改变CYP2D6的底物右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值无显著性改变。【药物过过量】人体药物物过量经经验：在在54000例患患者或正正常受试试者参加加的上市市前的临临床试验验中，偶偶然或有有意过量量使用齐齐拉西酮酮共100人，所所有这些些患者均均完

24、全恢恢复正常常，未出出现后遗遗症。服服最大剂剂量32240mmg的患患者仅出出现如下下不良反反应：轻轻度镇静静、言语语不清和和一过性性高血压压（2000/995）。上市后的的使用中中，报告告的与齐齐拉西酮酮过量相关关的不良良反应主主要包括括：锥体体外系症症状、嗜嗜睡、震震颤和焦焦虑，经经证实上上市后服服用最大大剂量的的过量患患者有一一例病例例报告，剂剂量达1128000mgg，出现现了锥体体外系症症状和QQTc间期延延长达4446毫毫秒，但但未发生生心脏方方面后遗遗症。过量处理理：一旦出出现急性性过量，建建立并保保持通风风，确保氧气气充足。可可以静脉脉输液或或洗胃（如如果患者者不清醒醒，可插插

25、管，插插管后洗洗胃），考虑虑泻药与活性炭炭一起使使用。过过量用药药后可能能出现头头颈部感感觉迟钝钝、癫痫痫发作或张力障障碍反应应，这可可能导致致吸入风风险,诱诱发呕吐吐。立即监测测心血管管功能并持持续监测测心电图图，以发发现可能能出现的的心律失失常。如如果服药药治疗心心律失常常，需谨谨慎应用用丙吡胺胺、盐酸酸普鲁卡卡因胺和和奎尼丁丁，因为为理论上上这些药药物可能能增加齐齐拉西酮酮致QTT间期延延长的风风险。采取适当当的措施施，如静静脉输液液的方式式处理低低血压和和循环衰衰竭，如如果使用用拟交感感神经药药物改善善血管功能能，就不不能使用用肾上腺腺素和多多巴胺，因因为1激动作用用加上齐齐拉西酮酮的

26、1拮抗作用可能能加剧低低血压。同样地，溴苄胺（抗心律失常药）的a肾上腺素阻断特性可能会协同齐拉西酮的这方面作用，也可能加重低血压，使问题复杂化。对严重的的锥体外外系症状状，可用用抗胆碱碱能药物物处理。齐拉西酮过量时，无特殊的解毒药,也不能透析。可以考虑使用多种药物进行对症处理。应密切进行医学观察和监测，直到患者康复。【药理毒毒理】药理作用用齐拉西酮酮是一种种非典型型抗精神神病药，其其结构与与吩噻嗪嗪类或丁丁酰苯类类抗精神神病药物物不同。体体外研究究显示，齐齐拉西酮酮对多巴巴胺D22、D3、5-羟色胺胺5HTT2A、55HT22C、55HT11A、55HT11D、a1-肾上上腺素能能受体具具有较

27、高高的亲和和力，对对组胺HH1受体具具有中等等亲和力力，对包包括M胆胆碱能受受体在内内的其他他受试受受体/结结合位点点未见亲亲和力。齐齐拉西酮酮对D22、5HHT2AA、5HHT1DD受体具具有拮抗抗作用，对对5HTT1A受体体具有激激动作用用。齐拉拉西酮能能抑制突突触对55-羟色色胺和去去甲肾上上腺素的的再摄取取。与其他抗抗精神分分裂症药药物一致致，齐拉拉西酮的的作用机机制不明明确。研研究认为为其抗精精神分裂裂症作用用可能是是通过对对D2和5HTT2 受体体的拮抗抗作用来来发挥的的，对其其他相似似亲和力力受体的的拮抗作作用可能能是导致致其他治治疗作用用和副作作用的原原因。对对H1受体的的拮抗

28、作作用可能能是齐拉拉西酮产产生嗜睡睡的原因因，对a11-肾上上腺素能能受体的的拮抗作作用可是是产生体体位性低低血压的的原因。毒理研究究遗传毒性性 Amees试验验中，在在无代谢谢活化时时齐拉西西酮可使使一株鼠鼠伤寒沙沙门氏菌菌回复突突变率升升高。小小鼠淋巴巴瘤细胞胞基因突突变试验验、人淋淋巴细胞胞染色体体畸变试试验结果果均为阳阳性，小小鼠微核核试验结结果为阴阴性。生殖毒性性 SD大大鼠在齐齐拉西酮酮剂量为为101600 mgg/kgg/天（按按 mgg/m22推算，相相当于人人最大推推荐剂量量2000 mgg/天的的0.558倍倍）时可可见交配配时间延延长，在在剂量为为1600 mgg/kgg

29、/天时时生育力力降低，在在剂量为为40 mg/kg/天时对对生育力力未见影影响。雄雄性大鼠鼠在剂量量为1660 mmg/kkg/天天时与未未给药雌雌性大鼠鼠交配后后，未见见生育力力降低，因因此齐拉拉西酮可可能仅对对雌性大大鼠的生生育力有有影响。在在一项周周期为66个月的的大鼠试试验中，给给药剂量量为2000 mmg/kkg（按按 mgg/m22推算，相相当于人人最大推推荐剂量量2000 mgg/天的的10倍倍），未未见对睾睾丸的影影响。大鼠致畸畸敏感期期给予齐齐拉西酮酮101600 mgg/kgg/天，可可见胎仔仔体重降降低、骨骨骼骨化化延迟，但但未见畸畸形，对对发育无无影响剂剂量为55 mg

30、g/kgg/天。在在剂量为为40和和1600 mgg/kgg时可见见母体毒毒性。家家兔致畸畸敏感期期给予齐齐拉西酮酮30 mg/kg/天（按按 mgg/m22推算，相相当于人人最大推推荐剂量量2000 mgg/天的的3倍）可可见胎仔仔结构畸畸形发生生率增加加，对发发育无影影响剂量量为100 mgg/kgg/天。大鼠围产产期给予予齐拉西西酮100 mgg/kgg/天（按按 mgg/m22推算，相相当于人人最大推推荐剂量量2000 mgg/天的的0.55倍）或或更高剂剂量，死死产数增增加，哺哺乳前44天存活活动物数数减少。在在剂量为为5 mmg/kkg/天天（按 mg/m2推算，相相当于人人最大推

31、推荐剂量量2000 mgg/天的的0.22倍）时时，可见见子代动动物发育育延迟和和神经行行为功能能受损。致癌性 Loong Evaans大大鼠和CCD-11小鼠掺掺食法分分别给予予齐拉西西酮2、66、122 mgg/kgg/天或或50、1100、2200 mg/kg/天（按按 mgg/m22推算，分分别相当当于人最最大推荐荐剂量2200 mg/天的00.10.66倍和115倍倍），连连续244个月。与与对照组组比较，大大鼠和雄雄性小鼠鼠中未见见肿瘤发发生率增增加。在在雌性小小鼠中，可可见垂体体腺瘤和和垂体癌癌、乳腺腺癌发生生率呈剂剂量依赖赖性增加加。啮齿齿类动物物长期给给予其他他抗精神神病药物

32、物可见垂垂体和乳乳腺增生生，认为为是催乳乳素介导导的。小小鼠掺食食法给予予齐拉西西酮1000 、2200 mg/kg/天，连连续1个个月，可可见雌性性小鼠血血清催乳乳素水平平升高，雄雄性小鼠鼠无影响响。大鼠鼠掺食法法给予齐齐拉西酮酮也未见见催乳素素改变。啮啮齿类动动物中催催乳素介介导的内内分泌肿肿瘤对人人体用药药风险的的相关性性尚不明明确。【药代动动力学】国外研究究表明：单剂肌肌注齐拉拉西酮的的生物利利用度为为1000%，达达峰时间间为600分钟或或更早，平平均半衰衰期（TT1/22）为25小时时。采用用增加剂剂量方式式和连续续肌注33天观察察，未出出现蓄积积。尽管管对肌注注齐拉西西酮的代代谢

33、和消消除未作作系统评评价，肌肌注齐拉拉西酮应应与其口口服制剂剂的代谢谢途径相相同。口口服齐拉拉西酮后后充分代代谢，仅仅少量原原形药经经尿液（1%）和和粪便（4%）排排泄。齐齐拉西酮酮主要经经三种代代谢途径径消除、生生成四种种主要可可循环代代谢产物物:苯并并异噻唑唑(BIITP)亚砜、BBITPP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。离体人肝细胞组分研究表明，经两步生成S-甲基-二氢齐拉西酮。离体人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明

34、，低于1/3的齐拉西酮经细胞色素P450氧化代谢消除，约2/3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。年龄、性性别和种种族对齐齐拉西酮酮药代动动力学无无影响。不不需要调整剂剂量。吸烟：体体外人肝细细胞酶进进行的研研究表明明，齐拉拉西酮不不是CYYP1AA2酶的底底物，吸吸烟应该该对齐拉拉西酮的的药代动动力学无无影响。群群体药代代动力学学研究结结果与体体外研究究结果一一致，群群体药代代动力学学研究表表明，吸吸烟和不不吸烟对对齐拉西西酮的药药代动力力学无影影响。肾损伤：齐拉西西酮代谢谢率高，经经肾分泌泌的原形形药物低低于1%，单独独肾损伤伤对齐拉拉西酮的的药代

35、动动力学无无明显影影响，不不需根据据肾功能能损伤程程度调整整用药剂剂量。肝损伤：齐拉西西酮主要要经肝脏脏清除，肝肝损伤会会导致齐拉拉西酮AAUC增增加。对对13例例Chiildss-Puugh A型和和B型坏死死性肝炎炎受试者者进行的的多剂量量（200mg，每每日两次次，连续续5天）研研究结果果显示，Childs-Pugh A型和B型受试者与相匹配的对照者（n=14）比较，AUC 0-12分别增加13%和34%。肝损害者的半衰期为7.1小时，而对照者为4.8小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露(血浆 AUC)是最大临床暴露量2倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。未系统评评价655岁以上上老年患患者、肝肝损伤和和肾损伤伤患者肌肌注齐拉拉西酮的的药代动动力学的的差异，肾肾损伤患患者肌注注齐拉西西酮宜慎慎重。【贮藏】遮光，密密闭保存存。【包装】4支/盒【有效期期】暂定118个月月【批准文文号】【生产企企业】企业名称称：重庆庆圣华曦曦药业有有限公司司生产地址址：重庆庆市南岸岸区涂山山镇黄荆荆坡村任任家湾。邮政编码码：40000661电话号码码：02236255155566传真号码码：02236255069940网 址：m