超滤技术在制药工业中除热原的应用bisf.docx

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1、中科院上海原子核研究所膜分离技术研究发展中心论文集超滤技术术在制药药工业中中除热原原的应用用膜科学学与技术术19999年年第199卷第33期812页页楼福乐 毛伟伟钢 陆晓峰峰 梁梁国明（中国科科学院上上海原子子核研究究所，上上海 20118000）陆文达 黄梅梅菊（上海福福达药业业有限公公司，上上海 20114000）摘 要要 介绍绍了热原原的本质质，它的的定量表表示及测测定方法法。随着着膜分离离技术的的快速发发展，采采用超滤滤法去除除注射液液中的热热原已在在医药行行业实际际应用。列列举了国国外多项项应用实实例，并并介绍了了中国科科学院上上海原子子核研究究所生产产的卷式式超滤装装置在药药液除

2、热热原工艺艺中的使使用情况况。关键词 热原 超滤滤 卷卷式超滤滤装置分类号 TQ0028.8随着膜分分离技术术的迅速速发展，在在制药工工业中应应用超滤滤膜分离离工艺除除去（或或降低）注注射用药药物（药药液）中中热原含含量，使使之符合合药典规规定，正正在日益益广泛的的应用。例例如日本本、美国国药典允允许大输输液除热热原采用用反渗透透和超滤滤单元。而而国内也也正在探探索和寻寻求用国国产超滤滤设备去去除热原原的方法法和工艺艺。中国国科学院院上海原原子核研研究所研研制、生生产出多多种材质质和规格格的超滤滤膜以及及板框式式和卷式式超滤系系列设备备，已在在许多领领域应用用，为了了在制药药工业除除热原项项目

3、的推推广使用用，笔者者在有关关文献的的调研基基础上进进行了应应用试验验工作，并并取得成成功，从从而促进进超滤法法除药液液中热原原这一工工艺得到到应用开开发。1 热原原11热热原的本本质M.Thhmass等1指出，热热原（PPyroogenn）又称称内毒素素（Enndottoxiin）,产生于于革蓝氏氏阴性（Gram-nagative）细菌的细胞外璧，亦即细菌尸体的碎片。它是一种脂多糖物质（Lipopoly-saccharide），简称LPS，其相对分子质量从几千到几十万不等，根据产生它的细菌种类而定。在水溶液中，其相对分子质量可为几十万到几百万不等。最近已揭示了类脂A（Lipid）也是热原物质

4、，构成为危害人体的内毒素，相对分子质量大约为2000。永田彦等等指出2，发发热性物物质即热热原有两两类：一一类是低低相对分分子质量量发热物物质收稿日期期：19998-10-12；修改稿稿收到日日期：119988-111-233第一作者者：男，556岁，高高级工程程师（Pyrretiice），另另一类是是高相对对分子质质量发热热物质（PPyroogenn），它它们统称称为内毒毒素。一一般认为为热原是是指细菌菌发热物物质，它它由革蓝蓝氏阴性性细菌的的细胞壁壁的外膜膜构成。更更进一步步分析其其主要成成份是脂脂多糖（LLPS）及及类脂AA，是热热原的活活性部分分。它们们的相对对分子质质量一般般为1万万

5、2.5万，在在水溶液液中形成成缔合体体，相对对分子质质量可达达50万万1000万。这这类物质质具有耐耐热性和和化学稳稳定性，不不易被除除灭。表1 LPSS加热失失活时间间加热温度度LPS失失活时间间/miin25030以上上20060以上上180120以以上12热热原的定定量表示示热原可以以用浓度度来定量量标度。文文献大都都以每毫毫升克数数为浓度度单位，一一般单位位为ngg/mll，即110-99g/mml，或或pg/ml，即即10-12gg/mll。也有有采用EEU/mml为热热原单位位。我国国19998年药药典确定定用EUU/mll为热原原单位。两两个单位位之间的的换算关关系比较较复杂，因

6、因为来自自不同种种类细菌菌的热原原毒性表表现不尽尽一致。美美国有关关部门对对大量试试样数据据采用概概率统计计方法提提出如下下结果：对ECC2类细菌菌1ngg/mll5EEU/mml；类类细菌11ng/ml10EEU/mml。日日本药检检部门报报告对EEKT类类细菌11ng/ml8EUU/mll。13热热原的测测定方法法热原的分分析、测测定方法法主要有有鲎试剂剂法和家家兔法。131鲎试试剂凝胶胶法该法是利利用鲎试试剂检测测供试品品中或其其表面可可能存在在的细菌菌内毒素素浓度的的一种方方法33。目目前，各各国药典典收载的的细菌内内毒素试试验法均均包含凝凝胶法。药药品细菌菌内毒素素检查是是以凝胶胶法

7、为基基础，通通过试验验证明供供试品某某一浓度度对凝胶胶法不存存在干扰扰作用后后，在供供试品的的有效浓浓度范围围内，根根据供试试品的内内毒素限限值进行行检测的的一种方方法44。132家兔兔法该法则为为各国药药典中规规定的标标准检测测方法，可可简述为为取3只只健康家家兔各注注入规定定量的试试样，在在一天内内单兔体体温上升升不超过过0.66，3兔兔总升温温不超过过1.44，即被被认为试试验中热热原含量量合格。14热热原对人人体的危危害据文献2报报道，将将热原浓浓度为55ng/ml的的试样注注入家兔兔体内，总总量达到到50nng/kkg（体体重）时时，家兔兔体温上上升值达达0.66。人体体感染发发热的

8、灵灵敏度是是家兔的的3倍。如如有微量量热原混混入药剂剂中注入入人体血血液系统统，会导导致严重重发热，甚甚至引起起死亡。因因此，尽尽可能降降低药液液中热原原的含量量是十分分必要的的，特别别当注射射液（如如大输液液）用量量较大时时，对热热原的浓浓度要求求应更为为严格。例例如上海海长征制制药厂对对大输液液的热原原合格指指标控制制值为00.255EU/ml。2 超滤滤膜分离离法去除除药液中中热原注射用药药液（或或注射用用水）除除热原，使使之符合合药典的的检测规规定，是是医药工工业中的的基本生生产环节节。目前前，一般般介绍除除热原的的方法有有以下33类：蒸馏法法生产去去热原水水，作注注射用水水、洗涤涤水

9、等，但但其成本本较高。吸附法法除热原原。其中中方式一一是表面面吸附剂剂吸附致致热性物物质，而而让产品品物质通通过。方方式二是是吸附剂剂吸附产产品物质质，让热热原流出出，再把把产品物物质从吸吸附剂表表面解析析回收。用用作吸附附的物质质可以是是硅泥、活活性炭和和离子交交换树脂脂等。禁禁止使用用石棉作作为吸附附剂。膜分离离法除热热原作为为一种新新工艺、新新技术，正正在制药药行业推推广应用用。21超超滤法除除热原超滤法除除热原是是一种物物理分离离方法，选选用何种种规格的的超滤膜膜为宜，首首先须了了解药液液中e热热原的相相对分子子质量大大小、性性质以及及浓度。文献11提出出，由于于脂多糖糖的终端端结构类

10、类脂A具具有较小小的相对对分子质质量，因因此需选选用切割割相对分分子质量量小于550000相对分分子质量量的超滤滤膜。如如果选用用截留相相对分子子质量为为1万至至20万万的超滤滤膜，除除去相对对分子质质量为几几万到几几百万的的热原，则则应再使使用热原原吸附剂剂除去小小相对分分子质量量的热原原，包括括相对分分子质量量约为220000的类脂脂A。这这些不同同规格滤滤膜的平平均孔径径为2nnm到00.1m稻见良秋秋等报道道5，用超超滤法除除热原，必必须采用用孔径为为1nmm的超滤滤膜，截截留相对对分子质质量60000左左右。但但产量低低，处理理量大时时，设备备大型，压压力要求求也较高高。其次次，采用

11、用截留相相对分子子质量规规格为550000或1000000的超滤滤膜除热热原，对对部分含含有较大大相对分分子质量量成份的的药液是是不合适适的。因因为，在在除去热热原的同同时会把把药液中中的有效效成分阻阻留与吸吸附，使使产品得得率大受受影响。因因此，也也有选用用10万万至300万截留留相对分分子质量量的滤膜膜除去大大部分发发热性物物质后（产产品物质质基本上上通过滤滤膜），再再采用热热原吸附附剂除去去余下部部分热原原，使得得产品收收得率既既高，去去除热原原效果又又好。为为了提高高产量，采采用聚酰酰胺（尼尼龙）为为原料制制成的微微孔滤膜膜，过滤滤热原浓浓度为220ngg/mll的自来来水，由由于材质

12、质具有特特异的吸吸附热原原的特性性，过滤滤后的水水质符合合药典规规定，其其产量高高达20000LL/（mm2h）。K.Muueelllerr报道66，除除热原用用超滤膜膜的截留留相对分分子质量量规格是是60000。永田彦在在其专利利2中称，一一般的注注射液，为为除去低低相对分分子质量量发热物物质，采采用截留留相对分分子质量量1万的的超滤膜膜。田原修等等7采用截截留相对对分子质质量为11万的超超滤膜，平平板式装装置，除除去乳酸酸钠中的的热原。桥本雅文文8指出，一一般从低低相对分分子质量量药液中中去除热热原采用用截留相相对分子子质量为为1万的的滤膜，包包括静脉脉注射液液除热原原。MMSollin报

13、报道99，用用尼龙666制成成的带电电荷微孔孔滤膜，孔孔径大小小为0.1、0.22m和00.455m，也也可用于于对相对对分子质质量为44万的葡葡聚糖溶溶液除热热原。其其中0.45m的微微孔膜作作预处理理，0.1m和0.2m的微微孔膜进进一步作作除热原原处理。综上所述述，超滤滤膜孔径径及材质质的选择择，需视视被处理理药物的的相对分分子质量量、特性性，及药药品中热热原的含含量而定定，通过过工艺试试验选择择最为合合适的超超滤膜规规格及处处理工艺艺。22超超滤法除除热原的的效率由于超滤滤膜的活活性层很很薄，用用久了可可能会出出现针孔孔，降低低截留率率造成热热原和细细菌的泄泄漏，另另外设备备结构上上的

14、不合合理也可可能存在在卫生死死角而影影响滤清清液的质质量，若若再加上上存在类类脂A的的致热物物质，因因此超滤滤除热原原的效果果往往达达不到百百分之百百的清除除，表22就文献献报道中中的有关关数据予予以归纳纳。表2 超滤除除热原效效率项目热原浓度度/（nngml-11）原液滤清清液去除率/%滤膜规格格膜孔径/m截留相对对分子质质量/万万SOD药药液除热热原约1万110099.9999.9910HAS的的精制13000399.888乳酸钠除除热原_971制备超纯纯水7.10.1198.60.011自来水除除热原20合格900.2药液500970.1由表2可可见，超超滤膜对对热原的的去除率率较高，变

15、变化范围围较宽，高高达999.99%，低为为90%以上。究究其原因因可知，热热原是一一类形态态和相对对分子质质量均不不确定的的物质，热热原的种种类、浓浓度随药药液而异异，因此此热原去去除率也也是个多多因素决决定的量量。3 超滤滤除热原原国内外外应用实实例11011331 SODD药液除除热原2用二级处处理工艺艺，超滤滤 + 吸附法法，使SSOD药药液的回回收率、产产量、重重复性、可可靠性和和经济性性方面都都十分优优异。滤膜截留留相对分分子质量量为100万，对对牛血清清蛋白（相相对分子子质量66.7万）的的截留率率为600800%，二二级脱热热原吸附附剂经筛筛选后确确定，对对药液的的化学组组分适

16、当当调整，有有利于提提高收率率。超滤滤膜的再再生采用用通常的的1mool/LL的NaaOH浸浸泡处理理，吸附附剂的再再生经三三步处理理。SOOD药液液经家兔兔法检测测，呈阴阴性。处处理结果果列于表表3。表3 超滤、吸吸附法除除SODD药液中中热原发热性物物质去除除方法热原浓度度/（nngml）-1处理前处处理后SOD回回收率/%膜过滤+去热原原吸附剂剂处理约1万0.011以下96膜过滤约1万110098吸附法（比比较例）约1万10110032治治疗脑血血栓新药药（Prrourrikiinasse）除除热原7本药品为为治疗脑脑血栓的的特效药药，注射射治疗，药药品中的的蛋白质质相对分分子质量量约5

17、万万。为此此而研制制了截留留相对分分子质量量规格为为30万万的超滤滤膜，用用作一级级超滤处处理。二二级处理理亦用脱脱除热原原吸附剂剂。处理理后的主主要结果果见表44。表4 超滤、吸吸附法除除Proouriikinnasee药液中中热原发热性物物质去除除方法内毒素浓浓度/（nngml）-1处理前处处理后药液成分分收得率率/%膜过滤+去热原原吸附剂剂处理0.1万0.01190膜过滤0.1万110098脱热原吸吸附柱（比比较例）0.1万10110033乳乳酸钠除除热原6由于质量量分数为为70%的乳酸酸钠粘度度高，采采用截留留相对分分子质量量1万的的滤膜过过滤时通通量较低低。为了了提高产产量，采采取对

18、设设备、管管路夹套套加热的的方法，使使料液升升温至550660，这个个措施明明显地提提高了处处理产率率，如图图1可见见，588时的过过滤速度度为400时的2.5倍，而而热原去去除率保保持在997%以以上。温温度超过过60后，由由于膜孔孔径放大大，膜的的截留率率下降，致致使除热热原效果果明显下下降。所所以说，超超滤法除除热台对对不同的的药液均均有一个个确定工工艺条件件的试验验过程。 图1 超滤滤产量与与料液温温度关系系34制制备超纯纯水114采用超滤滤组件 + 离离子交换换 + 离子交交换纤维维三级处处理流程程，构成成小型化化超纯水水制备装装置，满满足电子子、医药药、精密密化学分分析等部部门的使

19、使用要求求。其中中离子交交换纤维维是专利利成果。超超滤膜的的分离孔孔径为110nmm，内径径2500m，膜膜厚300m，过过滤面积积1.66m2，装填填混合树树脂MBB-2型型1.8L，纤纤维混合合体0.2L，流流速500L/hh，装置置体积445cmm45ccm25ccm，质质量200kg，一一次可制制纯水6600LL，水质质指标详详见表55。表5 超纯水水制备水水质一览览表项目比电阻/(Mcmm)钠/(nggg-1)二氧化硅硅/(nngg-1)细菌/(个ml-11)热原/(ngml-11)0.22m微粒粒/(个个ml-11)有机物/(nggg-1)原水0.01160009800.67.11

20、1005900超纯水18150.10.1115703.5“超滤吸附法法”工艺MThhomaas11经过过大量试试验，建建立了“超滤吸附法法”除热原原新工艺艺。该工工艺中使使用的超超滤膜的的截留相相对分子子质量为为1万20万万，膜的的平均孔孔径为00.00020.11m，通通常为33200nm，这这种膜具具有较大大的空隙隙和较高高的通量量，可去去除相对对分子质质量数万万至几百百万的热热原，然然后用除除热原吸吸附剂除除去相对对分子质质量几万万以下的的热原以以及相对对分子质质量大约约为20000的的类脂AA物质。该该工艺在在超滤膜膜使用较较长时间间截留率率降低后后，热原原也可以以被吸附附剂除去去，并

21、且且相对分分子质量量为20000的的类脂AA也能有有效去除除。该工工艺可以以使医药药的有效效成分很很容易地地透过膜膜，从而而提高药药品的收收得率。该工艺使使用的超超滤膜材材质有聚聚砜、聚聚丙烯腈腈、聚酰酰胺等，设设备形式式可以为为中空纤纤维、卷卷式、折折叠式或或板框式式等。这这些不同同形式的的设备各各具有特特点，其其中由卷卷式超滤滤组件构构成的设设备膜面面积大，滤滤膜更换换方便，但但对原液液的预处处理要求求较高。中中空纤维维超滤组组件的滤滤膜装填填密度高高，泵容容量小，但但不能单单独换膜膜，对原原液预处处理要求求高。板板框式超超滤设备备原液预预处理容容易，滤滤膜可单单张更换换，单设设备体积积较

22、大，预预清洗有有一定难难度。该工艺采采用多种种材质与与型号的的吸附剂剂。对原原液中的的热原浓浓度要求求低于1104ng/ml为为宜。该工艺的的应用实实例包括括制备酶酶制剂，合合成蛋白白质、肽肽、荷尔尔蒙和多多糖物质质的药类类，大输输液如葡葡聚糖输输液、果果糖输液液、葡萄萄糖输液液等。柠柠檬酸钠钠注射液液的生产产也可采采用本项项工艺。应用实例例，人体体血清蛋蛋白（HHSA）的的精制，先先用截留留相对分分子质量量为100万的中中空纤维维超滤膜膜组件过过滤，再再流经装装有吸附附剂的吸吸附柱。HAS的质量分数从5%降至3.2%或3%，热原则从1300ng/ml分别降至3ng/ml和0.016ng/ml

23、。产品的回收率为60%，超滤热原的去除率为99.8%，全工艺为99.998%。4 上海海原子核核研究所所超滤除除热原应应用实例例41硫硫酸（双双庆）链链霉素药药除热原原试验上海第四四制药股股份有限限公司采采用卷式式超滤器器小装置置，配以以2万截截留相对对分子质质量的膜膜柱，进进行了硫硫酸（双双庆）链链霉素药药除热原原试验，除除热原效效果如表表6所示示。表6 家兔法法测试热热原结果果试验序号家兔测试试升温/处理前处处理后药剂回收率/%11.0001.0550.7000.3550.3000.25594.0020.6001.7550.9550.4000.2550.15592.3330.8000.60

24、01.3000.4000.2550.20097.1141.2001.3000.8000.2550.2550.20094.99试验结果果表明，采采用超滤滤法代替替传统的的活性炭炭吸附热热原，对对硫酸（双双庆）链链霉素生生产是可可行的。42中中药制剂剂黄芪注注射液的的除热原原超滤上海福达达制药有有限公司司HPLL型板框框式超滤滤器，配配备1万万截留相相对分子子质量的的PESS膜，进进行中药药制剂黄黄芪注射射液的除除热原超超滤，再再经适量量活性炭炭吸附，使使成品热热原合格格率（无无论经鲎鲎试剂凝凝胶法还还是家兔兔法检测测）从原原来经常常波动到到目前1100%合格。由由于中药药液有效效成分，如如黄酮类

25、类、生物物碱类、总总甙类等等成分，其其相对分分子质量量都在110000以下。因因此，中中药制剂剂尤其是是注射剂剂使用超超滤除热热原除菌菌是最合合适的，可可以使产产品达到到静脉注注射剂的的质量标标准。43氨氨基酸产产品的除除热原试试验与上海天天厨味精精厂合作作进行了了超滤法法氨基酸酸产品的的除热原原试验。试试验按实实际生产产的八分分之一（5500LL）进行行，采用用HW型型卷式超超滤器和和截留相相对分子子质量11万的SSPESS型超滤滤膜，在在运行压压力、流流量、温温度和浓浓缩倍数数对产量量的影响响试验工工作基础础上，以以最佳运运行参数数进行除除热原试试验，取取得了良良好效果果，结果果见表77。

26、在中中试取得得成功的的基础上上，该厂厂装配了了上海原原子核所所生产HHW4-2型卷卷式超滤滤器（有有效膜面面积488m2），已已投入生生产，运运行一年年多来，情情况很好好。表7 氨基酸酸除热原原试验结结果试验日期样品名称称样品稀释倍数鲎试剂法法测试结果果家兔法测试结果果05-228丙氨酸原原液丙氨酸超超滤透过过液5阳性阴性合格05-229谷氨酸原原液谷氨酸超超滤透过过液5阳性阴性合格06-221谷氨酸原原液谷氨酸超超滤透过过液5阳性阴性不合格合格06-222赖氨酸原原液谷氨酸超超滤透过过液5阳性阴性合格07-116丙氨酸原原液丙氨酸超超滤透过过液（第第1miin）丙氨酸超超滤透过过液（第第40

27、mmin）丙氨酸超超滤透过过液（第第67mmin）丙氨酸超超滤透过过液（第第1100minn）5阳性阴性阴性阴性阴性膜分离技技术，尤尤其是超超滤技术术已被国国际上公公认为220世纪纪末至221世纪纪中期最最有发展展前途的的一项重重大生产产技术，目目前不仅仅只是研研究、研研制，同同时已在在各个领领域尤其其是制药药工业中中正在兴兴起应用用的高潮潮。原子子核所生生产的和和正在研研制的各各种规格格的超滤滤、钠滤滤膜，HHW型卷卷式和HHP型板板框式超超滤器，将将尽可能能地满足足各个领领域的需需求，使使我国的的膜分离离技术赶赶上和达达到国际际水平。参考文献献1 TThmaas MM,Esscouuban

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