第二十五章抗高血压药bqhn.docx

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1、药 理 学pharmacology第二十五五章抗高高血压药药中枢性降降压药物物一、中枢枢降压药药物的分分类传统上，中中枢降压压药可以以分为两两类：第第一代中中枢降压压药和第第二代中中枢降压压药。第第一代中中枢降压压药在220世纪纪60年代代开始应应用于临临床作为为降压用用药。其其典型代代表为可可乐定，另另外还有有甲基多多巴、胍胍法辛和和胍那苄苄。第一一代中枢枢降压药药虽然有有较好的的降压效效果，过过去曾广广泛用于于高血压压治疗，但但由于口口干、嗜嗜睡、阳阳萎、停停药后血血压反跳跳等严重重不良反反应已受受临床医医师冷落落，19999年年世界卫卫生组织织和国际际高血压压学会颁颁布的高高血压治治疗指

2、南南中并未未将中枢枢降压药药列为一一线降压压药物。20世纪纪9O年代代中期随随着中枢枢咪唑啉啉受体的的发现，中中枢降压压药物的的作用机机制得到到了进一一步的阐阐明。随随着第二二代中枢枢降压药药物的问问世，近近年来人人们对中中枢降压压药物产产生了新新的兴趣趣。利美美尼定(rillmennidiine)和莫索索尼定(moxxoniidinne)是是第二代代中枢降降压药物物中的代代表药物物。第二二代中枢枢降压药药对I1-咪唑啉啉受体的的亲和力力远大于于2-肾上腺腺素受体体，因此此其降压压机制主主要是激激动延髓髓头端腹腹外侧部部（roostrral venntroolatteraal mmeduull

3、aa, RRVLMM）的I1-咪唑啉啉受体，使使外周交交感神经经张力降降低，引引起降压压。由于于对2-肾上腺腺素受体体亲和力力较弱，因因此其口口干、嗜嗜睡等不不良反应应较第一一代中枢枢降压药药明显减减轻。但但由于仍仍存在一一些较严严重的不不良反应应，故不不作为一一线降压压药使用用。二、中枢枢降压药药物的降降压机制制过去几十十年来，人人们一直直认为中中枢降压压药物的的降压作作用是通通过激动动中枢2肾上腺腺素受体体（2-ARRs）实现的的。但是是近年来来的研究究发现中中枢降压压药的主主要代表表药物可乐定定类药物物的降压压作用是是通过与与咪唑啉啉受体（imidazoline receptor, IR

4、）结合而产生的。目前，对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。Guyenet认为是激动中枢2受体，并提出四个方面的一致性资料支持2理论。第一，对非肾上腺素能I1-咪唑啉结合位置(I1NAIBs)无亲合力的2-AR拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用，第二，2-ARs突变表达的遗传基因鼠对2-AR激动剂无降压反应，第三，可乐定的抗交感作用与节前交感神经和延髓主要兴奋输入存在的2-ARs抑制一致。第四，已发现的第一个对2-ARs无亲合力的I1-咪唑啉配体跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于I1-咪唑啉受体的论点有：（1）对I1-咪唑啉受体选择性高的药物，如S23515对I1受体的

5、亲和力比对2受体大4000倍，麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性的降低血压。（2）RVLM中存在I1-咪唑啉受体已被证实，近年的研究工作表明，在RVLM中微注射I1/2阻断剂efaroxan可取消静脉内注射莫索尼定的降压作用，而选择性2-肾上腺素受体阻断剂SKF86466则无此作用。提示莫索尼定的降压作用可能是通过作用于RVLM中的I1-咪唑啉受体发挥作用。（3）在2A受体缺乏鼠的RVLM中双侧微注射莫索尼定可降低血压与心率，该作用可被I1/2阻断剂efaroxan取消，而efaroxan单独微注射到RVLM升高血压。证实莫索尼定在RVLM中降压通过I1-咪唑啉受体，而不依赖于2-肾上腺素受体。如果

6、可乐乐定类药药物的降降压作用用既与孤孤束核aa2肾上腺腺素受体体有关，同同时又与与延髓头头端腹外外侧区的的咪唑啉啉受体结结合相联联系。而而这2个核团团的2种受体体之间又又有协同同作用，那那么可乐乐定的降压作作用有可可能是以以上2种受体体共同作作用的结果。不不同的中中枢性降降压药物物对两种种的受体体选择性性存在着着差异。莫莫索尼定定、利美美尼定等等主要作作用于咪咪唑啉受受体，甲甲基多巴巴则作用用于孤束束核a2受体。图1中枢枢降压药药作用机机制示意意图除此之外外，某些些中枢性性降压药药物，如如莫索尼尼定，被被证实可可以直接接作用于于肾脏，产产生利尿尿和尿钠钠增多效效应，并并且可以以减少儿儿茶酚胺胺

7、类血管管话性物物质的释释放，降降低血浆浆儿茶酚酚胺、肾肾素以及及肾素血管紧紧张素醛固酮酮系统活活性。这这些作用用均有助助于血压压的降低低。三、中枢枢降压药药物与其其他降压压药物的的联合应应用控制血压压对预防防心血管管事件具具有重要要的意义义。但是是临床试试验表明明单一用用药一般般仅可控控制400%60%或更少少患者的的血压，对对重度高高血压的的控制效效果更差差。联合合应用不不同作用用机制的的抗高血血压药物物可以显显著的提提高血压压控制率率并已经经被大量量临床研研究所证证实。同同时联合合用药还还具有剂剂量依赖赖的不良良反应小小，经济济等优点点成为全全世界公公认的高高血压病病防治的的重要原原则。以

8、往高血血压药物物治疗基基本有以以下策略略：阶梯梯治疗、序序贯治疗疗和联合合治疗。前前两者均均以单一一药物治治疗为基基础，其其优点是是简便、花花费少，但但有许多多缺点：控制率率不佳；目前常常用药物物量效曲曲线低平平，效果果不好增增加剂量量时，疗疗效增加加不多，副副作用可可按指数数级增加加；机体代代偿机制制可产生生反调节节；患者并并存疾病病或危险险因素，常常难兼顾顾，从而而限制充充足剂量量的使用用。而联联合用药药理论上上具有下下述优点点：作用机机制不同同降压作作用可累累加、协协同或互互补；小剂量量联合可可减少单单一用药药时剂量量过大导导致的不不良反应应；并用药药物可钝钝化反调调节，相相互限制制另一

9、药药物诱导导的不良良代偿；有利于于兼顾患患者存在在的多种种危险因因素与并并存疾病病；改善患患者的依依从性与与生活质质量；由于剂剂量的减减少，可可降低药药物的价价格。中枢降压压药由于于容易产产生水、钠钠潴留副副作用，故故适宜与与利尿剂剂合用。可可克服长长期服用用引起水水钠潴留留，又能能增强降降压效果果，减少少药物用用量。莫莫索尼定定和利美美尼定常常与利尿尿剂合用用，效果果均较好好。可乐定与与受体阻阻断剂合合用可增增强降压压效果，可可控制可可乐定的的“撤药症症状”，但也也增强心心脏抑制制作用，导导致低血血压和心心动过缓缓，故对对心功能能不全者者禁忌；与利血血平合用用可明显显增加降降压效果果；与肼肼

10、苯哒嗪嗪合用，可可互相抵抵消在心心率方面面的副作作用；与与哌唑嗪嗪联用可可增强抗抗高血压压疗效，但但也有人人认为哌哌唑嗪可可使可乐乐定的降降压效应应降低；与钙通通道阻滞滞剂合用用有较小小的降压压协同作作用；酚酚苄明和和酚妥拉拉明可拮拮抗可乐乐定的降降压作用用，不宜宜合用。甲基多巴巴联合用用药降压压作用更更明显，合合用卡托托普利，利利尿剂和和扩血管管药时效效果良好好，尤其其与硝苯苯地平合合用对伴伴有冠心心病的高高血压患患者疗效效甚佳，能能增强硝硝苯地平平的血管管扩张作作用，并并可抑制制单用硝硝苯地平平引起的的心率加加快及血血压回升升。甲基基多巴不不宜与利利血平合合用，以以免加重重中枢抑抑制，也也

11、不宜与与优降宁宁合用，以以免诱发发中枢兴兴奋和升升压反应应。四、中枢枢降压药药物降压压以外作作用的评评价某些中枢枢降压药药除了用用于降压压外，还还有许多多其他方方面的作作用，总总结如下下：（一）可可乐定1治疗疗溃疡性性结肠炎炎及糖尿尿病性腹腹泻可乐乐定通过过中枢和和外周的的机理而而发挥抗抗溃疡性性结肠炎炎的作用用，是治治疗该病病的一种种疗效较较好的药药物。其其机制可可能是：(1)作用于于中枢神神经系统统，使血血浆促肾肾上腺皮皮质激素素（ACTTH）水水平降低低；(22)通过过中枢1效应在在速率上上降低肠肠道能动动性；(3)通通过中枢枢2效应，减减少胃和和胰腺分分泌；(4)通通过刺激激突触后后2

12、肾上腺腺素能受受体呈现现心血管管效应；(5)抑制四四种不同同的中枢枢交感通通道。可可乐定还还可用于于治疗糖糖尿病性性腹泻，尤尤其对其其它治疗疗方法无无效的自自发性糖糖尿病腹腹泻，有有效率为为92.5%。2治疗疗偏头痛痛和痛经经经药理理学研究究发现本本品小剂剂量对血血管收缩缩和扩张张有短暂暂的调节节作用，可可用于治治疗偏头头痛和痛痛经。对对于治疗疗偏头痛痛总有效效率为990.77 %，对对于痛经经的治疗疗总有效效率为995%。而而且剂量量小，副副作用小小，显效效率高。3治疗疗青光眼眼及眼压压升高口口服或滴滴眼均能能降低眼眼压，特特别是对对防止激激光治疗疗各种青青光眼及及后发白白内障时时的眼压压升

13、高有有可靠的的疗效。用用0.225%可可乐定滴滴眼液治治疗激光光所致眼眼压升高高安全有有效，值值得推荐荐。4治疗疗海洛因因成瘾性性及阿片片戒断症症据报道道可乐定定能抑制制蓝斑核核放电，而而吗啡成成瘾时的的戒断症症状与蓝蓝斑核肾肾上腺素素能神经经活性增增强有关关，因此此成为控控制吗啡啡戒断症症状的药药物。可可乐定对对海洛因因及人工工合成的的阿片类类化合物物的戒断断症状均均有作用用，特别别对海洛洛因成瘾瘾者疗效效明显，有有效率为为96.6%。同同时还可可用于戒戒烟和戒戒酒，据据报道戒戒烟的有有效率达达34.4%。5用于于麻醉复复合用药药及镇痛痛作用与与芬太尼尼复合使使用可使使肌肉松松驰，减减少芬太

14、太尼的用用量，与与丁哌卡卡因合用用可延长长脊髓麻麻醉时间间。可乐乐定还具具有强有有力的镇镇痛作用用，全身身用药(口服、皮皮下、肌肌注、静静注)与局部部浸润及及硬膜外外和鞘内内用药都都能发挥挥镇痛作作用，用用作脊髓髓镇痛，为为临床急急、慢性性疼痛的的处理提提供了新新的有效效方法。目目前，可可乐定已已合理而而广泛地地应用于于临床麻麻醉镇痛痛，其镇镇痛作用用显示了了独特的的优点：与局麻麻药合用用延长和和增强麻麻醉作用用；与阿阿片合用用术后镇镇痛，减减少阿片片用药量量；在围围术期应应用稳定定血流动动力学，减减少全麻麻药的用用量，产产生完善善的术前前镇静。并并且不良良反应较较少较轻轻，一般般可不必必作特

15、殊殊处理。6治疗疗焦虑与与躁狂等等精神疾疾病可乐乐定对焦焦虑有一一定疗效效，这可可能与它它激动中中枢2-肾上腺腺素受体体，降低低肾上腺腺素能神神经系统统功能，从从而提高高安定受受体的调调节功能能有关。躁躁狂症的的治疗通通常采取取单用碳碳酸锂或或与精神神抑制药药合用，然然而对部部分难治治性病人人的疗效效较差。可可乐定对对躁狂的的治疗是是由于激激动2-肾上腺腺素受体体，减低低去甲肾肾上腺素素活性而而产生的的，对精精神分裂裂症，特特别是对对因导致致迟发性性运动障障碍而停停用神经经松驰剂剂后精神神分裂症症加重者者，其作作用与氯氯丙嗪作作用相当当。7治疗疗心脏病病可乐定定对缺血血性心肌肌损伤的的病理过过

16、程有减减轻或延延缓作用用，对治治疗充血血性心衰衰有一定定疗效，还还可以治治疗心肌肌梗死。其其血流动动力学的的改变主主要是降降低心脏脏前后负负荷，该该作用可可能与可可乐定能能促进心心钠素释释放有关关。8治疗疗生长迟迟缓生长长迟缓与与体内生生长激素素(GHH)释放放不足和和生长介介素C水平低低有关，动动物和人人的实验验均提示示可乐定定具有强强大的促促进生长长激素分分泌和提提高生长长介素CC水平的的作用。该该药具有有疗效肯肯定，价价格便宜宜，药源源充足及及使用方方便等优优点。9用于于术后寒寒战的防防治术后后寒战的的发生机机制复杂杂，受手手术和麻麻醉因素素的影响响。寒战战的发生生导致患患者氧耗耗量增加

17、加、伤口口疼痛加加剧，甚甚至眼内内压升高高、颅内内压增高高等，严严重时威威胁患者者生命。术术后寒战战的发生生与患者者体温降降低有关关。然而而，寒战战亦发生生于正常常体温者者。因此此麻醉医医生求助助于药物物来抑制制/减少术术后寒战战的发生生。可乐乐定是术术后寒战战防治最最常用的的药物之之一。可可乐定的的用药时时机不应应早于麻麻醉诱导导时，剂剂量不超超过1440g。10抑抑制烧伤伤后溶血血烧伤休休克易引引起急性性溶血并并发症，与与氧自由由基损伤伤红细胞胞膜有关关。交感感神经系系统强烈烈兴奋，大大量儿茶茶酚胺释释放入血血也是导导致烧伤伤溶血的的关键。可可乐定能能抑制烧烧伤后动动物血浆浆中去甲甲肾上腺

18、腺素的升升高，并并降低红红细胞渗渗透脆性性，这与与其中枢枢抑制交交感作用用有关。有有人发现现可乐定定使烫伤伤后全血血中降低低的谷胱胱甘肽有有所恢复复，并使使降低的的谷胱甘甘肽过氧氧化物酶酶活性恢恢复正常常。证明明可乐定定抗溶血血作用亦亦与其减减少氧自自由基的的生成和和释放有有关。（二）莫莫索尼定定1逆转转左心室室肥厚(LVHH)和改改善动脉脉顺应性性研究表表明，长长期使用用莫索尼尼定不仅仅控制了了SHRR的血压压，也使使心肌纤纤维化、毛毛细血管管化和心心肌细胞胞的改变变恢复正正常，LLVH 和肾小小球动脉脉硬化明明显减少少，莫索索尼定治治疗六个个月后能能使高血血压患者者的LVVH 和和室间隔隔

19、厚度显显著逆转转。2室性性心律失失常高血血压伴左左心室肥肥厚是室室性心律律失常的的病理基基础。当当交感神神经兴奋奋性增高高时可诱诱发室性性心律失失常发生生，并可可能导致致心源性性猝死。莫莫索尼定定通过降降低交感感神经活活性，对对减少或或预防室室性心律律失常有有利。应应用选择择性咪唑唑啉受体体拮抗剂剂表明第第二代中中枢降压压药的抗抗室性心心律失常常作用与与其兴奋奋中枢咪咪唑啉受受体有关关。在实实验动物物结扎冠冠状动脉脉或再灌灌注引起起的室性性心律失失常中，莫莫索尼定定可减少少心室颤颤动的发发生率，增增加动物物的存活活率。第第二代中中枢降压压药在治治疗室性性心律失失常中的的优点是是其无致致心律失失

20、常作用用。有关关第二代代中枢降降压药的的抗室性性心律失失常的研研究仍在在进行中中。 3心心力衰竭竭目前已已知交感感神经兴兴奋性增增高在心心力衰竭竭发生发发展中发发挥重要要作用，交交感神经经激活程程度也反反映了心心力衰竭竭的严重重程度，抑抑制交感感神经张张力是心心力衰竭竭治疗中中的一个个新的策策略。-受体体阻滞剂剂在心力力衰竭治治疗中的的地位已已得到了了充分肯肯定。-受体体阻滞剂剂虽无明明显改善善心力衰衰竭患者者症状的的作用，但但可改善善患者的的预后，提提高存活活率。但但在某些些情况下下，如患患者有显显著心动动过缓、严严重传导导阻滞、严严重慢性性阻塞性性肺部疾疾病时，-受体阻滞剂的应用受到了一定

21、的限制。通过中枢降压药降低交感神经张力是治疗心力衰竭的一个新思路。已有研究表明，可乐定对心力衰竭患者有一定的保护作用。第二代中枢降压药通过降压作用对心力衰竭患者的血流动力学有利，其抗交感神经作用则可能对改善心力衰竭患者的预后有利。在这方面值得作进一步的研究和探讨。可能会对抗心力衰竭治疗提供一类全新的药物。4对血血糖、胰胰岛素抵抵抗和脂脂代谢的的有利影影响 Possen等等认为高高果糖喂喂养鼠的的高血压压与胰岛岛素抵抗抗/高胰岛岛素血症症间存在在因果关关系，莫莫索尼定定通过抗抗交感作作用能完完全阻止止这一综综合症的的发生。有有人长期期使用莫莫索尼定定治疗遗遗传肥胖胖的自发发性高血血压鼠(SHRR

22、OB)一种种唯一类类似人类类X综合症症的动物物模型，发发现莫索索尼定长长期抑制制交感活活性能降降低游离离脂肪酸酸浓度，并并明显改改善SHHROBB的胰岛岛素分泌泌、血糖糖的处理理和骨胳胳肌胰岛岛素信号号中间体体的表达达。临床床前瞻性性双盲研研究证实实莫索尼尼定治疗疗8周至9周能改改变具有有胰岛素素抵抗和和肥胖的的轻度高高血压患患者的胰胰岛素敏敏感性，而而胰岛素素对糖刺刺激的反反应不受受影响。（三）利利美尼定定1逆转转左心室室肥厚(LVHH)和改改善动脉脉顺应性性有研究究显示利利美尼定定减少高高血压患患者左心心室质量量(LVVM )。其效效果与AACEII相似，明明显优于于钙拮抗抗剂、利利尿剂和

23、和-受体体阻滞剂剂。利美美尼定还还能增加加肱动脉脉的顺应应性并降降低其阻阻抗。2室性性心律失失常和莫莫索尼定定一样，利利美尼定定也可以以通过降降低交感感神经活活性，减减少或预预防室性性心律失失常的发发生。动动物实验验表明，利利美尼定定在低于于降压治治疗剂量量下就可可对动物物交感神神经活性性增高诱诱发的实实验性室室性心律律失常有有抑制作作用。3对血血糖、胰胰岛素抵抵抗和脂脂代谢的的有利影影响利美美尼定能能明显减减少低密密度脂蛋蛋白（LLDL）浓浓度，对对高密度度脂蛋白白（HDDL）和和三酰甘甘油无明明显影响响。有人人分别观观察了利利美尼定定和氨氯氯地平治治疗X综合症症(肥胖、高高血压、高高三酰甘甘油血症症和胰岛岛素抵抗抗)，发现现利美尼尼定组的的基础和和口服糖糖2小时后后血糖以以及血糖糖浓度曲曲线下面面积有减减少趋势势，与氨氨氯地平平组比较较存在显显著差别别，说明明利美尼尼定改善善了患者者的糖代代谢。