美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 3年35133.docx

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1、美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 33年1. 导言 药品质质量控制实验验室是药品生生产及管理的最重要要的职能部门门之一。现行行药品生产质质量管理规范范(21CFFR211)中很多篇章章均与质量控控制实验和产产品检验有关关。类似的概概念也适用于于原料药。 本检查查指南增补了了些含在其他他机构检查指指南文件中的的内容。例如如要求新药批批准前进行的的新药申请或或简略的新药药申请检查的的7346832号文文件中，含有有进行产品新新药申请或简简略的新药申申请检查审计计的般指导，以以衡量是否符符合新药申请请和现行药品品生产质量管管理规范的要要求。这些要要求包括对半半成品和成品品检验实验室室的

2、检查。 2目目的 检查之之前应当讲明明该检查的特特别目的。对对实验室的检检查可以限定定在些特定的方方面，也可以以围绕实验室室是否符合现现行药品生产产质量管理规规范方面进行行次综合评价价。每个药品品质量控制实实验验室至少少第二年要进进行一次这样样的综合评价价，以此作为为法定检查职职责的一部分分。 般般来说这些检检查包括： 一将将用于新产品品检验的特殊殊方法； 一实实验室是否符符合药品生产产质量管理规规范的全面评评价； 特特定的实验室室操作。 3.检检查前的准备备 FDAA的检查指南南是建立在组组队检查方式式基础上的。我我们对实验室室的检查也是是如此。为了了力求获得相相关致的检查结结果，我们希希望

3、由位具有专业业知识并有实实践经验的实实验室分析专专家对复杂的的、高技术的的、专门的化化验设备、化化验程序、数数据处理及科科学化实验室室操作进行评评价。检查人人员的委派由由地区主管部部门确定，然然而我们希望望，调查人员员、分析人员员和其他人员员能组成个检查组，并并在需要时为为了完成项有意义的的检查，可建建议主管部门门增加有关方方面的专家。 参加新新药审批前检检查的小组成成员必须阅读读并熟悉73346832号文文件即审批前前检查或调查查文件的内容容。检查前应应当审查新药药申请或简略略的新药申请请的有关部分分，如果该申申请书不能从从别的来源得得到，可对由由公司提供的的副本进行审审查。 如果可可能的话

4、，小小组成员在检检查之前就应应当集中，以以讨论检查方方法，明确每每位组员的角角色，并确定定目标以完成成委派的任务务。检查前还还要确定负责责起草各报告告，包括准备备FDA4883文件的责责任。 药品评评价和研究中中心(CDEER)可能已已经发出有关关缺陷信件，列列举出存在的的各种问题。要要求受检企业业必须在新药药申请或简略略的新药申请请和补充文件件被批准前予予以改正。希希望检查组审审查这些已经经在FDA地地区办公室归归档的信件，并并向药厂要求求了解这些信信件的内容。检检查组还要评评价药厂对这这些信件的答答复，以确保保数据的准确确和真实。即即使药厂没有有对这些信件件作出答复，或或者认为药厂厂的答复

5、不充充分，也应当当完成这项检检查工作。 4检检查方法 A. 总则 除了采采用对药品进进行现行药品品生产质量管管理规范的般检查方法法之外，对实实验室的检查查还要采用观观察实验操作作和检查原始始数据的方法法，以评价其其符合现行药药品生产质量量管理规范的的情况，以及及实现申请书书中或者药品品工艺档案中中约定的义务务。对实验室室进行综合检检查时，应评评价实验室操操作的各个方方面。 实验室室记录和实验验记录本是不不可缺少的资资料来源，从从这些资料中中可以全面了了解从业人员员的技术能力力和全部质量量控制程序。标标准操作程序序应当是全面面而恰当的，实实验室的操作作应当与书面面的规程相致。规格标标准和分析程程

6、序应当合适适，而且也符符合申请中记记载的内容及及法定方法的的要求。 要评价价原始实验数数据、实验程程序和方法、实实验室设备，包包括设备的维维护和校正，以以及实验方法法的验证数据据，以确定实实验室操作的的总体质量和和符合现行药药品生产质量量管理规范的的能力。检查色谱和光谱谱图谱以发现现是否存在杂杂质、是否存存在操作失当当或者有仪器器未校正的情情况的证据。大多数生产企业业具有对实验验室不合格检检验结果进行行调查的体系系。通常这些些调查结果记记录在某种实实验记录本上上。要求查看看几批不符合合规格标准产产品的测试结结果。审查几几批被复检、报报废或返工的的产品的分析析数据。对于于某些批次的的产品，当实实

7、验室结果表表明该产品不不能满足规格格标准而被发发放时，应当当评价该发放放决定并查明明由准决定发发放了这些批批次的产品。 B审审批前检查 有关产产品处方、原原料药的合成成、产品规格格标准、产品品分析和其他他方面的文件件在总部审查查工艺过程时时进行检查。然然而这些检查查和评价依赖赖那些能真正正代表产品的的准确而又真真实的数据。 审批前前检查是为了了确定药厂在在申请中提供供的数据是否否真实和准确确，以及申请请中所列出的的程序是否是是实际上用来来产生这些数数据的程序。此此外，审批前前的检查也是是为了进步证实药厂厂(包括质量量控制实验室室)是否符合合现行药品生生产质量管理理规范的要求求。 药物申申请的分

8、析部部分通常只包包含化验结果果和用来获得得这些结果的的方法，并不不要求负责人人提交所有的的化验数据，因因为这样做会会使提交的资资料体积太大大，并可导致致提供过多不不必要的资料料。负责人可可能有意无意意地选择并报报告那些能显显示药物安全全有效并能得得到批准的数数据，而不报报告那些证明明该产品不能能满足预先制制定的规格标标准的数据。检检查组必须确确定这样做是是否存在有效效的、科学的的解释。 企业总总部与生产现现场的协调一一致对完成药药物申请和药药厂的全面审审查是必不可可少的。当发发现有关规格格和标准的问问题时，有经经验的凋查人人员和分析人人员可以同参参加审查的化化学家联系(由合适的主主管人员协助助

9、)。 检查时时应将提交的的分析结果与与所生产的其其他批次的分分析结果比较较。评价这些些方法并且注注意实际使用用的程序或设设备与申请中中所列的程序序和设备有无无例外，要进进步证实申请请中所列的方方法与实际用用的方法是相相同的。希望望分析人员评评价对参检批批次(小试与与临床试验样样品)所检验验得到的原始实验验数据，并将将该原始数据据与申请中的的数据比较。 5.不不合格不符符合规格标准准(Outofspeciificattion)的实验室结结果 评价公公司用来调查查实验室检验验结果不合格格的系统。这这些调查对于于决定一种产产品是被发放放或是报废起起着至关重要要的作用，它它也是复检、重重新取样的基基础

10、。 在最近近一次法院的的裁决中，法法官用术语“不符合规格格标准(OOOS)”的实验室结结果代替FDDA调查人员员和检验人员员更习惯的术术语“产品不合格格”。法官裁定定，项不符合规规格标准结果果如经调查或或者经outtlier检检验(系指一一数据超出一一般偏差，为为决定是否可可以不采用而而做的检验)，发现是由由实验室误差差所致，或复复检结果符合合规定，则并并不表示产品品不合格。 不符合合规格标准结结果可以分成成三类： 一实验室误差差； 一一非生产工艺艺性误差或者者称为操作者者误差； 和生产工艺艺有关的误差差或者称为生生产工艺误差差； A实实验室误差 实验室室误差产生于于下列情况：化验员未能能正确

11、地按分分析方法操作作；使用不正正确的标准和和(或)简单单地算错了数数据。实验室室误差必须通通过一项调查查来确定，以以便鉴定不符符合规格标准准的原因。旦不符合规规格标准结果果的性质被确确定了，就可可以把它归入入上述三类中中的一类。由由于调查的目目的不一样，查查询可能很不不相同。 B.实实验室调查 要确定定化验员误差差或差错的确确切原因是困困难的，同时时希望化验员员误差总能确确定和记录下下来是不现实实的。然而，一一项实验室调调查并不仅限限于进行复试试，无法有把把握地鉴别误误差原因会影影响复检的程程序，而不影影响对最初的的不符合规格格标准结果所所要求的调查查询问。 药厂化化验员应当遵遵循书面的调调查

12、程序，如如同完成分析析过程样，核对每每一操作步骤骤。 我们希希望实验室检检验数据能直直接记在记录录本上，避免免使用纸片或或活页纸。这这些常识性方方法可以增强强数据的准确确性和完整性性。 审查和和评价实验室室用于进行产产品不合格调调查的标准操操作程序，对对单一和多个个不符合规格格标准结果的的调查应遵循循不同的程序序。对单一不不符合规格标标准结果，调调查应包括下下列步骤，并并且这些调查查应当在该样样品被复检之之前进行： 进行检检验的化验员员应向主管人人报告不符合合规格标准结结果； 化验员员和主管人应应进行一次非非正式的实验验室调查。 调查范范围如下： (1）讨讨论检验程序序； (2)讨论汁算过过程

13、； (3)检查仪器； (4)审查包含不不符合规格标标准结果的记记录本。 如果对对不合格结果果的凋查不能能查明原因，种可以使最初的不符合规格标准结果归于无效的变通方法是outliertest。但是使用这种检验应有特别的限制： (1）公公司不能经常常以此为基础础否定化验结结果； (2)美国药典标标准规定ouutlierr testt只用于特定定的情况； (3)该检验不适适用于化学分分析结果”； (4)以统计为基基础的检验(如含量均匀匀度和溶出度度检验)不能能用outllierteest。 确定药药厂是否使用用outliiertesst，并评价价其不符合规规格标准。 确定对对多个不符合合规格标准结结

14、果是否做了了全面的查询询，这种查询询不仅与实验验室工作人员员有关，也涉涉及到质量控控制和质量保保证人员，以以便确定误差差是否与生产产工艺有关。 当实验室调调查不能得出出结论(误差差原因不明)时，该药厂厂： (1)不得进行两两次复检和根根据三次化验验的平均值对对产品进行发发放； (2)不能用。ooutlinnertesst做化学检检验； (3)不能用重复复取样的办法法假定取样或或制备过程误误差； (4)当确认可以以复检时(见见另外的标准准)，可以取取同一样品中中的不同药片片做复检。 C正正式调查 超出厂厂实验室范围围的正式调查查，必须依照照一个提纲进进行，并要特特别注意整改改措施。 公司应应当：

15、 (1)阐明调查的的理由； (2)提供可能引引起问题的生生产工艺的各各个步骤； (3)提出必要的的可保留该批批药品，并防防止类似问题题再发生的整整改措施； (4)列出其他可可能受影响的的批次和产品品，对这些批批次和产品的的调查结果及及各项整改措措施，特别是是检查由临时时工或代用机机器生产的其其他批次产品品，检查临时时加工或操作作生产的其他他产品； (5)保存好所有有曾参加调查查及批准使用用再检后返工工物料的生产产和质量控制制人员的评语语和签字。 D调调查记录 化验员员的差错，如如未被发现的的计算误差，应应当详细说明明并提供证据据。调查及取取得的结论要要以书面文件件形式保存，文文件中应列出出调查

16、的每一一步。如有评评估、结论和和整改措施的的话，应当保保存在调查报报告里，并存存人中心档案案。 E调调查时限 全部对对不合格结果果的调查应当当在问题产生生起20个工工作日内完成成，并且要记记录和写进对对不合格结果果的调查报告告中去： 6产产品不合格 个不不符合规格标标准实验室结结果如果被证证明为实验室室误差所致，就就可以被认定定为无效。然然而，由于操操作者的差错错、设备(实实验室设备除除外)故障、欠欠缺的生产工工艺(如不恰恰当的混合时时间)等引起起的与生产工工艺无关和有有关的误差，则则意味着产品品不合格。用用上述指南第第五部分作指指导，检查调调查结果，评评估对产品的的发放、复检检或返工的决决定

17、。 7复复检 评价公公司复检的标标准操作规程程是否依照了了科学上正确确、合适的程程序。最近的的一次法庭判判决所做出的的重要裁决提提供了一套程程序用来指导导复检项目。这这项地方法院院的裁决为评评价药品实验验室的某些方方面提供了出出色的指导，但但该裁决尚不不能被视为法法律、法规或或有约束力的的法律判例。法法庭认为公司司应具备一套套预先确定的的检验程序，应应确定检验终终止和产品评评估的时间，如如果结果不令令人满意，产产品将被拒收收。 此外，公公司应根据该该产品一切记记录文件考虑虑所有复检结结果，包括该该产品的历史史数据、所进进行的检验类类型、以及生生产过程中检检验的结果。不不能单纯因为为药品含量均均

18、匀度的结果果可以接受，就就无视不合格格的含量测定定结果。 在药厂厂得出结论，认认为一项无法法解释的不符符合规格标准准结果无效或或产品不能予予以接受之所所进行的复检检次数是个科科学判断的问问题。复检的的目的是为了了剔除不符合合规格标准结结果，但不能能无限制地复复检。 至于与与生产工艺有有关和无关的的差错，复检检值得怀疑。因因为在这些情情况下，最初初的检验是真真实的，附加加检验本身无无益于产品的的质量。法庭庭承认某些复复检可能是在在与生产工艺艺有关或无关关的误差发现现之前进行的的。尽管如此此，以测定产产品是否符合合规格标准与与目的的附加加复检是不能能接受的。 例如在在为检测混料料或片剂的差差异性而

19、设计计的含量均匀匀度检验中，合合格和不合格格的检验结果果在本质上并并非毫不相关关，经过数次次复检而获得得过的结果并并不排除一种种可能性，即即这批药品不不均匀。作为为调查的部分，药厂厂应参照前几几个批次的记记录，因为不不同批次中相相似或相关的的不合格结果果也许是由同同一原因所致致。 法庭认认为对不符合合规格标准结结果进行的复复检只有在此此种情况下才才是适合的，即即对不合格的的调查正在进进行且该调查查部分地决定定厂复检是否否合适。当调调查发现不符符合规格标准准结果确由化化验员误差所所致或对化验验员工作的复复查是“无结论性的的(incoonclussive)”情况下，复复检是合适的的。而对于众众所周

20、知，没没有争议的与与生产过程有有关或无关的的错误，复检检是不合适的的。 对于复复检，法庭规规定： 必须使使用原样品，不不得用其他样样品； 可以使使用与第一等等份式样同一一来源样品中中的第二等份份试样； 可以使使用以前为实实验目的而取取的同个样品中的的一部分。 8再再取样 药厂不不得依赖再取取样来发放经经检验和复检检均不合格的的产品，除非非对不合格结结果的调查查查出证据表明明原样品不具具有代表性或或准备不当。 评价每每次再取样活活动是否遵照照厂本指南。 9平平均分析结果果 当考察察的对象是全全批产品的含含量测定时，平平均法不失为为一种合理的的、有效的方方法。但作为为般性原则，应应避免使用平平均法

21、，因为为平均数掩盖盖厂每个测试试结果的差异异性。当检验验既得出不符符合规格标准准结果，也有有单个合格的的结果，而平平均结果又合合乎规格标准准时，这种现现象特别麻烦烦，这里，不不对单个不符符合规格标准准结果进行审审查和解释就就信任平均数数，极易造成成误导，而且且是不能接受受的。 含量均均匀度和溶出出度结果不允允许采用平均均法以获得通通过。 至于含含量测定的微微生物浊度分分析法和培养养皿分析法，美美国药典优先先采用平均值值，在这种情况下，将不符符合规格标准准结果包括在在平均数内较较好，除非ooutlieertestt(微生物法法含量测定)表明不符合合规格标准结结果异常。 10混料的取样样和检验 实

22、验室室极其重要的的一项功能就就是检验混料料，在提高发发现劣等产品品批次的可能能性方面，混混料检验必不不可少。不能能因偏好于依依赖对成品的的检验而放弃弃对混料均匀匀度的检验，因因为成品检验验有其局限性性。 某某法庭规定，因因取样量影响响最终混料检检验的结果，取取样量应与制制剂取样量相相当，其他任任何做法只会会混淆混料各各部分之间的的区别，从而而无法达到检检验目的。如如果样品的首首次取样量必必须大于使用用的单位量，则则应仔细取出出与制剂取样样量相当的等等份用于检验验、复检及留留样。显然，最最初的大用量量样品在等份份被取出前不不易另行搅拌拌或处理，否否则会掩盖样样品的非均匀匀性。用作混混料均匀度测测

23、试的数个样样品，如果采采自不同区域域，则相互之之间不得混合合，除非在以以含量测定为为目的而不是是为了考察其其差异性的情情况下，才允允许混合。 如果药药厂的样品不不是取自混合合器，则应通通过验证证明明其取样技术术能反映混料料各个部分和和总体的特征征。也就是说说，这些样品品必须能够代代表生产中可可能发生问题题的位点，如如混料中的薄薄弱点或过热热点。 11微生物方面面 对制剂剂产品微生物物学数据的审审查最好由微微生物学家(化验员)完完成。应审查查的数据包括括防腐剂的有有效性测试、生生物负荷数据据以及特定产产品的微生物物检验及其方方法。 从细菌菌内毒素与无无菌性两方面面审查过滤前前和(或)灭灭菌前产品

24、的的生物负荷状状况。对于原原料药检验实实验室，要评评价其方法验验证以及无菌菌性和细菌内内毒素检验、环环境监测、滤滤器及过滤方方法验证的原原始数据。此此外，还要评评价实验室检检验及确定生生物负荷量所所采用的方法法。 参考微微生物学检验验指南，以以便获取更多多关于检查微微生物实验室室的资料。 12取样 在药品品审批前检查查时采集样品品。依照CPP7346832第三三部分，第五五、六页上关关于取样的指指导进行取样样。 13实验室记录录和文件 审查化化验员保存的的实验室个人人分析记录，并并将其与工作作单及总实验验室记录比较较。为厂准确确与可靠起见见，准备检查查所有记录与与工作单，核核实确已保留留下来的

25、原始始数据，以便便保证从实验验室结果中得得出的结论。 参照生生产日期的顺顺序审查实验验室记录的分分析顺序。检检验的日期应应与样品确实实存在于实验验室的日期相相符合。如果果使用电脑数数据库，应确确定改变数据据的方案，对对数据变更应应建立跟踪审审计程序。 我们希希望原始实验验数据能成册册保存(避免免散乱或用零零碎纸张记录录)，或以书书本、或以事事先编号可以以计数的化验验单的形式保保存。大多数数生产企业复复印的多套记记录或“原始数据”中，不乏未未标明页码的的散纸片。一一些公司使用用磁盘或磁带带记录并储存存原始数据，只只要表述明确确(原始数据据予以标明)，且经过验验证，这样的的系统是可以以接受的。 仔

26、细检检查并评价实实验室工作记记录、工作单单和其他记录录，其中包括括诸如称量、稀稀释、仪器状状态、计算等等原始数据。注注意原始数据据有无遗失，记记录是否经过过改写，是否否使用厂涂改改液来掩盖失失误。结果变变更必须有解解释。将被更更改过的数据据互相参照以以证实其真实实性。未经凋凋查得出科学学的、有效的的依据，不得得随意将不符符合规格标准准的实验室结结果贴上“实验误差”的标签，产产品不得以此此种方式“被检验合乎乎要求”。 不得只只抄录检验结结果而不保留留原记录，也也不得有选择择地记录检验验结果。例如如有调查发现现药厂用散页页纸有选择地地抄录理想数数据代替化验验单和(或)工作记录薄薄的作法，有有的吸收

27、度值值和计算数字字竟然写在台台历上。 对没有有进针显示的的剪切下的图图表、在直接接数据输入系系统中的对文文件的删除、未未经验证就间间接输入的数数据以及无视视程序特征而而改变计算机机程序的行为为应仔细检查查。这些作法法应引起对数数据整体质量量的怀疑。药厂应对遗失的的进针记录，尤尤其是应对从从正式的工作作单或卷宗内内遗失连续的的进针记录作作出书面解释释。多次记录录下的进针记记录必须保存存于连续的文文件内，并具具有连续记录录的时间。希望看到对各种种文件的删除除作出的书面面的正确解释释。 确定药药厂的检验程程序是否充分分，是否能保保证药厂在原原辅料的接受受、生产过程程、成品和保保留的稳定性性样品等方面

28、面已考虑过所所有有效的实实验数据。对对照实验室工工作记录和文文件可能会发发现某些数据据被药厂删除除了，药厂决决定发放产品品而对表明产产品不符合规规格标准的检检验结果又不不能做出任何何令人满意的的解释。对这这种无视检验验结果(表明明产品不符合合规格标准)的行为所作作的解释进行行评价。 14实验室标准准溶液 确定(实验室)是是否使用了适适当的标准品品，如在有效效期内且保存存适当。检查查是否未确定定其稳定性就就再次使用储储备液。储备备液通常存放放于实验室冰冰箱内。检查查实验室冰箱箱内的溶液，核核对区别标记记是否适当。审审查制备标准准溶液的记录录以确信文件件完整而准确确。任何药厂厂几乎都不可可能“准确

29、地、始始终如一地称称量到”同样的微克克数。因此，反反映这种水平平的标准化或或模式的数据据值得怀疑，应应予以仔细调调查。 15检验方法的的验证 对检验验方法验证资资料的评价应应仔细考察其其完整性、准准确性和可靠靠性。尤其是是当有种法定方法法存在，而药药厂却采用其其他方法时，应应将两种方法法进行比较，并并证明所用内内控方法与正正式程序相比比，其效果相相当，甚至更更佳。药厂还还应证明法定定方法是在实实际使用条件件下使用的。 有几种种途径可以验验证检验方法法。美国药典典中的方法被被视为已经过过验证；被批批准的简略的的新药申请方方法也视为经经过验证。药药厂也可以对对他们的方法法进行验证研研究，但系统统适

30、应性数据据本身不足以以也不构成对对方法的验证证。 在审查查方法验证数数据时，希望望复检的数据据具有一致性性，受检溶液液的浓度变化化应能够得出出线性结果。现现在，许多含含量分析和杂杂质检验都使使用高效液相相色谱仪，在在系统适当性性检验中，这这些分析的精精确性应等同同于或低于RRSD的精度度，美国药典典第22章(1225页页)列举的分分析参数，标标题为“法定方法的的验证”可以用作确确定方法验证证中的分析参参数(如准确确性、精密度度、线性、可可靠性等)的的指导。 16.仪器设备 检查实实验室设备的的使用、维护护状况、校正正记录、维修修记录及维护护的标准操作作规程。确认认是否备有在在分析方法中中使用的

31、专用用设备，注意意其状况。核核实当检验各各批次产品时时，所用仪器器确实存在并并处于良好的的工作状态。确确定仪器是否否使用正确。 除此之之外，如果某某仪器参与了了临床试验样样品或小试样样品的分析，则则应核实该仪仪器在所有使使用中是否均均处于良好的的工作状态，因因为人们会怀怀疑从一台失失灵的仪器中中得出的数据据。所以，继继续使用该仪仪器并据此发发放产品是对对现行药品生生产质量管理理规范的严重重违反。 17原料检验 有的调调查还包括原原料药生产厂厂。制剂的安安全性与有效效性在很大程程度上取决于于原料药的纯纯度与质量，考考查原料药分分析的原始数数据，其中包包括纯度检验验、图表等。核查用于小试和和临床试

32、验样样品的原料药药杂质分析结结果，以确定定其是否与生生产整批产品品所用的原料料药结果相同同。确定生产产厂家是否有有审查原料药药分析证书的的项目规程，如如果有，考查查这些检验结结果。如发现现杂质分析结结果与其他检检测结果有实实质上的区别别，应给以报报告。 一些老老的法定测试试方法可能测测不出产品的的杂质含量，而而杂质含量的的分析又是控控制生产过程程所不可缺少少的。已经研研究出些新测试法法可以检测这这些产品。这这些新方法必必须经验证以以确保它们能能满足对控制制和验证原料料药生产过程程进行分析的的目的。药品品生产企业必必须完全了解解生产过程和和最终产品中中可能出现的的潜在杂质。没没有一种适当当的、经

33、过验验证的方法就就无法评价这这些杂质。 物理检检测，比如原原料的粒径、膏膏药的粘连测测试、注射剂剂挤压测试等等对于保证生生产和控制系系统的连续操操作，保证产产品的质量与与药效来说是是必不可少的的。这些检测测右的已列入入新药申请文文件中，其他他的可以通过过药品生产方方案来建立。对对这些检测力力法的验证，与与对药物的化化学特性的检检测同等重要要。 物理性性能的检测经经常要求有专专门的设备和和方法规程，这这些检测在其其他实验室可可能不能重复复。因此，有有必要进行现现场评价。 18. 生产过程程控制及规格格标准 评价在在生产区域或或实验室内完完成的生产过过程检测结果果，看其是否否符合制定的的取样、检验

34、验方案、分析析方法和规格格标准，例如如评价重量差差异、硬度和和脆度。这些些检测可以在在压片或装胶胶囊过程中每每15或300分钟进行一一次。各项检检测应遵循现现行药品生产产质量管理规规范的要求。 药品申申请书中可能能包括某些生生产过程检测测计划，其中中包括检测方方法及规格标标准。调查必必须核实生产产过程中的检检测已按计划划进行，且检检测结果符合合规格标准。对对较长时间检检测的实验室室工作也应予予以审查。 生产过过程中检测所所用的方法可可能不同于药药品发放检测测方法。一般般说来，无论论方法异同，生生产过程中检检测的规格标标准可能更严严格些。如某某产品发放的的含量检测标标准90.00-1100.0，

35、而而其生产过程程中的混料规规格标准可能能需限制在995.0-105.00之间。生生产过程中所所做的检验也也可能不同于于发放检验。例例如药厂可以以把崩解测试试作为生产过过程中检测，而而将溶出测试试作为发放检检测。 希望各各批次内部和和基于同一处处方或生产工工艺的不同批批次之间(包包括研制批次次与样品批次次)的生产过过程中检测的的结果具有一一致性。如果果检测结果之之间并无一致致性，希望看看到科学的数数据对其中的的差异能作出出合理的解释释。 19稳定性 必须用用一种能显示示稳定性的方方法来检测产产品的样品，如如果没有显示示稳定性的含含量测定方法法，则应采用用其他方法，如如薄层层析，作作为一般含量量测

36、定方法的的补充。应提提供证据表明明该方法可以以显示产品的的稳定性，法法定方法也不不例外。生产产企业可能会会被要求做产产品的加速或或强迫分解试试验，以表明明该项测试可可以显示产品品的稳定性。在在某些情况下下，简略的新新药申请的负负责人可以查查找文献，找找到关于某种种特殊方法的的背景数据。这这方面的资料料也可从原料料药供应商处处得到，这样样验证就变得得相对简单明明了了。在美美国药典的第第1225节节还列出了验验证可应用的的法定方法的的典型参数。 评价生生产商关于稳稳定性测试的的验证报告，同同时还应复审审原始实验数数据和在不同同地方进行检检测所得出的的结果，核实实实际报告的的数据是否与与现场记录的的

37、数据相符。评价用于审报文文件的原始数数据，从而了了解所用检测测方法是否能能显示产品的的稳定性并厂厂解杂质含量量。 20计算机实验验数据获取系系统 使用计计算机实验数数据获取系统统不是什么新新事物，以下下几处现行药药品生产质量量管理规范指指导文件中均均有闸述。 政策策遵循指南7132aa07”计算机化药药品生产:输输入与输出检检验”； 政策策遵循指南7132a.03“计算机化药品生产:批生产与控制记录中“人”的识别； 政策策遵循指南7132a11“计算机化药品生产:现行药品生产质量管理规范应用硬件和软件”； 政策策遵循指南7132aa.12“计算机化药药品生产：供供应商的责任任”； 政策策遵循指

38、南7132a15“计劈：机化药品生产：生产控制应用程序源码”； 药品品生产过程计计算机系统检检查指南。 对于计计算机系统和和非计算机系系统来说，很很重要的是要要限定收集数数据的范围、收收集程序和证证明其准确性性的方法。同同样重要的是是审计数据和和计划以及纠纠正误差的程程序。评价计计算机化实验验室系统时，应应注意的事项项包括数据收收集、处理、数数据的完整性性和可靠性。 只有在在数据可靠、原原始数据未遗遗失及数据不不能被篡改的的情况下，处处理过程才被被认为是充分分的。该计算算机系统必须须确保原始数数据得到储存存并切实地处处理。 制定规规章，做到只只有经过授权权的人才能输输入数据； 数据条条目不得删

39、除除，只能以修修正的形式改改动； 数据库库应尽可能具具有防篡改功功能； 标准操操作程序应描描述确保数据据有效性的方方法。 对实验验室计算机化化数据获取系系统进行验证证的一个基本本方面，就是是将由基本一一分析仪器得得到的数据与与通过系统电电子传递和打打印机上显示示的同数据进行比比较。为保证证计算机系统统得出连贯的的、有效的结结果，应在足足够长的时间间内进行数据据比较，只有有以此为前提提，定期进行行的数据比较较才是充分的的。 21实验室管理理 对实验验室的工作和和实验室人员员的全面管理理及对分析结结果的评价是是评价质控实实验室的重要要内容。主管管人员的职责责范围、人员员的素质、化化验贝的调整整，以

40、及实验验室的责任范范围等，都是是决定全面管管理和工作监监督质量所要要考察的重要要事项。只有有在这些因素素单独或整体体地致使现行行药品生产质质量管理规范范所要求的工工作任务无法法完成时，它它们才可成为为实验室管理理不合格的依依据。 审查实实验室日记，以以确定分析顺顺序和生产顺顺序的符合情情况。检查实实验室记录和和日记，以了了解有关职员员的技术水平平及实验室质质量控制程序序的重要信息息。 观察化化验员按照申申请书中描述述的操作演示示，没有其他他方法能代替替亲眼观看操操作并注意化化验员是否技技术良好。不不应站在化验验员身旁，可可以在稍远处处观察并评价价其操作。 有时候候，公司的职职员因缺乏足足够的训

41、练或或时间，意识识不到实验中中存在需要进进一步调查和和解释的问题题。他们会不不经努力去鉴鉴别无法解释释的色谱峰就就加以接受。他他们也许会接接受药品稳定定性分析中，随随着时间的推推移含量明显显递增的检测测结果，却不不提出任何明明确的疑问。同同样，在进行行高效液相色色谱分析时，当当系统稳定几几小时后，重重复能力衰减减的现象也会会被不加思索索地接受。 药品生生产质量管理理规范要求有有积极的培训训计划及对化化验员培训的的书面评价。删除文件的权力力和越过计算算机系统的权权力应当被严严格审查。评评估对计算程程序加以更改改的历史数据据。有些更改改可能要求管管理者对已发发放产品的数数据进行重新新审查。 (美国食品品药物管理局局 法规事事务办公室 地方业务务办公室 现场调查部部) (朱 艳、朱世世斌译 赖赖婉枫校)