浅析药品生产企业的质量风险管理15832.docx

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1、浅析：药品生产企业的质量风险管理摘要：即将颁布的新版GMP提出了药品质量风险管理的概念。从质量风险管理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险管理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而降低药品质量风险，规避药品质量缺陷的发生，为大众的健康制造安全有效、质量可控的放心药品。 关键词：药品；质量风险；管理 新新修订的的GMPP即将颁颁布实施施，在学学习国家家食药监监安函（220099）188号文件件附件，即即药品品生产质质量管理理规范（专专家修订订稿）(下简称称为新版版GMPP)后，觉觉得新颁颁布的GGMP与与国际上上发达国国家的GGMP要要求更靠靠近，尤尤其其提提出了“质质量授权权人制度度”、

2、“变变更控制制”、“纠纠偏处理理”和“质质量风险险管理”等等新增加加或进一一步强调调的内容容，凸显显了新版版GMPP的亮点点所在，这这必将对对我国的的药品研研发、生生产、营营销提出出更高的的要求，这这些指导导性的规规范条款款也为制制药企业业提升自自身的技技术水平平提供了了依据。在在学习了了新版GGMP后后，结合合自己多多年在药药厂生产产一线的的工作经经验，对对新版GGMP的的“药品品质量的的风险管管理”谈谈些体会会，以与与药厂同同仁进行行交流，探探索降低低药品质质量风险险的方法法。 11药品质质量风险险管理的的提出 11.1新新版GMMP的要要求 新新版GMMP在总总则后面面把质量量管理列列为

3、第22章节，凸凸显了“质质量管理理”的重重要性。具具体项目目与条款款数归纳纳如表11，这说说明对药药品进行行风险管管理是GGMP的的要求。 表1具体体项目与与条款数数归纳11.2质质量风险险管理的的目的与与内容 11.2.1质量量风险管管理的目目的 质质量风险险管理的的目的是是避免让让患者承承受药品品在安全全、疗效效和质量量上的风风险，尽尽可能降降低药品品在流通通环节的的风险，这这与制药药人平时时所倡导导的“药药品不是是一般商商品而是是关系人人民的身身心健康康的特殊殊商品”的的提法完完全吻合合。中国国自古就就有“人人命之贵贵，重于于千金”的的理念，更更有“医医者当问问良心，药药者当付付全力”、

4、坚坚持治病病救人、药药品质量量第一的的治业古古训，这这也是中中国历代代制药人人对药品品进行质质量风险险管理的的经典之之句，因因此对药药品进行行质量风风险管理理的目的的就是以以法规的的形式指指导药企企规避质质量事故故或药害害事件的的发生，保保护患者者的切身身利益。 1.22.2质质量风险险管理的的内容 药药品质量量风险管管理建议议从以下下3方面面进行。 (1)药药品疗效效（适应应症）方方面的风风险管理理。这是是对药品品最基本本的要求求，即“可可靠有效效”能治治疗疾病病，达到到用药的的目的，也也是药物物品质的的保证，对对症下药药有效果果，药品品面市销销售也应应“有效效”。 (2)药药品安全全方面的

5、的控制。药药品安全全方面的的风险管管理体现现在药品品毒副作作用的大大小，以以及药品品在使用用过程中中会不会会发生不不良反应应。在药药品研发发（临床床阶段）、生生产制造造、流通通营销阶阶段都应应注意用用药安全全，防止止药品的的毒副作作用危害害患者，把把不良反反应降到到最低水水平。防防止安全全方面的的风险对对患者而而言显得得更重要要。 (3)药药品流通通使用过过程中的的风险管管理。流流通过程程中的风风险管理理包括运运输、储储存、分分发、使使用各个个环节，这这是合格格药品出出厂后所所经历的的漫长过过程，对对这个过过程的风风险控制制远比在在药厂复复杂，这这个环节节也是药药品生命命周期不不可缺少少的一环

6、环。 11.3药药品质量量风险管管理的由由来 (1)最最早可以以见于FFDA在在20002年发发布的221世纪纪GMPP中“一一种基于于风险管管理的方方法”，提提出了质质量风险险管理的的概念。 (2)220055年，人人用药品品注册技技术要求求国际协协调会（IICH）把把质量风风险管理理写入文文件中，并并纳入GGMP管管理范畴畴。 (3)质质量风险险管理的的提出是是GMPP管理水水平的提提升与完完善，GGMP也也由最初初的关注注阶段上上升为实实施阶段段，由经经验型向向科学知知识管理理型提升升。 22质量风风险管理理的方式式 新新版GMMP对药药品生产产企业提提出必须须对药品品的整个个生命周周期

7、依据据科学知知识和经经验进行行评估，并并最终与与保护患患者的利利益相关关联。 不难看出进进行药品品质量风风险管理理其关键键要素为为以下几几个：药药品的整整个生命命周期、科科学知识识与经验验、评估估和保护护患者。风风险管理理的方式式由表22简略表表明。 表2风险险管理的的方2.1质量量风险的的评估 风风险评估估阶段是是先要对对产生风风险的原原因、表表现形式式和引起起的危害害进行评评估。 (1)辨辨别（识识别）质质量风险险产生的的环节，找找出风险险产生的的关键因因素及关关键点。 (2)分分析质量量风险产产生的原原因以及及发生的的概率，找找出主要要的原因因和产生生风险的的关键要要素。 (3)危危害程

8、度度的判定定：风险险对药品品质量影影响范围围、严重重性以及及有否次次生危害害风险。 (4)评评估质量量风险的的级别，可可能会有有两种情情况：11）显形形风险，即即可见的的、已有有的或历历史上曾曾发生过过的；22）隐形形风险：正在发发生尚未未表现出出来或在在药品有有效期内内会渐渐渐显示出出来。 (5)评评估风险险对正在在生产的的药品或或已上市市销售的的药品影影响程度度与范围围，分清清是主要要风险还还是次要要风险。 22.2药药品质量量风险的的控制 质质量风险险控制可可以体现现在风险险控制的的方法、控控制的措措施和控控制的过过程3个个方面。 22.2.1风险险控制的的方法 质质量风险险控制方方法的

9、着着眼点在在于人员员、硬件件和软件件3个部部分。 (1)人人员。与与产生风风险或质质量缺陷陷相关联联的工作作人员的的职业素素质、岗岗位培训训、操作作水平有有关，以以此着手手采取措措施，加加以改进进或弥补补，来控控制质量量风险的的发生。 (2)硬硬件及材材料。从从厂房、设设备、环环境以及及原辅材材料方面面找出影影响因素素着手控控制。 (3)软软件。从从与产生生风险相相关联的的文件（例例如SOOP、工工艺规程程、检测测方法、安安全操作作规程等等方面）进进行风险险的控制制。 2.2.22风险控控制的措措施 制制定的风风险控制制措施要要符合33个原则则：有效效、可控控、可追追溯检查查。 (1)有有效：

10、指指控制措措施针对对性强，有有的放矢矢，治根根，能防防范风险险的再发发生。 (2)可可控：可可操作性性强，解解决实质质性问题题，不做做表面文文章。 (3)效效果显著著：在实实施了这这些措施施后能杜杜绝药害害事件的的发生，弥弥补药品品的质量量缺陷，以以提高药药品的质质量。 22.2.3风险险控制的的过程 为为规避风风险的再再次发生生，应对对药品的的生产制制造过程程、储存存、分发发、营销销的流通通过程和和医疗使使用过程程进行全全面的控控制。控控制的过过程涵盖盖了供应应链、生生产制造造、分发发流通33个过程程的全部部。 22.3质质量风险险管理的的沟通 质质量风险险管理的的沟通体体现在对对内和对对外

11、两个个方面：对内而而言，产产品的缺缺陷以及及质量投投诉的信信息均应应在企业业内部各各相关部部门、生生产环节节相互沟沟通，做做到信息息共享，从从而引起起企业全全员对风风险的重重视、关关注、献献策、预预防；对对外而言言，应重重视风险险的级别别、危害害程度以以及控制制措施，及及时与外外界沟通通，如通通过行业业的质量量公报等等有关传传媒进行行正面的的宣传，对对患者和和社会进进行沟通通。具体体如下： (1)沟沟通要体体现在文文件上，有有记录，可可以列入入药品的的质量档档案中，对对质量风风险评估估后的控控制措施施、整改改结果均均要以文文件记录录形式公公开，必必要时通通过媒体体对外宣宣传、发发布。 (2)向

12、向主管部部门和监监管部门门沟通，争争取专业业机构的的指导，把把因药品品质量缺缺陷给患患者带来来的危害害降到最最低水平平。 (3)企企业应设设立发言言人制度度和建立立质量风风险管理理制度，由由授权的的质量发发言人对对外联络络沟通。 2.4药药品质量量风险管管理的评评审 (1)汇汇总、归归纳、总总结质量量风险产产生的经经验教训训，以文文件形式式供评审审使用。 (2)药药企主管管质量的的部门或或地方监监管部门门对发生生质量风风险的过过程进行行评审，评评审风险险管理的的控制措措施能否否防止风风险的再再发生，评评审的结结果应有有文件记记录，并并得到质质量主管管部门的的认可。 (3)制制定出评评审后再再检

13、查的的措施计计划。 22.5质质量风险险管理方方式 完完成上述述风险管管理的44个步骤骤即完成成了1个个管理循循环，这这样的步步骤可用用两种方方式进行行。质量量风险管管理示意意如图11。 图1 质量量风险管管理示意意22.5.1质量量风险前前瞻性管管理 对对于已作作出评估估的质量量风险，尚尚未有药药品上市市进入流流通环节节，可采采用前瞻瞻性方式式进行管管理，做做到事先先排除防防止，这这种方式式可用于于工艺变变更、供供应链变变化、环环境改变变等引起起的质量量风险管管理。 22.5.2质量量风险回回顾性管管理 对对已经发发生的质质量问题题，在经经过评估估、控制制沟通，评评审后为为防止再再发生，在在

14、药品生生产制造造、储运运流通以以及使用用过程中中用回顾顾性管理理方式进进行管理理。 3质量风险险管理的的方向 在在药品整整个生命命周期内内容易产产生质量量问题或或缺陷的的环节就就是风险险管理的的方向。 33.1影影响药品品质量的的主要因因素 影影响药品品质量的的主要因因素体现现在以下下8个方方面：（11）人员员的素质质与操作作水平；（2）原原辅材料料变动引引起的质质量风险险；（33）与药药物直接接接触的的包装材材料；（44）生产产工艺变变更引起起的风险险；（55）关键键设备的的变更；（6）外外协作、供供应链的的变动；（7）公公用系统统、环境境的变更更；（88）流通通、使用用环节的的疏漏。 在在

15、全过程程中，这这8个方方面应成成为质量量风险管管理的主主要方向向。 33.2建建立不同同侧重点点的风险险管理制制度 质质量主管管部门应应对这88个方面面要求相相应的部部门建立立不同侧侧重点的的风险管管理制度度。 药药品生产产制造企企业，应应以提高高药品的的生产水水平、加加强对药药品质量量的可控控性为目目标，对对药品生生产的全全过程进进行由全全员参与与的质量量管理，并并结合企企业的质质量方针针对药品品生产实实施全面面的质量量管理，即即TQMM管理。 对对药品监监管部门门而言，应应依据药药品质量量风险评评估的级级别以及及已发生生的药品品不良反反应的记记录调整整监管力力度与频频次，防防患于未未然。

16、33.3质质量风险险集中于于两个方方面 药药品生产产企业常常遇到的的质量风风险集中中于两个个方面，即即工艺变变更和供供应链的的变更。 33.3.1药品品生产工工艺变更更引起的的质量风风险 任任何一个个批准实实施并经经验证过过的生产产工艺在在变更时时都会或或多或少少影响产产品质量量，这就就要求对对工艺变变更进行行质量风风险的管管理，确确定其对对质量产产生的影影响，并并进行有有效的验验证，以以确保药药品质量量标准能能严格执执行。 (1)生生产工艺艺变更引引起的质质量风险险评估可可分主要要变更和和次要变变更两种种形式评评估，如如表3所所示。 表3主要要变更和和次要变变更两种种形式评评估(2)在在新版

17、GGMP中中提出“对对影响产产品质量量的变更更进行评评估管理理”，评评估其变变更对质质量的影影响，可可能影响响的范围围有4种种：对产产品质量量会产生生潜在的的影响、对对产品标标准产生生影响（质质量标准准）、对对产品质质量在有有效期内内的可控控性影响响、对产产品质量量稳定性性的影响响，这些些在GMMP第110章第第4节中中有详细细的表述述。评估估后按控控制、沟沟通、评评审的步步骤进行行有效管管理。 3.3.2供应应链变动动引起的的质量风风险的管管理 原原辅、包包材在药药品生产产过程中中若发生生变更也也会对药药品产生生质量缺缺陷。新新版GMMP中对对供应商商的资质质审批有有明确的的规定，在在供应链

18、链发生变变化时要要进行验验证并做做好稳定定性考察察，确保保药品质质量不受受影响，对对不符合合要求的的原辅、包包材应拒拒绝使用用。 33.3.3其他他 当当然，还还有其他他因素会会影响药药品质量量，但只只要从源源头把控控，对供供应、生生产、流流通、使使用几个个环节进进行风险险的管理理，完全全可以杜杜绝药害害事件的的发生。 44新版GGMP引引入与药药品质量量风险管管理相关关联的条条款 新新版GMMP引入入与药品品质量风风险管理理相关联联的条款款有下列列几个方方面：（11）引入入了“药药品质量量问题的的分析”：事先分分析，预预测防患患，监督督检查；（2）引引入了“质质量授权权人制度度”：明明确责任

19、任，避免免干扰，重重点突现现“授权权”；（33）引入入了“质质量风险险管理”：对药品品整个生生命周期期进行管管理。 (1)对对质量进进行风险险管理，确确保用药药安全，防防止类似似“齐二二药”和和“欣弗弗”事件件等药害害事件发发生。 中中华医药药在药品品质量风风险管理理方面就就有“修修合无人人见，存存心有天天知”的的执业古古训，其其终极目目的也是是为了维维护患者者的利益益；“悬悬壶济世世，普救救苍生”，质质量的风风险管理理与制药药企业诚诚信体系系的建立立也是息息息相关关的。 (2)企企业要做做好质量量风险管管理工作作就要建建立起独独立的质质量自检检体系和和进行质质量审计计的制度度。主管管质量的的

20、部门能能独立、细细致和有有效地自自检，监监控企业业执行、实实施GMMP的状状况，有有针对性性地提出出必要的的整改措措施，评评估潜在在的质量量风险，防防止质量量缺陷的的产生。 (3)认认真贯彻彻执行GGMP是是进行质质量风险险管理不不可缺少少的一个个环节。在在新版GGMP中中突出了了几个问问题与质质量风险险管理息息息相关关不可分分割：11)异常常情况的的分析与与调查(OOSS)；22)产品品放行责责任人制制度；33)变更更控制；4)偏偏差处理理；5)纠偏与与预防措措施（CCAPAA）；66)回顾顾性分析析。 (4)企企业建立立药品不不良反应应的监管管制度，重重视质量量投诉是是进行风风险管理理最直

21、观观的手段段。“投投诉”也也是GMMP规定定的条款款，投诉诉可以使使药企及及早发现现已经存存在的质质量缺陷陷和潜在在风险，为为风险的的评估与与控制提提供直接接的素材材。 (5)把把风险管管理植入入企业日日常GMMP管理理中，使使其成为为GMPP中一个个必不可可少的环环节，可可以最大大程度降降低质量量风险的的发生，使使企业生生产的药药品安全全有效，质质量可控控。5质量风险险管理贯贯穿于药药品的整整个生命命周期 55.1药药品整个个生命周周期中33个环节节 药药品整个个生命周周期中的的3个环环节（见见图2）不不可缺少少，不可可分割。33个环节节中，易易被企业业忽视的的是后面面两个环环节，在在储运流

22、流通时需需防止环环境对药药品的污污染，确确保药品品在流通通过程中中的安全全。进入入终端使使用环节节，规范范用药安安全，加加强教育育与宣传传。例如如：给药药途径、方方式、剂剂量、禁禁忌症等等，均应应安民告告示在先先，避免免使用不不当引起起不良反反应。 55.2管管理好33个环节节上的人人和物 对对药品产产生污染染的主要要污染源源来自人人和物，除除了在工工程设计计时将人人流、物物流分开开，更重重要的是是制药人人自身的的修养和和职业道道德，只只有具备备了高素素质、有有责任心心的工作作人员，才才能有效效地进行行质量的的风险管管理。 55.3持持续稳定定性考察察计划 产产品“持持续稳定定性考察察计划”也

23、也应列入入风险管管理，尤尤其是在在药品有有效期内内的稳定定性对药药品安全全与有效效至关重重要，持持续稳定定在整个个药品生生命周期期不可缺缺少。 66结语 药药品质量量源于设设计，源源于生产产，对药药品进行行质量风风险管理理就是用用科学的的方法和和制药人人的经验验对药品品的安全全性、有有效性进进行全过过程的管管理，统统一标准准，规范范检测方方法，注注重数据据的收集集、整理理，以文文件的格格式记录录、沟通通，做到到信息共共享，及及时地对对药物的的研发、生生产、工工程设计计、流通通使用作作出科学学的评估估，对影影响产品品质量的的关键活活动，例例如技术术改造，关关键物料料的更改改，关键键设备的的变动，主主要工作作岗位人人员的异异动进行行评估和和控制，促促进工艺艺优化，加加强关键键工艺参参数的在在线检测测，有效效地控制制生产工工艺，降降低质量量风险的的发生率率。 风风险管理理也是一一个药品品全面质质量管理理的过程程，应用用科学的的方法把把握药品品质量，规规范操作作，预测测风险，防防止质量量缺陷的的产生，为为人民大大众生产产出安全全有效、质质量可控控的药品品。