拟肾上腺素药和抗肾上腺素药课件.ppt

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1、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药第1页，此课件共51页哦肾上腺素能上腺素能药物物adrenergic drugs n一、去甲肾上腺素的生物合成、一、去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用代谢及作用n二、肾上腺素受体激动剂二、肾上腺素受体激动剂n三、肾上腺素受体拮抗剂三、肾上腺素受体拮抗剂酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴胺多巴胺去甲去甲肾上腺素上腺素肾上腺素上腺素第2页，此课件共51页哦一、去甲一、去甲肾上腺素（上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和）、多巴胺和肾上腺素的生物合成上腺素的生物合成 第3页，此课件共51页哦NE的生物合成、的生物合成、贮存、存、释放和放和摄取取 第4页，此课件共51页

2、哦NE的代的代谢第5页，此课件共51页哦肾上腺素受体上腺素受体n肾上腺素受体分为两大类肾上腺素受体分为两大类n 受体：受体：1（1A，1B，1D）2（2A，2B，2C）n 受体受体：1，2，3n肾上腺素受体的所有已知亚型都属于肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族蛋白偶联受体超家族nG蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使

3、物质也不同同 第6页，此课件共51页哦M受体激活后的信号受体激活后的信号转导 第7页，此课件共51页哦受体受体G蛋白蛋白酶酶和离子通道和离子通道第二信使第二信使组织组织分布分布功能功能 1Gq 磷脂磷脂酶酶C DAG IP3血管及泌尿生殖血管及泌尿生殖系平滑肌系平滑肌收收缩缩Gq 磷脂磷脂酶酶D肝肝脏脏糖元生成，糖异生糖元生成，糖异生Gq,Gi/Go 磷脂磷脂酶酶A2肠肠道平滑肌道平滑肌超极化，松弛超极化，松弛Gq?Ca2+通道通道心心脏脏增增强强收收缩缩力，心率力，心率加快加快 2Gi 1,2,or 3 腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶 cAMP胰胰岛岛 细细胞胞减少胰减少胰岛岛素分泌素分泌Gi(s

4、ubunits)K+通道通道血小板血小板聚集聚集Go Ca2+通道（通道（L-和和N-型）型）神神经经末梢末梢减少减少NE分泌分泌?PLC,PLA2血管平滑肌血管平滑肌收收缩缩 1Gs 腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶 cAMP心心脏脏增增强强收收缩缩力，加快力，加快心率心率 L-型型Ca2+通道通道肾肾小球旁小球旁细细胞胞增加增加肾肾素分泌素分泌 2Gs 腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶 cAMP平滑肌平滑肌松弛松弛骨骼肌骨骼肌糖元生成，糖元生成，K+摄摄取取肝肝脏脏糖元生成，糖异生糖元生成，糖异生 3Gs 腺苷酸腺苷酸环环化化酶酶 cAMP脂肪脂肪细细胞胞脂肪分解脂肪分解肾上腺素受体亚型肾上腺素受体亚型

5、第8页，此课件共51页哦分布于心肌、平滑肌、骨骼肌分布于心肌、平滑肌、骨骼肌心心脏脏、肝、肝脏脏a1升高血升高血压压和抗休克、和抗休克、a2鼻粘膜充血和降低眼鼻粘膜充血和降低眼压压中枢中枢a2用于降血用于降血压压b1用于用于强强心和抗休克心和抗休克b2 平喘和改善微循平喘和改善微循环环b3体内体内热热量平衡、量平衡、G代代谢谢、能量消耗，、能量消耗，有望用于糖尿病和肥胖症有望用于糖尿病和肥胖症第9页，此课件共51页哦 二、二、肾上腺素受体激上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonistsn拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用

6、的药物，亦称为拟交感神经药的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺），拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺）和儿茶酚胺（catacholamines）等。）等。n直接作用药直接作用药 与与AD能神经结合，产生能神经结合，产生、型作用型作用n间接作用药间接作用药 促进促进AD能神经释放递质能神经释放递质n混合作用药混合作用药第10页，此课件共51页哦adrenergic receptor agonistsn 1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克n 2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压受体激动剂：治疗鼻粘膜

7、充血、止血和降低眼压n中枢中枢 2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压n 1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克n 2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产n 3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症糖尿病和肥胖症第11页，此课件共51页哦 -受体激受体激动剂n-和和-受体激动剂受体激动剂n 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂n 1-受体激动剂受体激动剂n 2-受体激动剂

8、受体激动剂n这些药物绝大部分具有这些药物绝大部分具有苯乙醇胺苯乙醇胺或其类似物或其类似物苯基咪唑苯基咪唑啉啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。侧链上取代基的变化。第12页，此课件共51页哦 -和和-受体激受体激动剂肾上腺素肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺多巴胺 Dopamine 第13页，此课件共51页哦 1-和和 2-受体激受体激动剂去甲肾上腺素去甲肾上腺素 Norepinephrine 间羟胺间羟胺 Metaraminol

9、 四氢唑啉四氢唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉噻洛唑啉 Xylometazoline 第14页，此课件共51页哦 1-受体激受体激动剂去氧肾上腺素去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明甲氧明 Methoxamine 昔奈福林昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林去甲苯福林 Norfenefrine 第15页，此课件共51页哦 2-受体激受体激动剂羟甲唑啉羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）（外周）可乐定可乐定 Clonidine（中枢）（中枢）甲基多巴甲基多巴 Methyldopa（中枢）（中枢）胍法新胍法新 Guanfacine（中枢）（中枢）第16页，

10、此课件共51页哦-受体激受体激动剂肾上腺素和麻黄碱上腺素和麻黄碱理理化化和和结构构特特性性第17页，此课件共51页哦肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 123456（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1,2-苯二酚12-受体激受体激动剂肾上腺素和麻黄碱上腺素和麻黄碱不稳定，在矿酸和氢氧化钠中易溶，其他不溶见光和置于空气中氧化第18页，此课件共51页哦Epinephrine的代的代谢 醛还原酶醛脱氢酶儿茶酚氧位甲基转移酶第19页，此课件共51页哦1 Epinephrine的易氧化性（空气和日光）的易氧化性（空气和日光）羰基化基化脱脱氢第20页，此课件共

11、51页哦2 加加热时间、pH、温度及抗氧、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响氧化速度的影响 加加热时间热时间h温度温度加加热热后后Epinephrine含量含量pH 3.9pH 4.2pH 4.5肾肾上腺素上腺素肾肾上腺素上腺素肾肾上腺素上腺素肾肾上腺素上腺素肾肾上腺素上腺素肾肾上腺素上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.51159595第21页，此课件共51页哦3 3-碳的构型翻碳的构型

12、翻转 n-碳以碳以R-构型为活性体构型为活性体第22页，此课件共51页哦肾上腺素受体激上腺素受体激动剂与其受体的三点与其受体的三点结合模式合模式RS阴离子阴离子部位部位受体未受体未接触部位接触部位平面区平面区阴离子阴离子部位部位受体受体平面区平面区第23页，此课件共51页哦Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分邻苯二酚为原料酒石酸拆分第24页，此课件共51页哦123456124 肾上腺素类的活性与结构的关系肾上腺素类的活性与结构的关系具有-苯乙胺的结构骨架，取代苯基与脂肪伯胺或仲胺以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低-OH是R构型有活性R构型的左旋比右旋活性高12倍AD可兴

13、奋受体和受体用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘易被消化液分解，多为注射液第25页，此课件共51页哦地匹福林地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强稳定性增强 透膜吸收改善透膜吸收改善 作用时间延长作用时间延长 治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 Epinephrine的前的前药第26页，此课件共51页哦肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 12345612Ephedrine（1R,2S）-2-甲氨基-苯乙烷-1-醇第27页，此课件共51页哦Ephedrine的特点的特点n属于混合作用型药物属于混合作用型药物 n苯环上不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基，不受，不

14、受COMT的影响，的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。服有效。n-碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但间延长。但-碳上烷基亦使活性降低，中枢碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。毒性增大。n有两个手性中心有两个手性中心第28页，此课件共51页哦Ephedrine的立体异构体的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1

15、R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。药用异构体。-碳构型反转的伪麻黄碱（碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。作鼻充血减轻剂。第29页，此课件共51页哦Ephedrine的制的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。啤酒酵母啤酒酵母第30页，此课件共51页哦-受

16、体激受体激动剂n 1-和和 2-受体激动剂：副反应大受体激动剂：副反应大n 1-受体激动剂：受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药力增强等。用作强心药。n 2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。痉挛性疾病。第31页，此课件共51页哦1-1-受体激受体激动剂：多巴酚丁胺多巴酚丁胺 Dobutamine nS(-)：1、1-受体激动受体激动剂

17、剂 R(+)：1-受体阻断剂，受体阻断剂，弱弱 1-受体激动活性受体激动活性 外消旋体：外消旋体：1-激动效激动效应。应。nDobutamine易被易被COMT代谢失活，作用代谢失活，作用时间短，不能口服。时间短，不能口服。n主要用于治疗心脏手术主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭心肌梗死并发心力衰竭 第32页，此课件共51页哦2-2-受体激受体激动剂nN上取代基对上取代基对-和和-受体效应的相对强弱有显著受体效应的相对强弱有显著影响。使影响。使-效应增强最有效的取代基为效应增强最有效的取代基为异丙基、异丙基、叔丁基和环戊基叔丁基和环戊基。舒舒张支气

18、管平滑肌，支气管平滑肌，临床床主要用于平喘。少数品种主要用于平喘。少数品种因因对子子宫平滑肌或周平滑肌或周围血血管平滑肌作用管平滑肌作用较强，临床床也用于抗早也用于抗早产及血管及血管痉挛性疾病。性疾病。第33页，此课件共51页哦N上取代基上取代基对-和和-受体效受体效应的影响的影响 第34页，此课件共51页哦 2-受体激受体激动剂沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗马布特罗 Mabuterol 瑞普特罗瑞普特罗 Reproterol 利托君利托君 Ritodrine 第35页，此课件共51页哦 2-受体激受体激动剂前前药比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗 Colt

19、erol第36页，此课件共51页哦苯乙醇胺苯乙醇胺类肾上腺素受体激上腺素受体激动剂的构效关系的构效关系 第37页，此课件共51页哦三、三、肾上腺素受体拮抗上腺素受体拮抗剂（第四章）（第四章）adrenergic receptor antagonistsn非选择性非选择性-受体拮抗剂受体拮抗剂n选择性选择性 1-受体拮抗剂受体拮抗剂 n非选择性非选择性-受体拮抗剂受体拮抗剂 n选择性选择性11-受体拮抗剂受体拮抗剂第38页，此课件共51页哦非非选择性性-受体拮抗受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamin

20、e松弛平滑肌松弛平滑肌第39页，此课件共51页哦选择性性 1-受体拮抗受体拮抗剂 n舒舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床床上用于治上用于治疗高血高血压和良性前列腺增生症，降和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心不引起反射性心动过速。速。哌唑嗪哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪多沙唑嗪 Doxazosin第40页，此课件共51页哦非非选择性性-受体拮抗受体拮抗剂n芳氧基丙醇胺类基本结构芳氧基丙醇胺类基本结构n对对 1、2-受体无选择性，在治疗心血管疾受体

21、无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等等），因同时阻断），因同时阻断 2-受体而可引起支气管受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。痉挛和哮喘等副作用。第41页，此课件共51页哦非非选择性性-受体拮抗受体拮抗剂普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔美替洛尔 Metipranolol 第42页，此课件共51页哦非非选择性性-受体拮抗受体拮抗剂前前药波吲洛尔波吲洛尔 Bopindolol 长效长效 第43页，此课件共51页哦选择性性 1-受体拮抗受体拮抗剂n苯环苯环4位取代，位取代，N上异丙

22、基上异丙基 美托洛尔美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol 第44页，此课件共51页哦超短效超短效 1-受体拮抗受体拮抗剂n利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团变的基团 艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol 第45页，此课件共51页哦-受体拮抗受体拮抗剂的的结构特点构特点1.芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺的基本结构与的基本结构与-受体激动剂的受体激动剂的苯乙醇胺苯乙醇胺一致，多数为芳氧基丙醇胺，少为一致，多数为芳氧基丙醇胺，少为后者后者芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺第46页，此课

23、件共51页哦具苯乙醇胺基本具苯乙醇胺基本结构的构的-受体拮抗受体拮抗剂 索他洛尔索他洛尔Sotalol拉贝洛尔拉贝洛尔Labetalol第47页，此课件共51页哦-受体拮抗受体拮抗剂的的结构特点构特点2.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对常对 1-受体具有较好的选择性拮抗。受体具有较好的选择性拮抗。3.3.碳原子的手性要求与碳原子的手性要求与-受体激动剂一致，芳氧受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为构型，苯乙醇胺类为R-构型。构型。4.氨基

24、上取代基亦与氨基上取代基亦与-受体激动剂相似，常为仲受体激动剂相似，常为仲胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。双取代，常使活性下降。第48页，此课件共51页哦-受体拮抗受体拮抗剂的构效关系的构效关系第49页，此课件共51页哦要求要求n掌握掌握n去甲肾上腺素的生物合成及代谢去甲肾上腺素的生物合成及代谢n肾上腺素受体的分类及其功能肾上腺素受体的分类及其功能n肾上腺素受体激动剂的类型及构效关系肾上腺素受体激动剂的类型及构效关系n肾上腺素、沙丁胺醇、普萘洛尔的结构、肾上腺素、沙丁胺醇、普萘洛尔的结构、性质、作用特点及用途。性质、作用特点及用途。第50页，此课件共51页哦n熟悉熟悉n肾上腺素受体拮抗剂的结构特点。肾上腺素受体拮抗剂的结构特点。n麻黄碱、特拉唑嗪的结构及应用特点。麻黄碱、特拉唑嗪的结构及应用特点。n了解了解n比索洛尔、艾司洛尔的结构及作用特比索洛尔、艾司洛尔的结构及作用特点。点。第51页，此课件共51页哦