线粒体脑肌病综合症幻灯片.ppt

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1、线粒体脑肌病综合症线粒体脑肌病综合症第1页，共67页，编辑于2022年，星期一一一 定定 义义 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是指由线粒体基因或细胞核基因发生缺失或点突变导致的线粒体结构和功能异常,引起细胞呼吸链及能量代谢障碍,主要累及脑和横纹肌的一类疾病 第2页，共67页，编辑于2022年，星期一n n6060年代年代,Luft,Luft等于等于19621962年首次报道了线粒体肌病年首次报道了线粒体肌病 由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代由线粒体氧化磷酸化偶

2、联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代谢状态谢状态谢状态谢状态n n随后随后,En-gel,En-gel在光镜下观察不整边红纤维在光镜下观察不整边红纤维(sRRF)(sRRF)n n19771977年年,Shapria,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断首次提出了线粒体脑肌病的诊断n n8080年代年代,Wallace,Wallace在在LeberLeber遗传性视神经病中证实了线粒体遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的点突

3、变的点突变n nHoltHolt在线粒体脑肌病中证实有在线粒体脑肌病中证实有mtDNAmtDNA的减失从而使人们对线粒体病有了崭新的减失从而使人们对线粒体病有了崭新的认识。的认识。发展历程发展历程第3页，共67页，编辑于2022年，星期一二 线粒体n n线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生物氧化,从而产生能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源第4页，共67页，编辑于2022年，星期一线粒体的线粒体的形态形态 一一般般呈呈粒状或或杆杆状状，也可呈环形，哑铃形、线状、分杈状或其它形状。主主

4、要要化化学学成成分分是是蛋蛋白白质质和脂脂类类，其中蛋白质占线粒体干重的65-70%，脂类占，脂类占25-30%25-30%。第5页，共67页，编辑于2022年，星期一线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。第6页，共67页，编辑于2022年，星期一线粒体的功能线粒体的功能n n产生能量 线粒体是细胞的动力工厂，三羧酸循环和线粒体是细胞的动力工厂，三羧酸循环和氧化磷酸化均在线粒体内进行氧化磷酸化均在线粒体内进行n n生成自由基n n调节细胞凋亡第7页，共67页，编辑于2022年，星期一线粒体线粒体DNA-mtDNA n n线粒体病的临床特征是由mtDNA的遗传特性决定

5、的n n每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平均有5个mtDNA 分子n nmtDNAmtDNA是独立于细胞核染色体之外的又一个是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组基因组第8页，共67页，编辑于2022年，星期一与的主要不同之与的主要不同之处包括以下四个方包括以下四个方面面n n非孟德非孟德尔尔的母系的母系遗传遗传：为为母系母系遗传遗传，发发生在生殖生在生殖细细胞胞系中的突系中的突变变能通能通过过女儿女儿传递给传递给子代，引起母系家族性疾病，而在子代，引起母系家族性疾病，而在发发育育过过程中体程中体细细胞胞发发生的突生的突变则变则会引起散会引起散发发性疾病和与年性疾病和与年龄龄相

6、关的氧相关的氧化磷酸化化磷酸化 （）活性降低（）活性降低第9页，共67页，编辑于2022年，星期一n n异异质质性与性与阈值阈值效效应应：线线粒体几乎存在于人体的所有粒体几乎存在于人体的所有细细胞中，且每个胞中，且每个细细胞中胞中含有成百上千个含有成百上千个线线粒体，有害的突粒体，有害的突变变基因常常基因常常仅仅影响部分，影响部分，这这就就使使细细胞、胞、组织组织中同中同时时存在野生型和突存在野生型和突变变型，型，这这种野生型种野生型和突和突变变型同型同时时存在的存在的现现象称象称为为异异质质性。当突性。当突变变数目达到某数目达到某一数量一数量时时，可引起某，可引起某组织组织或器官的功能异常而

7、出或器官的功能异常而出现临现临床症状，床症状，这这就是就是阈值阈值效效应应。阈值阈值的高低与的高低与该组织该组织器官器官对线对线粒体粒体产产生的的依生的的依赖赖程度而定。程度而定。对对有有氧代氧代谢谢依依赖赖程度高的程度高的组织组织其突其突变变的病理的病理阈值阈值低于依低于依赖赖于无氧糖代于无氧糖代谢谢的的组织组织第10页，共67页，编辑于2022年，星期一n n半自主复制与半自主复制与协协同作用：同作用：虽虽有自我复制、有自我复制、转录转录和和编码编码功能，功能，但但该过该过程程还还需要数十种需要数十种编码编码的的酶酶参加，如聚合参加，如聚合酶酶、聚合聚合酶酶与蛋白与蛋白质质合成合成酶酶等，

8、因此基因的表达同等，因此基因的表达同时时也受也受的制的制约约，两者具有，两者具有协协同作用。同作用。n n线线粒体粒体编码编码基因排列基因排列紧紧凑、无凑、无间间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变变都会累及到都会累及到基因基因组组中的重要功能区域。同中的重要功能区域。同时时，缺乏有效的，缺乏有效的修复系修复系统统及及组组蛋白的保蛋白的保护护，加之位于，加之位于线线粒体的内膜，很容易受粒体的内膜，很容易受自由基侵害而自由基侵害而发发生突生突变变，因此其突，因此其突变频变频率率约为约为的倍，的倍，此外此外对对突突变变的固定也比快倍，而且体的固定也比快倍，而且

9、体细细胞胞新生突新生突变变会随着年会随着年龄龄的上升而逐的上升而逐渐积渐积累。累。第11页，共67页，编辑于2022年，星期一nDNA改变引起的线粒体功能障碍呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传n n编码线粒体蛋白的基因缺陷编码线粒体蛋白的基因缺陷 n n线粒体蛋白质转运的缺陷线粒体蛋白质转运的缺陷 n n基因组间交流的缺损 n n大多由大多由nDNA突变造成的线粒体病（包括突变造成的线粒体病（包括Leigh综合征、综合征、MNGIE、MDS）都是常染色体隐性的，意味着这类线）都是常染色体隐性的，意味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同的

10、点突变。的点突变。第12页，共67页，编辑于2022年，星期一上述上述mtDNAmtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下特点的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下特点:多呈母性遗传特征多呈母性遗传特征,但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显性或常但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐性遗传染色体隐性遗传;儿童好发儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞多伴有体格和智能发育迟滞;脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累;可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征;

11、进行性的病程进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此同与此同时又有其他新的症状出现时又有其他新的症状出现;同一症状和体征也可有多次缓解、复发同一症状和体征也可有多次缓解、复发;线粒体病也可以表现为单一器官受累线粒体病也可以表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。肌或心肌。第13页，共67页，编辑于2022年，星期一 线粒体疾病主要分为两大类：线粒体疾病主要分为两大类：遗传性遗传性和和获得性疾病，疾病，前者病因包括核前者病因包括核DNADNA损害、线粒体损害、线粒体DNADNA损

12、害和基因组损害和基因组间的通讯障碍，后者主要由毒素、药物和衰老引起。间的通讯障碍，后者主要由毒素、药物和衰老引起。目前的主要研究集中于线粒体目前的主要研究集中于线粒体DNADNA突变与线粒体疾病突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。临床表型的相互关系上。三三 线粒体脑肌病线粒体脑肌病第14页，共67页，编辑于2022年，星期一 许多人类疾病的发生与许多人类疾病的发生与许多人类疾病的发生与许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关线粒体功能缺陷相关，如线，如线，如线，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、

13、帕粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病，老年性痴呆、帕金森病、金森病、金森病、金森病、型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称型糖尿病、心肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。为线粒体疾病。为线粒体疾病。为线粒体疾病。第15页，共67页，编辑于2022年，星期一 线粒体结构、功能异常可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见第16页，共67页，编辑于2022年，星期一n n1.神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。碍以及周

14、神经病变等。n n2.眼：眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外眼：眼睑下垂（上睑下垂）、眼球运动动障碍（眼外肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。肌麻痹）、失明（视网膜炎、视神经萎缩）、白内障。n n3.心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞。多系统损害第17页，共67页，编辑于2022年，星期一n n4.4.肝：肝功能衰竭（仅在肝：肝功能衰竭（仅在mtDNAmtDNA缺失综合征患儿中常见）。缺失综合征患儿中常见）。n n5.5.肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。肾：范可尼综合征（尿基本代谢产物丧失）、肌红蛋白尿。n n6.6.骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋

15、骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋n n7.7.消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。n n8.8.胰腺：糖尿病。胰腺：糖尿病。n n9.9.耳：神经性耳聋（耳：神经性耳聋（mtDNA mtDNA 的突变有可能导致内耳毛细胞、血的突变有可能导致内耳毛细胞、血管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能 ）多系统损害第18页，共67页，编辑于2022年，星期一n n Kearns-Sayre Kearns-Sayre综合征（综合征（KSSKSS）n n Leigh Leigh综合征综合征n n 线线 粒粒 体体 DNADN

16、A缺缺 失失 综综 合合 征征（mitochondrial mitochondrial DNA DNA depletion depletion syndromesyndrome，MDSMDS）n n 线线粒粒体体脑脑肌肌病病、乳乳酸酸中中毒毒以以及及卒卒中中样样发发作作（mitochondrial mitochondrial encephalomyopathy,encephalomyopathy,lactic lactic acidosis acidosis and and strokelike strokelike episodesepisodes，MELASMELAS）n n 肌肌阵阵挛挛

17、性性癫癫痫痫发发作作伴伴破破碎碎红红纤纤维维（myoclonus myoclonus epilepsy epilepsy with with ragged ragged red red fibersfibers，MERRFMERRF）临床分型第19页，共67页，编辑于2022年，星期一n n 线粒体神经消化道脑肌病（线粒体神经消化道脑肌病（mitochondrial mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathyneurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIEMNGIE）n n 神经病、共济失

18、调及色素性视网膜炎（神经病、共济失调及色素性视网膜炎（neuropathy,ataxia and neuropathy,ataxia and retinitis pigmentosaretinitis pigmentosa，NARPNARP）n n Pearson Pearson综合征综合征n n 进行性眼外肌麻痹（进行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegiaprogressive external ophthalmoplegia，PEOPEO）临床分型第20页，共67页，编辑于2022年，星期一三种最常见类型n n线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发

19、作综合症（MELAS）n nKearns-Sayre综合症（KSS）n n肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)第21页，共67页，编辑于2022年，星期一线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）线粒体脑肌病第22页，共67页，编辑于2022年，星期一MELAS临床特点：n n母系遗传n n1040岁发病，10岁前发育正常。n n首发症状为运动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下痴呆及乳酸血症第23页，共67页，编辑于2022年，星期一MELAS影像学n nCT可见30%70%苍白球钙化n nMRI皮层有层状异常信号的特征

20、所见。第24页，共67页，编辑于2022年，星期一第25页，共67页，编辑于2022年，星期一第26页，共67页，编辑于2022年，星期一第27页，共67页，编辑于2022年，星期一第28页，共67页，编辑于2022年，星期一病灶影像特点病灶影像特点n n病灶影像特点与脑梗死类似,也可呈多发性、对称性、迁移性脑梗死样病变。n n病灶局部血脑屏障完整n n血管异常可能与脑动脉血管平滑肌和内皮细胞中线粒体功能异常有关,血管狭窄亦可导致脑缺血。第29页，共67页，编辑于2022年，星期一病变代谢情况病变代谢情况n n发作期显示病灶区葡萄糖代谢明显升高,说明患侧脑血流量和代谢增加。n n脑灌注扫描检查

21、,显示患者在卒中样发作期间,局部脑血流量增加n n随访观察无脑灌注缺血区,第30页，共67页，编辑于2022年，星期一病变代谢情况病变代谢情况n n波谱观察病变的波谱观察病变的2 2和高信号区和高信号区n n 乙酰天门冬氨酸乙酰天门冬氨酸/肌酸肌酸(/)比值降低比值降低n n乳酸乳酸/肌酸肌酸(/)比值升高比值升高n n临床症状被控制后临床症状被控制后,其其/比值仍持续增加比值仍持续增加,脑实质乳酸呈弥漫脑实质乳酸呈弥漫升高。其根源在于线粒体机能障碍导致呼吸链缺陷升高。其根源在于线粒体机能障碍导致呼吸链缺陷,病灶区低代谢和病灶区低代谢和继发性低灌注继发性低灌注,使乳酸水平持续增加使乳酸水平持续

22、增加n n受累细胞产生的乳酸产物和受累细胞产生的乳酸产物和(或或)许多异常线粒体经无氧糖酵解许多异常线粒体经无氧糖酵解,造成乳酸清除造成乳酸清除率缓慢。率缓慢。第31页，共67页，编辑于2022年，星期一第32页，共67页，编辑于2022年，星期一MELAS基因n n已发现4种点突变与大多数MELAS病例有关，其中3种分别在第3243、3250和3271位核苷酸，影响编码mtRNA基因n n另一种突变涉及呼吸链复合体第4亚单位的编码区域，亦有涉及复合体、多个呼吸链酶的联合缺陷第33页，共67页，编辑于2022年，星期一MELAS的CNS病理学n n以出现灶状坏死性病变为特征以出现灶状坏死性病变

23、为特征n n多表现为脑组织内的多发性软化灶多表现为脑组织内的多发性软化灶,脑软化灶可以单个、孤立脑软化灶可以单个、孤立存在存在,也可以互相融合。软化灶的大小不等也可以互相融合。软化灶的大小不等,并可以形成囊腔并可以形成囊腔n n病变主要累及双侧大脑半球皮层病变主要累及双侧大脑半球皮层,以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主以额叶、顶叶、颞叶、枕叶为主,并多位于脑回的顶部并多位于脑回的顶部,而脑沟的深部很少见到软化灶而脑沟的深部很少见到软化灶n n大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干的病变轻微或缺大脑皮层下白质、基底节、丘脑、小脑及脑干的病变轻微或缺如如第34页，共67页，编辑于2022年，星期一ME

24、LAS的CNS病理学n n病变区域内神经细胞进行性退变病变区域内神经细胞进行性退变,并逐渐减少、脱失并逐渐减少、脱失n n病变周围有星形胶质细胞增生病变周围有星形胶质细胞增生,并且可以见到小血管异常增多并且可以见到小血管异常增多,增生的血管管腔大小不增生的血管管腔大小不等等,厚薄不均厚薄不均n n造成这种血管改变的原因造成这种血管改变的原因,既有原发性线粒体血管病的因素既有原发性线粒体血管病的因素,也可以有继发性也可以有继发性皮层病理改变的因素皮层病理改变的因素,但并非是动脉梗塞所致。但并非是动脉梗塞所致。n nMELASMELAS临床表现中的卒中样发作临床表现中的卒中样发作,可能就是由于这些

25、远端的异常血管网的局部可能就是由于这些远端的异常血管网的局部渗出出血或循环障碍所导致的。与动脉源性所致的梗塞不同渗出出血或循环障碍所导致的。与动脉源性所致的梗塞不同,MELAS,MELAS的病变范的病变范围并不按动脉供血区分布围并不按动脉供血区分布,影像学表现为皮层及皮层下的多发病灶影像学表现为皮层及皮层下的多发病灶第35页，共67页，编辑于2022年，星期一MELAS的CNS病理学n n铁质沉积,以基底节,尤其是苍白球易发生此改变,其次为丘脑、齿状核和间脑。因此,MELAS的CT及MRI除了“梗塞样梗塞样”病灶外病灶外,常见有基底节的钙化。常见有基底节的钙化。n nMELAS可以出现脑组织的

26、海绵状改变,并多累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。n n曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑的海绵状脑改变。曾报道过累及大脑白质、视神经和桥脑的海绵状脑改变。但但MELASMELAS中中,大脑白质和脊髓很少发生脱髓鞘性病变。大脑白质和脊髓很少发生脱髓鞘性病变。第36页，共67页，编辑于2022年，星期一Kearns-Sayre综合症（KSS）第37页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS临床特点n n多在多在2020岁前发病岁前发病n n视网膜色素变性视网膜色素变性n n心脏传导阻滞n n眼外肌麻痹n n其他发病症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、智其他发病症状可有头痛发作、肢体无力、矮小、智能低

27、下能低下,少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低。少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低。肌活检少数病人可见肌活检少数病人可见RRFRRF和异常线粒体和异常线粒体,CT,CT和和MRIMRI有的有的可见基底节钙化和白质病变。可见基底节钙化和白质病变。第38页，共67页，编辑于2022年，星期一n n完全型 KSS：眼外肌瘫痪，视网膜色素变性，心脏传导阻滞三联征n n不全型 KSS：眼外肌瘫痪或伴有其他一项。第39页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS影像n nCT:苍白球钙化n nMRI:皮层和白质异常信号。第40页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS基因n n基因检测特点为mtDNA

28、缺失或大量重排。第41页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS的CNS组织病理学改变（1）n n海绵状脑病n n神经元退行性变n n星形细胞增生第42页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS的CNS组织病理学改变（2）n n海绵状脑病 按发生频率的多少排序依次为:脑干被盖、小脑和大脑白质、颈段脊髓、基底节和间脑。发生于白质的海绵状改变,通常为弥漫性病变,第43页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS的CNS组织病理学改变（3）n n神经元退行性变：其发生频率仅次于海绵状脑病n n病变部位以脑干和小脑为主病变部位以脑干和小脑为主,部分病例有丘脑和基底节的神经元退行性部分病例有丘脑和基

29、底节的神经元退行性变。变。n n脑干最易发生神经元退行性变的部位是黑质、红核、前庭神经核及动眼神经核脑干最易发生神经元退行性变的部位是黑质、红核、前庭神经核及动眼神经核n n小脑的病变常表现为蒲肯野氏细胞的脱失小脑的病变常表现为蒲肯野氏细胞的脱失,很少发生齿状核细胞数目减少或分很少发生齿状核细胞数目减少或分子层萎缩。子层萎缩。第44页，共67页，编辑于2022年，星期一KSS的CNS组织病理学改变（4）n n星形细胞增生：常在上述的病变区域内有星形胶质细胞常在上述的病变区域内有星形胶质细胞增生增生,而较少出现脱髓鞘性病变。即使出现脱髓鞘改变而较少出现脱髓鞘性病变。即使出现脱髓鞘改变,也常与也常

30、与海绵状脑病的严重程度有关海绵状脑病的严重程度有关,并多分布在大脑和小脑的白质并多分布在大脑和小脑的白质,以以及脊髓后索。及脊髓后索。n n铁质沉着：有报道了苍白球及黑质中的铁质沉着有报道了苍白球及黑质中的铁质沉着,丘脑也可丘脑也可以发生这种改变以发生这种改变,通常的表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状通常的表现是在毛细血管周和动脉壁周有颗粒状的钙铁物质沉积。的钙铁物质沉积。n n很少发生灶状坏死的改变。第45页，共67页，编辑于2022年，星期一肌阵挛癫痫伴破碎红纤维综合症 (MER-RF)第46页，共67页，编辑于2022年，星期一MER-RF临床特点n n肌阵挛癫痫发作n n小脑共济失调

31、小脑共济失调n n乳酸血症n nRRFn n少数有智能低下、痴呆少数有智能低下、痴呆,有神经聋、矮小、弓形足等畸形。有神经聋、矮小、弓形足等畸形。n n脑电图显示为棘慢波综合,肌活检见RRF、异常线粒体和包涵体。第47页，共67页，编辑于2022年，星期一MER-RF影像学n nCT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变。第48页，共67页，编辑于2022年，星期一MER-RF基因n n基因检测可见基因检测可见83448344或或83568356核苷酸点突变。核苷酸点突变。808090%MERRF90%MERRF患患者者mtDNAmtDNA的的tRNAtRNA基基因因的的第第83448344位位存

32、存在在AGAG突变，小部分患者在同一基因的突变，小部分患者在同一基因的8 3568 356位存在位存在TCTC突变。突变。主主要要影影响响线线粒粒体体呼呼吸吸链链的的酶酶复复合合物物和和，该该突突变变使使蛋蛋白白质合成受阻。质合成受阻。第49页，共67页，编辑于2022年，星期一MERRF的CNS组织病理学改变（1）n n神经元进行性退变n n星形胶质细胞增生n n有髓神经纤维束的变性。第50页，共67页，编辑于2022年，星期一MERRFMERRF的CNS组织病理学改变（2）神经元进行性退变：小脑小脑:齿状核的神经元退行性变齿状核的神经元退行性变,神经元减少、脱失神经元减少、脱失,蒲肯野氏细

33、胞蒲肯野氏细胞只有少量轻度的脱失只有少量轻度的脱失,颗粒细胞层很少发生神经元的脱失颗粒细胞层很少发生神经元的脱失 脑干脑干:橄榄核下方是发生神经元退行性变最重的部位橄榄核下方是发生神经元退行性变最重的部位,其次为红核及其次为红核及黑质黑质,薄核和楔核神经元的脱失也比较常见薄核和楔核神经元的脱失也比较常见,而前庭核和蓝斑却很少而前庭核和蓝斑却很少发生。发生。脊髓：脊髓：ClarkeClarke核的神经细胞减少核的神经细胞减少,而前角、后角的病变很轻微。而前角、后角的病变很轻微。第51页，共67页，编辑于2022年，星期一MERRFMERRF的CNS组织病理学改变（3）在神经元退行性变的区域内在神

34、经元退行性变的区域内,常有胶质细胞增生。常有胶质细胞增生。脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。脱髓鞘性病变主要发生于小脑脚上脚和脊髓小脑后束。仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质的海绵状改变。仅有个别病例报道了大脑半球和皮层下白质的海绵状改变。MERRFMERRF一般不发生铁质沉着一般不发生铁质沉着。第52页，共67页，编辑于2022年，星期一辅助检查方法辅助检查方法 n n1.血液生化检查 血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约80以上的病人表现异常,如血乳酸、丙酮酸含量升高,运动后10分钟仍不降至正常,对诊断价值较大。线粒体呼吸链复合体活性及测定载体肉毒碱的水平,是诊断的一种可靠的方

35、法。第53页，共67页，编辑于2022年，星期一辅助检查方法辅助检查方法 n n2.神经电生理检查 为肌原性损害,有些线粒体脑肌病的病人,无力症状虽不明显,但也可示有肌原性改变,部分病人还可见有周围神经或神经肌肉接头处受累的征象。n n3.线粒体线粒体DNA分析 运用分子生物学方法检测线粒体运用分子生物学方法检测线粒体DNA,可发现有缺失及点突变等可发现有缺失及点突变等,为诊断该病最可靠的依据。第54页，共67页，编辑于2022年，星期一n n4.4.肌肉活检肌肉活检 冰冻切片组织化学染色冰冻切片组织化学染色,显示碎红纤维及糖、脂肪显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积异常堆积,如碎红纤维超过如碎红纤

36、维超过4 4则有重要的诊断价值。电镜下则有重要的诊断价值。电镜下观察观察,除有大量形态异常的线粒体外除有大量形态异常的线粒体外,并在这些线粒体内有结晶状、并在这些线粒体内有结晶状、板层状及同心圆样的包涵体板层状及同心圆样的包涵体,同时尚发现大量脂滴或糖原颗粒堆同时尚发现大量脂滴或糖原颗粒堆积。积。n n5 5、CTCT或或MRIMRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。辅助检查方法辅助检查方法 第55页，共67页，编辑于2022年，星期一诊断诊断n n根据四肢近端极度不能耐受的疲

37、劳、身体矮小和神经性耳聋等，伴有各亚型临床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活检发现RRF，mtDNA缺失或点突变等。第56页，共67页，编辑于2022年，星期一n n线粒体病的所有并发症线粒体病的所有并发症肌肉无力、运动不耐受、听力肌肉无力、运动不耐受、听力障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、白内障、心脏缺陷、障碍、共济失调、惊厥、学习障碍、白内障、心脏缺陷、糖尿病以及发育迟缓糖尿病以及发育迟缓都不是线粒体病所特有的。当都不是线粒体病所特有的。当然，如果某患者明显地表现出其中的三至多项病症，特然，如果某患者明显地表现出其中的三至多项病症，特别是当症状显现在不止一个器官系统中时，那么应怀疑别是当症状显

38、现在不止一个器官系统中时，那么应怀疑是线粒体病患者。是线粒体病患者。第57页，共67页，编辑于2022年，星期一鉴别诊断鉴别诊断 n n需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别 第58页，共67页，编辑于2022年，星期一鉴 别 诊 断病毒性脑炎：病毒性脑炎：病毒感染造成的颅内炎症可以以皮层损害为主，多以额叶、颞叶为主。第59页，共67页，编辑于2022年，星期一重症肌无力：肌无力和不能耐受疲劳需与肌无力和不能耐受疲劳需与线粒体肌病鉴别，本病肌电图出现低频电线粒体肌病鉴别，本病肌电图出现低频电刺激递减现象，乙酰胆碱受体抗体阳性。刺激递减现象，乙酰胆碱受体抗体阳性。

39、第60页，共67页，编辑于2022年，星期一n n肌营养不良：多见于儿童，男性为主，进多见于儿童，男性为主，进行性加重的肌无力和萎缩，肌酶升高，但行性加重的肌无力和萎缩，肌酶升高，但血或脑脊液乳酸水平不高，肌肉病理提示血或脑脊液乳酸水平不高，肌肉病理提示肌纤维坏死、变性和间质增生，大小不等，肌纤维坏死、变性和间质增生，大小不等，无无RRFRRF，NADHNADH、SDHSDH及及COXCOX染色正常。染色正常。第61页，共67页，编辑于2022年，星期一线粒体脑肌病的治疗n n一 一般治疗n n二 代谢治疗n n三 基因治疗第62页，共67页，编辑于2022年，星期一n n一般治疗一般治疗 n

40、 n给予高热量、低脂肪、富含维生素的饮食，特别应限制长、中链给予高热量、低脂肪、富含维生素的饮食，特别应限制长、中链脂肪酸的摄入。少量多餐，或在进行剧烈运动前后补充高碳水化脂肪酸的摄入。少量多餐，或在进行剧烈运动前后补充高碳水化合物，可预防横纹肌溶解。合物，可预防横纹肌溶解。n n丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白、高碳水化合物和低脂肪饮食肪饮食第63页，共67页，编辑于2022年，星期一n n代谢治疗代谢治疗n n肌酸、肌酸、L-L-肉毒碱和肉毒碱和coQ10coQ10补充疗法通常混合为补充疗法通常混合为“鸡尾酒鸡尾酒”来使用以治疗线粒体病，

41、是来使用以治疗线粒体病，是人体内三种参与人体内三种参与ATPATP合成的自然物质合成的自然物质 n n肌酸，可形成一种称为肌酸磷酸盐的高能化合物而成为肌酸，可形成一种称为肌酸磷酸盐的高能化合物而成为ATPATP的储备产物。当某的储备产物。当某细胞对细胞对ATPATP的需求量超过其本身线粒体的负荷时，肌酸可释放磷酸盐（即的需求量超过其本身线粒体的负荷时，肌酸可释放磷酸盐（即ATPATP中中的的“P P”）迅速加强）迅速加强ATPATP的供应。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为磷酸肌酸）的供应。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为磷酸肌酸）是肌肉做需要大量是肌肉做需要大量ATPATP的爆发运动时首要的供能物质。的爆

42、发运动时首要的供能物质。第64页，共67页，编辑于2022年，星期一n n肉毒碱，它通过改善运送特定原料分子入线粒体的途径以加强肉毒碱，它通过改善运送特定原料分子入线粒体的途径以加强ATPATP生产的生产的效率，同时它亦能清除效率，同时它亦能清除ATPATP生产过程中毒性副产品。生产过程中毒性副产品。n n辅酶辅酶Q10Q10或称为或称为coQ10coQ10，是电子传递链的组分之一，是使用氧生产，是电子传递链的组分之一，是使用氧生产ATPATP的重要组分。的重要组分。某些线粒体病是由于某些线粒体病是由于coQ10coQ10缺乏造成的，有充分的证据表明缺乏造成的，有充分的证据表明coQ10coQ

43、10补充疗法对治补充疗法对治疗很有帮助。一些医生还认为疗很有帮助。一些医生还认为coQ10coQ10补充疗法还可以减轻线粒体病带来的痛苦。补充疗法还可以减轻线粒体病带来的痛苦。第65页，共67页，编辑于2022年，星期一n n有报道用硫辛酸（有报道用硫辛酸（有报道用硫辛酸（有报道用硫辛酸（300 mg/d300 mg/d）+辅酶辅酶辅酶辅酶Q10Q10（240 mg/d240 mg/d）+肌苷肌苷肌苷肌苷（3 g/d3 g/d）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳

44、酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。激反应以及增加踝关节背屈力量。激反应以及增加踝关节背屈力量。激反应以及增加踝关节背屈力量。第66页，共67页，编辑于2022年，星期一n n基因治疗基因治疗n n由于基因治疗具有可塑性和异质性，目前尚处在实验由于基因治疗具有可塑性和异质性，目前尚处在实验阶段，包括减少野生型线粒体基因组突变的比例（基阶段，包括减少野生型线粒体基因组突变的比例（基因移位），将突变的因移位），将突变的mtDNA转变为正常细胞核转变为正常细胞核DNA（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突变的变的mtDNA、诱导肌肉再生等方法、诱导肌肉再生等方法第67页，共67页，编辑于2022年，星期一