有机合成章不对称合成.ppt

《有机合成章不对称合成.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《有机合成章不对称合成.ppt（43页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、有机合成课件章不对称合成现在学习的是第1页，共43页第七章 不对称合成(-)-DOPA是治疗老年痴呆的药物，(-)异构体有效，(+)-异构体因不能被人体代谢而有害，必须除去。(-)-Propranolol异构体是治疗心脏病药物。(+)-异构体是避孕药。因此临床使用一定是纯药。(-)-DOPA(-)-Propranolol现在学习的是第2页，共43页第七章 不对称合成 从化学合成角度来说，除去某一个对映异构体的方法只有二种，一种是在合成中只产生一种所需要的异构体。另一种是通过拆分的方法除去。如:一般情况下，反应得到的一对对映体比例是1:1，即所希望得到的某一异构体不会超过50%，在加上拆分过程中

2、的损失，总得率肯定低于50%。更何况对映异构体的拆分有时很困难。所以，最理想的方法是在合成过程中只产生一种所需要的异构体。这样一是产物收率高，二是不需要拆分。现在学习的是第3页，共43页第七章 不对称合成 鉴于此提出了不对称合成的概念。不对称合成是指通过化学反应将底物分子中非手性单元转变为手性单元，且以不等量形式形成立体异构体。60年代不对称合成只是被一些好奇的人研究，结果发展非快。80年代已成为有机化学中的重要部分，并很快进入工业生产。2003年日本首次发现不对称合成现象者获得诺贝尔奖。一.不对称合成的方法现在学习的是第4页，共43页第七章 不对称合成1.不对称合成的基本方法:不对称合成是以

3、立体选择方式形成手性化合物，从化学上来说，要实现一个不对称合成，反应体系中必须存在手性因素，或手性环境，否则只能是妄想。1).使用手性底物分子中已经存在手性，靠这种性因素来控制形成另一个新的手性中心时对映体的比例。如甲基环乙酮与甲基碘化镁的加成，新形成的手性中心时一对对映体的选择性由原来手性中心控制。现在学习的是第5页，共43页 2）使用手性试剂反应过程中多映异构的选择性由其中一个反应试剂所控制。如:上述二种方法1和2，因为现成的手性试剂和原料非常有限，且反应对手性源的要求是化学计量的(即至少是等量的)，所以该方法的使用局限性较大。同时当反应选择不高时，产物纯化较难。第七章 不对称合成现在学习

4、的是第6页，共43页3）使用手性催化剂，即不对称催化法如:这种方法很吸引人，因为催化剂的用量少，使用较广泛，又可回收循环使用，尤其适用于工业生产。同样，如果选择性不好时，产物的提纯有较大困难。第七章 不对称合成现在学习的是第7页，共43页4)使用手性辅助剂如:由于手性辅助剂的引入，在分子中引入手性中心。当酮烷基化形成新手性中心时，这一对对映体的选择性受引入的手性辅助中心的影响，所得到的多映体的比例不再是1:1，达到不对称合成的目的。第七章 不对称合成现在学习的是第8页，共43页第七章 不对称合成 该方法优点是，尽管手性物质用量是化学计量的，但是可以回收循环使用。其缺点是反应物和产物要增加处理步

5、骤.2.有关不对称合成的术语:对映选择性（Enantioselectivity）:或 这个问题后面还要说明。现在学习的是第9页，共43页第七章 不对称合成潜手性对映异构面:丙醛和甲基溴化镁作用产生的2-丁醇是一对对映体。丙醛的羰基则称为潜手性，羰基所在的平面称潜手性对映面。4.产物纯度的表示方法(或测定方法)在化学合成过程中，大多数情况下一对对映体是同时产生的。产物对映体间的比例大小是衡量一个不对称反应选择性的重要标志。对手性化合物对映体比例大小，传统测定方法如GC、HPLC、MNR通常是无效的。现在学习的是第10页，共43页第七章 不对称合成1）.旋光仪测定法最简单和最经典的方法就是用旋光仪

6、测定旋光度，即一个对映异构体的光学纯度通常用实测的旋光度对纯异构体的旋光度的百分比来表示:这里要注意:旋光对温度、浓度特别敏感，此方法误差较大，至少有4%。最好是使样品和标准品在相同条件(温度、浓度、溶剂)下测定。另一个问题是标准物的旋光度必须已知和可靠。所谓标准物也是人定的，会产生错误。如1974年前(+)-3-甲基环戊稀的比旋光度为aD+78o，后来纯化后测得aD+174.5o。现在学习的是第11页，共43页第七章 不对称合成2）GC法和HPLC法传统法不能把一对对映体拆分开，把过去的柱子填料改成手性填料构成手性柱。当一对对映体通过手性固定相时，由于吸附的环境对一对对映体不同，有可能把它们

7、拆分开。该方法是简单、快速。所需样品量少、准确。二.常用不对称反应:1，羰基的不对称加成亲核试剂对醛酮羰基的加成是有机合成产生手性中心的一个基反应，提出了如下反应模型:现在学习的是第12页，共43页第七章 不对称合成L、M、S分别代表大、中、小三个基团。在最稳定的反应构象中，L与R接近重叠，O处于和M与S之间的交叉处，亲核试剂Nu从S基团一边进攻羰基阻力最小，反应最易进行，同时形成的过渡态能量最低，有利于反应的完成。主要产物现在学习的是第13页，共43页这样在反应形成过液状态时能量最低，即活化能最小，反应最快，当然这种方式形成的产物最多。另一种解释这类反应的立体化学模型为Felkin-Ahnm

8、odel，具有反应活性的构象是一种相对稳定的交叉构象，亲核试剂Nu与C=O成大约109o的方向进攻羰基碳原子。第七章 不对称合成现在学习的是第14页，共43页第七章 不对称合成当醛酮分子中还含有O、N时，由于可以和Mg原子形成络合物，反应的立体选择性可大大提高。如:100:1使用手性辅助试剂与非手性醛酮反应是一种有效方法。如：现在学习的是第15页，共43页手性辅助试剂如在药物合成方面的应用:第七章 不对称合成现在学习的是第16页，共43页第七章 不对称合成不对称催化也是常用的方法之一。如用 作催化剂，反应的对映体选择性很高。如下列反应：现在学习的是第17页，共43页RRee%MePh91C2H

9、5Ph99n-C4H9Ph98C2H5P-ClC6H493C2H5P-CH3OC6H493n-C5H112-Furyl95C2H5(E)-C6H5CH=CH-96C2H5PhCH2CH290第七章 不对称合成现在学习的是第18页，共43页催化剂的构型不同，其催化产物的构型不同。下列同一种反应，由于催化剂的构型不同，产物构型不同，且选择性仍然很高。如:催化剂:产物构型第七章 不对称合成现在学习的是第19页，共43页2.烯醇盐的不对称取代反应:烯醇盐烷基化形成C-C键，要想有高立体选择性，要考虑下列二个因素：顺反互变异构和分子平面性所造成的立体异构：分子平面上下二方均可受亲电试剂的进攻，得到二种不

10、同产物与上分子为互变异构，又增加了反应产物的复杂性。AuX为手性辅助试剂。第七章 不对称合成现在学习的是第20页，共43页第七章 不对称合成为解决上述试剂的进攻方向和烯醇互变异构造成的产物多样性问题，采取如下办法：首先通过环的形成，来控制顺反异构互变的发生，再利用手性辅助试剂来控制烷基化时的立体化学发生。如RCH(OH)CO2H和CH3CH2CO2Ha-碳上的烷基化:RCH(OH)CO2H首先和戊醛作用形成环，此时分子不再存在顺反异构互变问题，然后再进行下步反应。现在学习的是第21页，共43页第七章 不对称合成烯胺由于形成络合物不能发生互变，再通过手性辅助试剂来控制烷基化时的立体异构问题，得到

11、高选择性光学纯产物。现在学习的是第22页，共43页3.不对称羟醛缩合反应(Aldolreaction)羟醛酮缩合时，一分子醛(酮)在一个空间位阻大的碱的作用下烯醇化，选择性地得到(Z)一烯醇化产物。与另一分子醛(酮)作用的立体化学由手性辅助试剂控制，得顺式产物为主。如:手性辅助试剂 主OH和CH3在同测顺式次第七章 不对称合成现在学习的是第23页，共43页第七章 不对称合成RR主：副Phn-C4H997.5:2.5PhCyclopentyl98.7:1.3CH3CH2n-C4H998:2CH3CH2Cyclopentyl99:1PhOCH2CH2n-C4H996.5:3.5PhOCH2CH2C

12、yclopentyl99:1(CH3)2CH2n-C4H999:1(CH3)2CH2Cyclopentyl不反应现在学习的是第24页，共43页 对上述反应，如果先将醛和强酸二乙基氯化铝作用形成络和物后再与烯醇盐作用，可改变产物的构型，以反式为主。OH和CH3在二侧，反式第七章 不对称合成现在学习的是第25页，共43页第七章 不对称合成常用的手性辅助试剂还有:现在学习的是第26页，共43页第七章 不对称合成RLewis酸主：副产率%PhTBSOTf98.5:1.5 89p-NO2C6H4TBSOTf95.5:4.5 99:164BuTiCl499:178现在学习的是第27页，共43页第七章 不对

13、称合成在第二步加入Lewis酸后得到构型相反的产物。原因是过渡态的完全改变所致。无Lewis酸过渡态为六员环状，有Lewis酸时过渡态为一产物为顺式(氧和同側)开链式，产物为反式(反側)现在学习的是第28页，共43页第七章 不对称合成4.不对称环氧化双键的环氧化和开环反应是合成各种官能团的手性化合物的重要方法。烯烃的环氧化通常是用过氧乙酸，但用过氧酸氧化进行合成不对称环氧化物不太理想。常用的氧化方法是，既用非手性叔丁基过氧化氢作氧化剂。酒石酸和四异丙氧基钛构成催化剂，总用量为5-10%即可。Sharpless方法选择性好，只氧化烯丙醇的双键，其它双键不受影响。现在学习的是第29页，共43页第七

14、章 不对称合成现在学习的是第30页，共43页第七章 不对称合成孤立对于孤立的双键环氧化，可用手性锰催化剂:如:现在学习的是第31页，共43页第七章 不对称合成双键的不对称二羟基化反应和不对称氨基羟基化反应也取得广泛应用。现在学习的是第32页，共43页第七章 不对称合成5.不对称还原烯烃的不对称加氢使用过渡金属(Rh或Ru)和手性二膦烷作催化剂。现在学习的是第33页，共43页第七章 不对称合成现在学习的是第34页，共43页第七章 不对称合成双键和羰基的还原可以用手性还原剂辅助剂和不对称催化加氢：现在学习的是第35页，共43页第七章 不对称合成现在学习的是第36页，共43页第七章 不对称合成手性B

15、INAP-Ru(II)也可用于C=O的不对称催化加氢:具体数据见下页。现在学习的是第37页，共43页第七章 不对称合成现在学习的是第38页，共43页第七章 不对称合成6.不对称Diels-Alder反应1).由手性辅助剂诱导的不对称D-A反应将手性辅助剂引入到双烯体或亲双烯体，再进行D-A反应，实现不对称合成。通常把手性辅助剂连接到亲双烯体上的情况较多。如:现在学习的是第39页，共43页第七章 不对称合成2).手性催化剂诱导的D-A反应:Leiws酸是常用的D-A反应催化剂，选用有手性的Leiws酸作催化剂，可实现这一手性反应。现在学习的是第40页，共43页第七章 不对称合成铝络合物:钛络合物:现在学习的是第41页，共43页第七章 不对称合成硼络合物:现在学习的是第42页，共43页第七章 不对称合成7，酶催化反应:酶催化反应的特点:1)反应的专一性：一种酶仅催化一特定类型的反应，如酯酶仅催化酯的水解。2)反应物的专一性：一种酶仅催化一特种或特类反应物，如尿素酶仅催化水解尿素，磷酸酶仅对水解磷酸酯有效。3)反应动力学的专一性：在所催化的同类反应中，催化反应速度依反应物的不同而异，如酶虽可催化所有酯的水解，但酯不同，水解速度有别。4)立体专一性：如麦芽糖酶仅催化配糖物水解不能催化配糖物，相反苦杏仁酶只对配糖物有效，对配糖物无效。现在学习的是第43页，共43页