药物合成反应第二章卤化反应幻灯片.ppt

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1、药物合成反应第二章卤化反应药物合成反应第二章卤化反应第1页，共60页，编辑于2022年，星期二目标要求目标要求掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点1掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环上掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环上的卤化反应的卤化反应23熟悉羰基熟悉羰基位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置换反应位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置换反应3了解卤化反应在药物合成中的应用了解卤化反应在药物合成中的应用4第2页，共60页，编辑于2022年，星期二一、卤化反应的概念一、卤化反应的概念 卤化反应（卤化反应（Halogenations

2、Reaction）指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按引入卤素的指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按引入卤素的不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类。卤素原子引入有不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类。卤素原子引入有机化合物分子中，会形成强极性、易断裂的碳卤键，从而会机化合物分子中，会形成强极性、易断裂的碳卤键，从而会使有机化合物的物理性质、化学性质和生理活性都发生较大使有机化合物的物理性质、化学性质和生理活性都发生较大的变化。的变化。第3页，共60页，编辑于2022年，星期二二、卤化反应的用途二、卤化反应的用途 （一）制取具有不同生理活性的含卤有机药物（一）制取具有不同生理活性的含

3、卤有机药物如：抗菌素中的氯霉素（如：抗菌素中的氯霉素（ChloramphenicolChloramphenicol，1 1）和环丙沙星）和环丙沙星（CiprofloxacinCiprofloxacin，2 2）第4页，共60页，编辑于2022年，星期二 又如：抗癌药中的氟尿嘧啶（又如：抗癌药中的氟尿嘧啶（Fluorouracil TabletsFluorouracil Tablets，3 3）和它）和它的衍生物类药的衍生物类药 卡莫氟卡莫氟 (Carmofur Tablets(Carmofur Tablets，4)4)第5页，共60页，编辑于2022年，星期二（二）制备药物中间体（二）制备药物

4、中间体 例如：例如：利用利用1717羟基黄体酮制取醋酸可的松时，在羟基黄体酮制取醋酸可的松时，在1717羟基黄体酮的甲基上引入碘后，反应活性增大，易与醋酸钾反应，羟基黄体酮的甲基上引入碘后，反应活性增大，易与醋酸钾反应，容易制得糖皮质激素容易制得糖皮质激素醋酸可的松醋酸可的松（Cortison Acetate，5）：第6页，共60页，编辑于2022年，星期二二、卤化反应的类型二、卤化反应的类型 （一）加成反应（一）加成反应 E-X E-X 代表卤化剂。代表卤化剂。X X表示卤素，表示卤素，E E表示卤化剂中与卤素相连的表示卤化剂中与卤素相连的原子或原子团。原子或原子团。第7页，共60页，编辑于

5、2022年，星期二（二）取代反应（二）取代反应（三）置换反应（三）置换反应 第8页，共60页，编辑于2022年，星期二（三）常用卤化试剂（三）常用卤化试剂 类别分子式 特 点应用范围常见卤化试剂Cl2 活性高，易进行，但需注意反应的特殊条件。与不饱和键加成在芳环上、芳环侧链上和羰基位上取代Br2HCl 价廉易得，应用广泛，反应条件要控制。与不饱和键、环醚加成与醇羟基发生置换HBrHClO 不稳定，需新制；条件温和，但有副产物。与不饱和双键加成芳环上取代卤化HBrO第9页，共60页，编辑于2022年，星期二含硫卤化试剂氯化亚砜SOCl2活性较高，选择性高，无残留物，副反应少。醇羟基、羧羟基的氯置

6、换反应。含氮卤化试剂N-卤代酰胺NCA NBA反应条件温和，易操作选择性高。脂肪烃、芳环和芳烃侧链位的取代；N-卤代丁二酰胺NCS NBS第10页，共60页，编辑于2022年，星期二含磷卤化试剂五氯化磷PCl5 活性较大，副反应少，收率高。醇、酚羟基、羧羟基的置换三氯化磷PCl3 醇羟基、羧羟基的置换三氯氧磷POCl3 宜制备不饱和酸的酰氯衍生物三苯膦卤化物Ph3PX2 Ph3P+CX3X-活性大，反应条件温和，收率和纯度高。醇羟基的置换反应三苯酯卤化物（PhO)3PX2（PhO)3 P+RX-第11页，共60页，编辑于2022年，星期二一、卤素对不饱烃的加成反应一、卤素对不饱烃的加成反应烯烃

7、和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的键，键，它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应。它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的双药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方法，键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合物，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多，应用在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多，应用远没有烯

8、烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的有关远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的有关反应。反应。第12页，共60页，编辑于2022年，星期二（一）烯烃与卤素的加成（一）烯烃与卤素的加成烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的键而产生极键而产生极化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯烃双键中的化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯烃双键中的键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后，然后是卤负离子从键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后，然后是卤负离子从环的另一面向缺电子的碳正离子做亲核进攻，最终生成反式加成产环的另一面向缺电子的碳正离

9、子做亲核进攻，最终生成反式加成产物：物：氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原料分子氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原料分子的结构、卤化试剂和反应条件的不同，顺、反加成物的比例也会的结构、卤化试剂和反应条件的不同，顺、反加成物的比例也会有所变化。有所变化。第13页，共60页，编辑于2022年，星期二1、主要影响因素：、主要影响因素：（1）烯烃（药物原料分子）烯烃（药物原料分子）当双键碳原子上含有供电子基时，当双键碳原子上含有供电子基时，能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行；反之，反应不能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行；反之，反应不易进行。易进行。（2）溶剂）

10、溶剂 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，Br2或或Cl2可与烯烃迅速反应。当可与烯烃迅速反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时，溶剂中的亲核性基团在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到可以进攻中间体碳正离子，将得到1,2-二卤化物和其它加成产物（如二卤化物和其它加成产物（如卤醇或其醚、酯）的混合物。如果在反应中添加无机卤化物，以增卤醇或其醚、酯）的混合物。如果在反应中添加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，则可提高加卤负离子浓度，则可提

11、高1，2-二卤化物的比例。二卤化物的比例。第14页，共60页，编辑于2022年，星期二 如果在反应中添加无机卤化物（如如果在反应中添加无机卤化物（如LiCl等），以等），以增加卤负离子浓度，则可提高增加卤负离子浓度，则可提高1，2-二卤化物的比例。二卤化物的比例。如：如：第15页，共60页，编辑于2022年，星期二 （3）催化剂）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，当双键碳原子上连有吸电子基时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性下降，可由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性下降，可加入少量加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。酸或叔胺等进行催化。（4）温度）温度 温度不宜太高，常控制在较

12、低的温度下进温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应发生；温度太低，行。温度太高会有取代或消去等副反应发生；温度太低，则化学反应速度慢。则化学反应速度慢。第16页，共60页，编辑于2022年，星期二2、应用实例：、应用实例：用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药-氨蝶呤钠氨蝶呤钠（Aminopterin Sodium，6）的合成原料）的合成原料2，3-二溴丙醛的二溴丙醛的反应：反应：第17页，共60页，编辑于2022年，星期二（二）炔烃与卤素的加成（二）炔烃与卤素的加成 炔烃的炔烃的CC键中由于有二条键中由于有二条键，也同样会与卤素加成，反应键，

13、也同样会与卤素加成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条活性不及烯烃，其原因是这两条键的重叠程度比烯烃要大，要更键的重叠程度比烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：牢固一些。产物主要也是反式：第18页，共60页，编辑于2022年，星期二 炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始就很猛炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成烈，在过量的卤素存在下最后生成1,1,2,2-四卤化物，而四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：不易停留在中间阶段。如：第19页，共60页，编辑于2022年，星期二二、卤化氢对不饱烃的加成反应二、卤化氢对不饱烃的加成反应（一）卤化氢对烯烃的加

14、成反应（一）卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对烯烃的加成反应和卤素与烯烃的加成反应历程相似，卤化氢对烯烃的加成反应和卤素与烯烃的加成反应历程相似，也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。第20页，共60页，编辑于2022年，星期二若是不对称烯烃，定位符合马氏规则：若是不对称烯烃，定位符合马氏规则：在卤化氢与烯烃的加成反应中，主要影响因素在卤化氢与烯烃的加成反应中，主要影响因素 一一是碳氢键的键能。因为键能越大，碳氢键的活性则越小，是碳氢键的键能。因为键能越大，碳氢键的活性则越小，越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃的越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃的 结构。结

15、构。在在烯烃的双键碳原子上若连有供电子基团，则有利于亲电烯烃的双键碳原子上若连有供电子基团，则有利于亲电加成进行。反之加成进行。反之,若是连有吸电子基，双键上电子云密若是连有吸电子基，双键上电子云密度下降，则不利于亲电加成反应进行。度下降，则不利于亲电加成反应进行。第21页，共60页，编辑于2022年，星期二 溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在时溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在时,则则发生反马加成，称为发生反马加成，称为过氧化物效应过氧化物效应。如抗高血压药卡托普利（如抗高血压药卡托普利（Captopril）的中间体（）的中间体（7）合成：）合成：第22页，共60页，编辑于2

16、022年，星期二 又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米特又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米特（Oxatomide）等药物中间体）等药物中间体1-氯氯-3溴丙烷（溴丙烷（8）的合）的合成：成：第23页，共60页，编辑于2022年，星期二（二）卤化氢对炔烃的加成反应（二）卤化氢对炔烃的加成反应 卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规则进行，但卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规则进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢加成，生成一分子比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢加成，生成一分子2-氯丙烯，继续作用，则生成氯丙烯，继续作用，则生成2，2-二氯丙烷：二氯丙烷

17、：第24页，共60页，编辑于2022年，星期二 溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过氧化溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成：物存在时，也按反马加成规律进行加成：在药物合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外，还在药物合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外，还可用次卤酸和可用次卤酸和N-卤化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成来合卤化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成来合成成-卤代醇，反应机理是亲电加成。卤代醇，反应机理是亲电加成。如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等药如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等药物的中间体

18、氯乙醇：物的中间体氯乙醇：第25页，共60页，编辑于2022年，星期二用次溴酸合成氯霉素中间体（用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：）：又如用又如用N-卤化酰胺合成卤化酰胺合成卤代醇：卤代醇：第26页，共60页，编辑于2022年，星期二三、卤素与芳香烃的反应三、卤素与芳香烃的反应v卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物合成中常卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。见的是苯系芳烃的取代反应。v取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。第27页，共60页，编辑于2022年，星期二（一）芳环上的卤化（一）芳环

19、上的卤化 在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素原子取代，在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤素分子和铁作用生成这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用生成卤正离子和四卤化铁络离三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用生成卤正离子和四卤化铁络离子：子：卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：第28页，共60页，编辑于2022年，星期二生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成取代产物：生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成取代产物：如如Cl2

20、和和Br2分别与苯反应：分别与苯反应：第29页，共60页，编辑于2022年，星期二（1 1）芳烃的结构芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个氢原子）芳烃的结构芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑定位效应。芳环是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体；生成邻、对位异构体；1、主要影响因素：、主要影响因素：第30页，共60页，编辑于2022年，星期二 连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位

21、连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电子萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电子云密度比位大，取代优先发生在位。如云密度比位大，取代优先发生在位。如第31页，共60页，编辑于2022年，星期二 杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的电子密度比杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要容易进行些；苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要容易进行些；六员杂环（吡啶、

22、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密度比苯小，六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，亲电取代活性小于苯，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。卤代要难进行些。第32页，共60页，编辑于2022年，星期二（2 2）催化剂在反应中加入）催化剂在反应中加入LewisLewis酸，可以促进亲电试剂的形酸，可以促进亲电试剂的形成。成。一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：对于芳环上有较强的供电子基（如对于芳环上有较强的供电子基（如 和和 等）的芳烃，等）的芳烃，可在没有

23、催化剂存在的条件下顺利进行。可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。（3 3）卤化剂）卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中常用的卤化剂有卤素。其中F F2 2的活性太大，反应剧的活性太大，反应剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常用的卤化试剂还有烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常用的卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、酰基次溴酸次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、酰基次溴酸酐等。酐等。第33页，共60页，编辑于2022年，星期二（4 4）反应介质）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一般卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一般分为两类：一

24、类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀盐分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则反应速率慢，是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。但在有的反应中可用来提高选择性。2 2、应用实例：、应用实例：驱虫药驱虫药-氯硝柳胺（氯硝柳胺（NiclosamineNiclosamine）中间体（）中间体（1010）的合成：）的合成：第34页，共60页，编辑于2022年，星期二拟肾上腺素药克仑特罗

25、拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)(Clenbuterol)中间体（中间体（1111）的合成：）的合成：神经中枢兴奋药甲氯芬酯（神经中枢兴奋药甲氯芬酯（MeclofenoxateMeclofenoxate）中间体（）中间体（1212）的合成：的合成：第35页，共60页，编辑于2022年，星期二祛痰药溴己新（祛痰药溴己新（BromhexineBromhexine）中间体（）中间体（1313）的合成：）的合成：第36页，共60页，编辑于2022年，星期二（二）芳环侧链的卤化（二）芳环侧链的卤化芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热或引发剂的芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热

26、或引发剂的作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其反应机理属作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其反应机理属于游离基型取代反应。于游离基型取代反应。第37页，共60页，编辑于2022年，星期二在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来讲，在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所引起的。引起的。在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步反应传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步反应产生一个新的游离基

27、而进行传递。产生一个新的游离基而进行传递。在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。从而结束反应。游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备有机游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备有机氯化物和溴化物等药物中间体。氯化物和溴化物等药物中间体。第38页，共60页，编辑于2022年，星期二（1 1）引发条件）引发条件 取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。常用的自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大常用的自由基引发

28、剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂类，如氧化二苯甲酰（引发剂BPO）、二叔丁基过氧化物（引）、二叔丁基过氧化物（引发剂发剂 A）和偶氮二异丁腈（）和偶氮二异丁腈（AIBN）等。在实际生产中，三种引发条）等。在实际生产中，三种引发条件的使用不是孤立的，常常是调节不同用量来同时使用，以求得到最件的使用不是孤立的，常常是调节不同用量来同时使用，以求得到最佳反应效果。佳反应效果。1、主要影响因素、主要影响因素第39页，共60页，编辑于2022年，星期二（2 2）卤化试剂和溶剂）卤化试剂和溶剂 取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、-卤代酰胺、次卤酸

29、脂、卤卤代酰胺、次卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，常用的卤素有溴化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，常用的卤素有溴和氯。其中，溴的选择性较好。和氯。其中，溴的选择性较好。如如心血管系统药心血管系统药溴苄胺托西酸盐（溴苄胺托西酸盐（Bretylium Tosilate）中间体（）中间体（1414）的制备：）的制备：1、主要影响因素、主要影响因素第40页，共60页，编辑于2022年，星期二 氯的选择性虽没有溴的好，但其价廉易得，只要控制好氯的选择性虽没有溴的好，但其价廉易得，只要控制好反应条件，仍是药物合成中的一条路径。反应条件，仍是药物合成中的一条路径。如如 抗组胺药马

30、来酸氯苯那敏（扑尔敏）抗组胺药马来酸氯苯那敏（扑尔敏）（Chorphenamine Maleate）中间体（）中间体（1515）的合成：）的合成：1、主要影响因素、主要影响因素第41页，共60页，编辑于2022年，星期二 在生产实践中，常通过调整、控制反应条件（温度、通氯在生产实践中，常通过调整、控制反应条件（温度、通氯量、光波长），并将五氯化磷或三氯化磷与氯一起使用，可提量、光波长），并将五氯化磷或三氯化磷与氯一起使用，可提高氯在取代中的选择性：高氯在取代中的选择性：1、主要影响因素、主要影响因素第42页，共60页，编辑于2022年，星期二 N-N-卤代酰胺和次卤酸脂在该类反应中也有较好的效

31、果。尤其卤代酰胺和次卤酸脂在该类反应中也有较好的效果。尤其是是N-N-卤代酰胺在合成运用中有条件温和，操作简便，选择性高和副反应卤代酰胺在合成运用中有条件温和，操作简便，选择性高和副反应少等特点，是一种使用广泛的卤化试剂，特别适用于苄位和烯丙位的卤少等特点，是一种使用广泛的卤化试剂，特别适用于苄位和烯丙位的卤取代。如：取代。如：为避免自由基反应的终止，反应通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石为避免自由基反应的终止，反应通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非极性的惰性溶剂。油醚等非极性的惰性溶剂。1、主要影响因素、主要影响因素第43页，共60页，编辑于2022年，星期二（3）催化剂及杂质）催化剂及杂质

32、 该类反应不能用金属及金属卤化物一类的催化剂，该类反应不能用金属及金属卤化物一类的催化剂，不能用普通的钢设备，需用有玻璃、瓷或石墨做内衬的容器来做反应器，不能用普通的钢设备，需用有玻璃、瓷或石墨做内衬的容器来做反应器，且原料作用物中也不能含有杂质铁。另氧气、水分等也不利于该类反应，且原料作用物中也不能含有杂质铁。另氧气、水分等也不利于该类反应，在反应中也要注意控制。在反应中也要注意控制。（4）原料作用物的结构）原料作用物的结构 原料作用物的结构与自由基的形成和稳定有关。原料作用物的结构与自由基的形成和稳定有关。在无空间立体因素的影响前提下，被卤化的作用物中氢原子的活在无空间立体因素的影响前提下

33、，被卤化的作用物中氢原子的活性顺序（与自由基稳定性规律相同）为：性顺序（与自由基稳定性规律相同）为：苄位氢苄位氢 烯烃氢烯烃氢 叔碳氢叔碳氢 仲碳氢仲碳氢 伯碳氢伯碳氢1、主要影响因素、主要影响因素第44页，共60页，编辑于2022年，星期二2、应用实例、应用实例 制备抗生素制备抗生素-头孢洛宁（头孢洛宁（Cefaloram）、抗风湿药）、抗风湿药-阿克他阿克他利（利（Actarit）的中间体对硝基苄溴（）的中间体对硝基苄溴（16）的制备：）的制备：第45页，共60页，编辑于2022年，星期二防晒药对氨苯甲酸（防晒药对氨苯甲酸（Aminobenzoic Acid）中间体（）中间体（17）的制备

34、：）的制备：抗疟药乙胺嘧啶的中间体对氯氯苄（抗疟药乙胺嘧啶的中间体对氯氯苄（18）的制备：）的制备：第46页，共60页，编辑于2022年，星期二抗肿瘤药消卡芥（抗肿瘤药消卡芥（Nitroclofene）中间体（）中间体（19）的制备：）的制备：抗组胺药赛庚啶（抗组胺药赛庚啶（Cyproheptadine）中间体（）中间体（20）的制备：）的制备：第47页，共60页，编辑于2022年，星期二四、羰基四、羰基位的氢的卤素取代反应位的氢的卤素取代反应v醛和酮-碳上的氢原子因受羰基的吸电子诱导效应和超共轭效应影响而具有较大的活泼性，可被其它原子或基团取代。因此，醛和酮分子中的-氢原子也容易被卤素取代，

35、生成-卤代醛、酮。v在药物合成中，利用这一原理可合成具有良好化学反应活性，应用广泛的药物中间体-卤代羰基化合物。第48页，共60页，编辑于2022年，星期二（一）酮的（一）酮的-卤取代卤取代在酸或碱的催化作用下，羰基在酸或碱的催化作用下，羰基位碳原子上的氢原子可被卤素取位碳原子上的氢原子可被卤素取代，但酸或碱的催化反应机理有所不同。代，但酸或碱的催化反应机理有所不同。酸催化机理：酸催化机理：作为催化剂使用的酸通常是质子酸和酸，整个合成反应的速率取决作为催化剂使用的酸通常是质子酸和酸，整个合成反应的速率取决于上述机理中的第二步，即烯醇化的速度。这个过程中也需要适当的碱于上述机理中的第二步，即烯醇

36、化的速度。这个过程中也需要适当的碱（B：）的参与，目的是使：）的参与，目的是使位的氢脱去。位的氢脱去。为了提高反应速率，常在反应开始时加入少量卤化氢进行为了提高反应速率，常在反应开始时加入少量卤化氢进行“诱导诱导”，随着反应的继续，生成的卤化氢可不断的促使反应加快，随着反应的继续，生成的卤化氢可不断的促使反应加快速度。速度。第49页，共60页，编辑于2022年，星期二在酸作催化剂时，不对称酮的在酸作催化剂时，不对称酮的-卤代主要是发生在与供电子基卤代主要是发生在与供电子基相连的相连的位碳原子上，因其有利于烯醇化过程。反之，若连有吸电子位碳原子上，因其有利于烯醇化过程。反之，若连有吸电子基时，基

37、时，-碳上的氢原子活性降低，反应受阻，在接着引入第二个卤原子碳上的氢原子活性降低，反应受阻，在接着引入第二个卤原子时相对困难。但利用这种情况用来制备单卤代产物反而容易，如时相对困难。但利用这种情况用来制备单卤代产物反而容易，如制备氯霉素（制备氯霉素（Chloramphenicol）中间体（）中间体（21）：）：（一）酮的（一）酮的-卤取代卤取代第50页，共60页，编辑于2022年，星期二碱催化机理：碱催化机理：碱催化常用的催化剂有氢氧化钠、氢氧化钙等无机碱和醋酸钠等碱催化常用的催化剂有氢氧化钠、氢氧化钙等无机碱和醋酸钠等,无机碱使用得多些。在碱催化的卤取代中，与酸催化相反的是，无机碱使用得多些

38、。在碱催化的卤取代中，与酸催化相反的是，-卤卤代易发生在与吸电子基相连的代易发生在与吸电子基相连的位碳原子上。这是因位碳原子上。这是因位碳原子上有吸位碳原子上有吸电子基时，更有利于电子基时，更有利于-氢质子离去而促使反应顺利进行。如果有过量的氢质子离去而促使反应顺利进行。如果有过量的卤化剂存在，卤化剂存在，位上的氢原子还会继续被卤代，得到二卤或三卤取位上的氢原子还会继续被卤代，得到二卤或三卤取代物，如代物，如有机化学有机化学中学过的卤仿反应。中学过的卤仿反应。第51页，共60页，编辑于2022年，星期二（二）醛的（二）醛的卤代反应卤代反应 在羰基化合物的卤取代中，醛的在羰基化合物的卤取代中，醛

39、的卤取代要复杂一些。卤取代要复杂一些。在酸或碱的催化下，醛的在酸或碱的催化下，醛的位氢原子可以被卤素取代。其机理位氢原子可以被卤素取代。其机理与酮与酮位氢的卤代反应类似。只是醛在该反应条件下不稳定，容位氢的卤代反应类似。只是醛在该反应条件下不稳定，容易发生缩合副反应。易发生缩合副反应。为了制得预期的卤代醛，最常见的方法是先将醛转化为烯醇酯，然为了制得预期的卤代醛，最常见的方法是先将醛转化为烯醇酯，然后再与卤素发生反应。后再与卤素发生反应。第52页，共60页，编辑于2022年，星期二对于无对于无氢的芳醛，可以用卤素直接取代醛基碳原子上的氢氢的芳醛，可以用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应

40、的芳酰卤。原子，生成相应的芳酰卤。第53页，共60页，编辑于2022年，星期二五、卤化氢与醇的置换反应五、卤化氢与醇的置换反应v用卤化氢与醇进行置换反应，使卤素原子置换醇羟基，也是制备含卤药物或药物中间体的常用方法，其反应机理属于亲核置换，是一个可逆平衡反应，可用下列反应通式表示：第54页，共60页，编辑于2022年，星期二 该反应属于亲核取代反应，其难易程度取决于反应的平衡移该反应属于亲核取代反应，其难易程度取决于反应的平衡移动方向及其醇和卤化氢的活性。动方向及其醇和卤化氢的活性。根据化学平衡移动原理，增加根据化学平衡移动原理，增加 ROH 和和 HX 的浓度，并且的浓度，并且不断地移去不断

41、地移去 RX 和和 H2O，可有利于的产率和加快反应的速率。，可有利于的产率和加快反应的速率。醇的活性顺序为醇的活性顺序为：苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇；苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇；卤化氢的活性为卤化氢的活性为：HI HBr HCl 。在置换反应中，活性较大的苄醇、烯丙醇和叔醇倾向于按在置换反应中，活性较大的苄醇、烯丙醇和叔醇倾向于按 SN 1 机理进行，而其它醇在大多以机理进行，而其它醇在大多以 SN 2机理为主。机理为主。第55页，共60页，编辑于2022年，星期二在醇的氯置换反应中，活性较大的苄醇、叔醇可直接用浓盐在醇的氯置换反应中，活性较大的苄醇、叔醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体与之反应，伯醇

42、常用酸或氯化氢气体与之反应，伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸试剂（浓盐酸-氯化锌）氯化锌）进行氯置换反应。如：进行氯置换反应。如：（一）氯置换（一）氯置换 第56页，共60页，编辑于2022年，星期二在使用用氢溴酸对醇进行溴置换时，可加入浓硫酸作催化剂，采在使用用氢溴酸对醇进行溴置换时，可加入浓硫酸作催化剂，采用用126的恒沸氢溴酸（含的恒沸氢溴酸（含 HBr47.5%）,并在反应中及时分馏除并在反应中及时分馏除水。也可将浓硫酸慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应。水。也可将浓硫酸慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应。如：催眠镇静药如：催眠镇静药-异戊巴比妥（异戊巴比妥（Amobarbital）

43、中间体（）中间体（22）的制备：的制备：（二）溴置换（二）溴置换 第57页，共60页，编辑于2022年，星期二 知识链接知识链接 由于用由于用HCl对对醇进行氯代置换时副反应多，在实际操作中更多的醇进行氯代置换时副反应多，在实际操作中更多的采用氯化亚砜或三氯化磷来作氯化试剂。采用氯化亚砜或三氯化磷来作氯化试剂。1、氯化亚砜氯化亚砜 （SOCl2)反应活性高，副反应少，产物易分离，收率大。但要注意处理好反应活性高，副反应少，产物易分离，收率大。但要注意处理好 HCl 和和 SO2 污染问题。污染问题。2、三氯化磷三氯化磷（PCl3)反应活性高，副反应少，收率大，在有机碱存在下效果更好。反应活性高

44、，副反应少，收率大，在有机碱存在下效果更好。第58页，共60页，编辑于2022年，星期二（三）碘置换（三）碘置换 醇的碘置换反应速度快，但生成的碘代烃易被醇的碘置换反应速度快，但生成的碘代烃易被HI还原，因此要还原，因此要及时将生成的碘代烃蒸馏移出反应体系。在实际合成中不宜直接采用及时将生成的碘代烃蒸馏移出反应体系。在实际合成中不宜直接采用HI为碘化剂，而是使用碘化钾和为碘化剂，而是使用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸。的磷酸或多聚磷酸。在用氯化氢或盐酸与醇进行的置换反应中，对于一些仲醇、在用氯化氢或盐酸与醇进行的置换反应中，对于一些仲醇、叔醇和叔醇和位具有叔碳取代基的伯醇，若温度过高，则会有脱氯化氢的位具有叔碳取代基的伯醇，若温度过高，则会有脱氯化氢的消去反应、重排反应和异构化等副反应发生，实际操作中要注意考虑消去反应、重排反应和异构化等副反应发生，实际操作中要注意考虑这些因素。这些因素。第59页，共60页，编辑于2022年，星期二第60页，共60页，编辑于2022年，星期二