药物化学第九章化学治疗药幻灯片.ppt

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1、药物化学课件第九章化学治疗药第1页，共101页，编辑于2022年，星期二化学治疗药分类化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药抗结核病药抗结核病药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药物抗真菌药物 抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物第2页，共101页，编辑于2022年，星期二第一节、喹诺酮类药物第一节、喹诺酮类药物Quinolone Antimicrobial Agents第3页，共101页，编辑于2022年，星期二30-4030-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元感染疾病化疗药物的新纪元.合成合成55005500个化合

2、物，个化合物，2020余种药物上市余种药物上市 4040年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。物。形成生物发酵获得天然抗生素药物形成生物发酵获得天然抗生素药物1010余种余种在抗虐药氯喹的结构改造中，于在抗虐药氯喹的结构改造中，于19621962年找到新型结年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至至7878年合成十几万化合物，上市年合成十几万化合物，上市1010余种药物余种药物一、发展一、发展第4页，共101页，编辑于2022年，星期二 7070年代吡哌酸临床用于治疗由年代吡

3、哌酸临床用于治疗由G G-引起的泌尿引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。系、肠道、耳道的感染。19781978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市市1010余种。余种。第5页，共101页，编辑于2022年，星期二 NNC O O HH NFOH3COC H3NNC O OHH NFOC H3 Gatifloxacin Pef

4、loxacin NNC O O HNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星诺氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前临床使用的药物目前临床使用的药物第6页，共101页，编辑于2022年，星期二 NNNC OOHFOH2NNH3C O Gemifloxacin NNC O O HFOO C H3N HHH NC OOHFONH NH3CC H3 MoxifloxacinGrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星环丙沙星结构改造得到的药物环丙沙星结构改造得到的药物第7页，共101页，编辑于2022年，星期二抗菌谱广：抗菌谱广：G

5、 G+,G,G-,肺炎支原体肺炎支原体,肺炎衣原体肺炎衣原体,厌氧菌厌氧菌,分支杆菌（抗结核）分支杆菌（抗结核）,军团菌等军团菌等作用机制：抑制细菌作用机制：抑制细菌DNADNA的合成的合成,和和DNADNA的螺旋酶结合的螺旋酶结合口服生物利用度高：药动学特性口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定体内代谢稳定,t t1/21/2长长,方便方便对组织和吞噬细胞渗透强对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广体内分布广,适应症广。适应症广。由一代作用于泌尿系由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗系统疾病的治疗,对脑膜炎对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用骨髓炎疾病有作用抗菌谱是

6、由抗菌谱是由 G G-到到G G+二、喹诺酮类药的用途二、喹诺酮类药的用途第8页，共101页，编辑于2022年，星期二抗菌作用抗菌作用:和和-内酰胺类比内酰胺类比,对对G G+弱（尤其肠球菌弱（尤其肠球菌,链球菌等链球菌等;耐药菌出现耐药菌出现,缩短药物生命周期缩短药物生命周期胃肠道副作用胃肠道副作用:恶心恶心,呕吐等呕吐等,加替沙星副作用小加替沙星副作用小中枢神经系统副作用中枢神经系统副作用:头痛头痛,眩晕等（发生率眩晕等（发生率0.5%0.5%）皮肤及光敏毒性皮肤及光敏毒性:引起红斑引起红斑,瘙痒皮肤病瘙痒皮肤病,发生率发生率1%,1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹暴露在阳光下的皮

7、肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用对未成熟关节软骨抑制作用,16,16岁以下禁用岁以下禁用 因与因与MgMg发生螯合，儿童缺发生螯合，儿童缺MgMg，关节软骨生长受阻，关节软骨生长受阻缺点：缺点：第9页，共101页，编辑于2022年，星期二三、喹诺酮类分类三、喹诺酮类分类A A、B B环稠合而成环稠合而成A A环：芳香杂环，环：芳香杂环，4-4-酮酮-3-3-羧酸吡啶衍生物羧酸吡啶衍生物X X：C C原子或杂原子原子或杂原子N N1 1：有取代基：有取代基B B环：芳环、杂环（含取代基）环：芳环、杂环（含取代基）1、结构通式、结构通式第10页，共101页，编辑于20

8、22年，星期二1 1）作用）作用G G-：吡咯酸为代表：吡咯酸为代表作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系用于肠道、泌尿系2、按抗菌谱分类、按抗菌谱分类第11页，共101页，编辑于2022年，星期二2 2）作用）作用G G+：吡哌酸：吡哌酸泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构19741974年上市年上市第12页，共101页，编辑于2022年，星期二3 3）作用）作用G G+、G G-

9、、支原、衣原等病菌、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对氟哌酸、环丙沙星为代表，对G G-作用强作用强用于用于G G-引起的全身系统感染引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构属三代类代表，为喹啉羧酸类结构8080年代上市年代上市第13页，共101页，编辑于2022年，星期二左氧氟沙星左氧氟沙星对对G G+,G,G-,支原支原,衣原等衣原等病菌全身各系统感染有效病菌全身各系统感染有效NNC O O HNFOH3COCH3 NNC O O HH NFOH3COC H3加替沙星加替沙星抗菌谱同三代抗菌谱同三代但光敏毒性小但光敏毒性小,称四代称四代第14页，共101页，编辑于2022

10、年，星期二萘啶酸类萘啶酸类 (Naphthyridinic acids)(Naphthyridinic acids)噌啉羧酸类噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids)(Cinnolinic acids)吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)(Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸类喹啉羧酸类 (Quinolinic acids)(Quinolinic acids)喹诺酮类药物按化学结构分类喹诺酮类药物按化学结构分类第15页，共101页，编辑于2022年，星期二吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸吡哌酸 NNNCH3COOHON喹啉

11、羧酸类喹啉羧酸类:诺氟沙星诺氟沙星 NNHNOFCOOHCH3 结构类型结构类型 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类萘啶酸类:依诺沙星依诺沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类噌啉羧酸类:西诺沙星西诺沙星第16页，共101页，编辑于2022年，星期二吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类:诺氟沙星诺氟沙星 NNNCH3COOHON NNHNOFCOOHCH3 结构分类结构分类 NNH3CCOOHOCH3萘啶酸类萘啶酸类:依诺沙星依诺沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸类噌啉羧酸类:西诺沙星西诺沙星第17页，共101页，编辑于2022年，星期二1 1、4-4-酮酮-

12、3-3羧酸必须基团羧酸必须基团2 2、A A、B B环必须稠合环必须稠合3 3、C-5C-5被被NHNH2 2取代，活性增加取代，活性增加4 4、C-6C-6引入引入F F，活性增加，活性增加5 5、C-7C-7引入侧链，抗菌谱广引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强其中哌嗪活性最强6 6、C-8C-8引入不同基团，毒性不引入不同基团，毒性不 同，同，F F大；大；OCHOCH3 3小小7 7、C-1C-1为乙基或其电子等排，为乙基或其电子等排，活性强活性强四、喹诺酮类构效关系四、喹诺酮类构效关系第18页，共101页，编辑于2022年，星期二 保持对革兰阴性菌的高度活性保持对革兰阴性菌的高度活性

13、第19页，共101页，编辑于2022年，星期二改善对革兰阳性菌的活性改善对革兰阳性菌的活性第20页，共101页，编辑于2022年，星期二增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性 第21页，共101页，编辑于2022年，星期二1974-901974-90年全球上市喹诺酮药年全球上市喹诺酮药7 7个个 氟哌氟哌,培氟培氟,环丙环丙,氧氟氧氟,美洛美洛,依诺等依诺等1991-20001991-2000年年9 9个个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中目前临床研究中5050余种：方向余种：方向 增加对增加对G+G+作用作用 改善药动学，提高生物利用度改善药动学，提高生物利用度

14、降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新结构：研究新结构：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7连连C C五、新药研究概况五、新药研究概况第22页，共101页，编辑于2022年，星期二5050年代年代:四环素大量使用四环素大量使用,出现四环素牙出现四环素牙,儿童孕妇禁用儿童孕妇禁用56-6056-60年年:反应停在日本反应停在日本,欧美用于妊娠反应欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。产生大量海豹胎儿。70-8070-80年代年代:庆大霉素大量使用庆大霉素大量使用,造成耳聋患者造成耳聋患者0101年年:感冒药中含感冒药中含PPAPPA

15、（苯丙醇胺（苯丙醇胺),),引起心血管疾病引起心血管疾病曲伐沙星的退市曲伐沙星的退市:0707年鱼腥草等中药制剂年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产因过敏性停产医药界药品不良反应事件医药界药品不良反应事件所以新药上市后的再评价，所以新药上市后的再评价，不良反应检测的重要性不良反应检测的重要性第23页，共101页，编辑于2022年，星期二六、典型药物：六、典型药物：吡哌酸吡哌酸性质：酸碱两性性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹结构改造：氯喹（结构（结构P299 P299）7-7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-3-羧酸羧酸（有抗菌作

16、用）（有抗菌作用）萘啶酸萘啶酸（结构（结构P299P299）结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加性及极性增加，抗菌作用也增加结构及名称结构及名称第24页，共101页，编辑于2022年，星期二结构改造：由抗虐药氟甲喹结构改造：由抗虐药氟甲喹P301P301，含，含F F有弱的抗有弱的抗G G-菌作用，其菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含为先导物，引入哌嗪，得到含F F的喹诺酮类药的喹诺酮类药结构结构环丙沙星环丙沙星化学名化学名：1-环丙基环丙基-6-6-氟氟-1，4-二氢二氢二氢二氢-4-氧氧氧氧-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉

17、羧酸喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-11-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid yl)-3-quinolinecarboxylic acid）第25页，共101页，编辑于2022年，星期二环丙沙星合成环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（缩合反应（OHOH-）酯水解、脱羧（酯水解、脱羧（为脱水剂）为脱水剂）与原甲酸三乙酯缩合与原

18、甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类醚与胺基物作用成胺类成环（成环（OHOH-下脱下脱HClHCl）卤代烃成胺反应卤代烃成胺反应第26页，共101页，编辑于2022年，星期二环丙沙星的合成环丙沙星的合成 第27页，共101页，编辑于2022年，星期二左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacin化学名：化学名：(S)-(-)-9-氟氟-2，3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-l-哌嗪基哌嗪基)-7-氧氧代代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-me

19、thyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。第28页，共101页，编辑于2022年，星期二左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8 8128128倍倍这归因它们对这归因它们对DNADNA螺旋酶的活性不同螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的活性是后者的2 2倍倍 水溶性是后者的水溶性是后者的8 8倍，更易制成注射剂倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者 左氧氟沙星

20、特点左氧氟沙星特点第29页，共101页，编辑于2022年，星期二第二节、抗结核药物第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)第30页，共101页，编辑于2022年，星期二一、抗结核药分类一、抗结核药分类抗生素类抗生素类合合 成成 类类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁链霉素、利福平、利福喷丁代表药代表药第31页，共101页，编辑于2022年，星期二1.1.结构及名称：结构及名称：2.2.结构区别结构区别 烟酰胺烟酰胺 尼可刹米尼可刹米写出结构及作用写出结构及作用二、异烟肼二、异烟肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼(4-Pyridin

21、ecarboxylic acid hydrazide)(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)第32页，共101页，编辑于2022年，星期二3.性质性质1)-NH-NH1)-NH-NH2 2还原性还原性 在在AgNOAgNO3 3；BrBr2 2的条件下成的条件下成 COOHCOOH2)+2)+醛酮醛酮腙腙3)3)与与MnMn+络合络合第33页，共101页，编辑于2022年，星期二对氨基水杨酸、对氨基水杨酸、5-5-氨基水杨酸、水杨酰胺氨基水杨酸、水杨酰胺抗结核结构的专属性强抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸三、对氨基水杨酸药理作用有何不同药理作用有何不同第

22、34页，共101页，编辑于2022年，星期二四、帕司烟肼四、帕司烟肼(Pasiniazid)对氨基水杨酸与异烟肼共服对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟可减少异烟 肼乙酰化肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平增加异烟肼在血浆中水平,对对 于乙酰化速度快的病人于乙酰化速度快的病人,具有实用价值具有实用价值 将两者制成复合物用于临床将两者制成复合物用于临床第35页，共101页，编辑于2022年，星期二 C-1C-1位环丙基取代位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低再增加亲脂性活性降低 C-6C-6、C-8C-8位位-F-F取代取代,C-8,C-8位也可为位也可为-OCH-OCH3 3取代取代 C-7C-7

23、位杂环取代位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征喹诺酮药有以下结构特征五、喹诺酮抗结核药物五、喹诺酮抗结核药物第36页，共101页，编辑于2022年，星期二氨基糖苷类氨基糖苷类:链霉素链霉素(Streptomycin)(Streptomycin)卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)大环内酰胺类大环内酰胺类:利福平利福平(Rifamycin)(Rifamycin)利福喷丁利福喷丁(Rifapentine)(Rifapentine)其他类抗生素

24、其他类抗生素:环丝氨酸环丝氨酸(Cycloserin)(Cycloserin)紫霉素紫霉素(Viomycin)(Viomycin)卷曲卷曲(卷须卷须)霉霉(Capreomycin)(Capreomycin)抗抗结结核核抗抗生生素素第37页，共101页，编辑于2022年，星期二六、大环内酰胺类抗生素六、大环内酰胺类抗生素由链丝菌发酵产生由链丝菌发酵产生,有有Rifamycin BRifamycin B、O O、S S、SVSV和和X X结构为结构为2727个原子的大环内酰胺环个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环平面芳香核部分与立体脂肪链相

25、连形成桥环(P312)(P312)呈碱性、性质不稳定呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到利福平结构改造进行半合成得到利福平第38页，共101页，编辑于2022年，星期二利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）含含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素个原子内酰胺环结构的半合成抗生素红色结晶粉末红色结晶粉末,遇光易变质遇光易变质,水溶液易氧化水溶液易氧化,活性降低活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定型结晶稳定,活性高活性高含含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物易氧化成对

26、醌物含哌嗪显碱性含哌嗪显碱性故本品酸度应在故本品酸度应在pH46.5范围内范围内对其对其结构改造结构改造合成利福喷丁合成利福喷丁第39页，共101页，编辑于2022年，星期二利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）结构第40页，共101页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）第41页，共101页，编辑于2022年，星期二开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了抗代谢学说抗代谢学说磺胺药物及其增效剂磺胺

27、药物及其增效剂对医药的两大贡献对医药的两大贡献第42页，共101页，编辑于2022年，星期二磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺磺胺磺胺磺胺,Sulfanil amide),Sulfanil amide),Sulfanil amide),Sulfanil amide)早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体,1908,1908,1908,1908年合成年合成年合成年合成,无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值193219321932

28、1932年年年年,Domagk,Domagk,Domagk,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定SulfamidochrysoidineSulfamidochrysoidineSulfamidochrysoidineSulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息,Prontosil),Prontosil),Prontosil),Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄可以使鼠、兔免受链球菌和葡

29、萄可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染球菌的感染球菌的感染球菌的感染,并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用ProntosilProntosilProntosilProntosil治疗葡萄球菌引起治疗葡萄球菌引起治疗葡萄球菌引起治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣的败血症，引起了世界范围的极大兴趣的败血症，引起了世界范围的极大兴趣的败血症，引起了世界范围的极大兴趣为克服其水溶性小为克服其水溶性小为克服其水溶性小为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺

30、点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)(Prontosil Soluble)(Prontosil Soluble)(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。一、发展第43页，共101页，编辑于2022年，星期二SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble第44页，共101页，编辑于2022年，星期二基本结构基本结构55005500化合物成为药物的有化合物成为药物的有2020余种：余种：SMZSMZ等等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌

31、作用年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是认为是-N=N-作用作用其代谢物：其代谢物：体内外均有活性体内外均有活性第45页，共101页，编辑于2022年，星期二作用机制作用机制微生物生长过程微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 蛋白质蛋白质 细菌细菌磺胺磺胺TMPTMPPABAPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶第46页，共101页，编辑于2022年，星期二磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸TMPTMP抑制了二氢叶酸还原酶抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸磺胺与磺胺

32、与PABAPABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性分子大小、电荷分布相似性第47页，共101页，编辑于2022年，星期二1 1、基本结构：、基本结构：2 2、磺酰氨基、磺酰氨基N N上上H H不可同时被取代不可同时被取代3 3、芳胺、芳胺N N上上H H被取代，进入体内可代谢游离出被取代，进入体内可代谢游离出 NHNH2 2才有作用才有作用4 4、苯环上无其他取代基、苯环上无其他取代基构效关系构效关系第48页，共101页，编辑于2022年，星期二作用：作用：t t1/21/2长，长，2 2次次/1/1天服药天服药 SM

33、Z+TMP=5:1SMZ+TMP=5:1比例比例 抗菌谱广抗菌谱广典型药物：典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）（磺胺甲基异噁唑）结构结构:化学名化学名:4-4-氨基氨基-N N-(5-(5-甲基甲基-3-3-异噁唑基异噁唑基-苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-(4-Amino-N N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)第49页，共101页，编辑于2022年，星期二 抗菌增效剂抗菌增效剂 TMPTMP（甲氧苄啶（甲氧苄啶):):磺胺增效剂，使细菌生长受磺胺增效剂

34、，使细菌生长受 双重阻止作用双重阻止作用丙磺舒丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与与-内酰胺类抗生素合用有增效作用内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸克拉维酸:-:-内酰胺类抗生素增效剂内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprim)(trimethoprim)第50页，共101页，编辑于2022年，星期二第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物(Antifugal Drugs)(Antifugal Drugs)第51页，共101页，编辑于2022年，星期二抗真菌药抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣

35、免役功能低下、重感染、重创等大量用免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。染，是深部感染。第52页，共101页，编辑于2022年，星期二抗真菌抗生素抗真菌抗生素合成抗真菌药合成抗真菌药 氮唑类氮唑类 咪唑类咪唑类 三氮唑类三氮唑类 非氮唑类非氮唑类代表药代表药分类分类第53页，共101页，编辑于2022年，星期二两性霉素两性霉素B BAmphotericin B Amphotericin B 为多烯结构的抗生素为多烯结构的抗生素含含-NH2和和-COOH，有酸碱两性，有酸碱两性用于深部感染用于深部感染肾毒性大肾毒性大

36、第54页，共101页，编辑于2022年，星期二为麦角甾醇生物合成抑制剂为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：结构特点：含含1 1或或2 2个咪唑或三氮唑结构个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的唑环结构中的N N与芳烃相连与芳烃相连 芳烃上多连有芳烃上多连有1 1个或个或2 2个个X X原子原子氮唑类抗真菌药氮唑类抗真菌药第55页，共101页，编辑于2022年，星期二益康唑益康唑 econazole econazole 酮康唑ketoconazole咪唑类药物 咪康唑咪康唑 miconazolemiconazole第56页，共101页，编辑于2022年，星期二伊曲康唑 itraconazole氟康唑 f

37、luconazole三氮唑类药物三氮唑类药物第57页，共101页，编辑于2022年，星期二合成：合成：P324P324 付克反应付克反应 LiAlHLiAlH4 4选择性还原选择性还原 C=O C=O C-OH C-OH掌握常用药的结构特点掌握常用药的结构特点P302P302硝酸益康唑硝酸益康唑econazole 化学名称化学名称 P323第58页，共101页，编辑于2022年，星期二第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 Antiviral AgentsAntiviral Agents第59页，共101页，编辑于2022年，星期二三环胺类：金刚烷胺三环胺类：金刚烷胺 感冒药中感冒药中核苷类：病毒唑

38、、阿昔洛韦核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）拉米夫定（贺普丁）其他类其他类（膦甲酸钠）（膦甲酸钠）分类分类第60页，共101页，编辑于2022年，星期二金刚烷胺类金刚烷胺类 AmantadineAmantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药感冒药第61页，共101页，编辑于2022年，星期二利巴韦林利巴韦林 R Ribavirin ibavirin 化学名：化学名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基

39、-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷又称为三氮唑核苷病毒唑（病毒唑（Virazole）第62页，共101页，编辑于2022年，星期二1972年发现其有抗菌活性外年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄抗病毒谱很窄结构改造合成一系列结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷三氮唑核苷的衍生物的衍生物体外动物实验表明体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合

40、疱病毒、流感病毒、对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和和DNA病毒均有明显抑制作病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 第63页，共101页，编辑于2022年，星期二Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶聚合酶和和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟

41、苷三磷酸的减少，损害病毒的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，射线晶体衍射也表明，Ribavirin的的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。第64页，共101页，编辑于2022年，星期二齐多夫定齐多夫定Zidovudine Zidovudine 19641964年合成年合成,曾做抗癌剂曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性后研究有抗鼠逆转录酶活性19721972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究19841984年发现对人免疫缺陷病毒（年发现对人免疫缺陷病毒（HIVHI

42、V）有抑制作用）有抑制作用19871987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市 第65页，共101页，编辑于2022年，星期二苷类逆转录酶抑制剂第66页，共101页，编辑于2022年，星期二 名称：名称：9-9-（2-2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one）结构改造结构改造(因生物利用度低因生物利用度低):C-9:C-9位侧链位侧链,P334,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药伐

43、昔洛韦为前药结构：结构：为开环的核苷类为开环的核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦第67页，共101页，编辑于2022年，星期二开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物 第68页，共101页，编辑于2022年，星期二第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugs第69页，共101页，编辑于2022年，星期二概述概述寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合在防治疾病的综合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常见寄生虫

44、常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫虫,又对宿主体作用小又对宿主体作用小,安全安全 第70页，共101页，编辑于2022年，星期二抗血吸药抗血吸药驱肠虫药驱肠虫药抗疟原虫药抗疟原虫药分类分类第71页，共101页，编辑于2022年，星期二常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉作用机理：麻痹肠道寄生虫的神

45、经肌肉,使使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药一、驱肠虫药第72页，共101页，编辑于2022年，星期二 咪唑类咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪类哌嗪类枸橼酸哌嗪枸橼酸哌嗪 萜类萜类川柬素川柬素 嘧啶类嘧啶类噻嘧啶噻嘧啶 按按结结构构分分类类第73页，共101页，编辑于2022年，星期二单环编号单环编号(含含2 2个杂原子个杂原子):O-S-NH-N):O-S-NH-N顺序顺序稠杂环

46、稠杂环:母环确定母环确定:杂环杂环/芳环芳环-杂环杂环 杂环杂环/杂环杂环-N-O-S-N-O-S顺序顺序 含多杂原子含多杂原子-杂原子种类多杂原子种类多 稠边编号稠边编号:母环各边以母环各边以a a、b b、c c标记标记 取代环各边以取代环各边以1 1、2 2、3 3、4 4标记标记命名：取代环名称并命名：取代环名称并 数字数字-字母字母 母环名称母环名称 杂环命名规则杂环命名规则第74页，共101页，编辑于2022年，星期二取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小顺序相返，数字由大到小举例举例第75页，共101页，编辑于20

47、22年，星期二盐酸左旋咪唑盐酸左旋咪唑命名：命名：S S（-）-2-2、3 3、5 5、6-6-四氢四氢-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑盐酸盐噻唑盐酸盐结构结构第76页，共101页，编辑于2022年，星期二阿苯达唑阿苯达唑名称名称 N-N-5-5-（丙硫基）（丙硫基）-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-15-(Propylthio)-1H-H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester结构结构第77页，共101页，编辑于2022年，星期二二、抗血吸虫病药物二、抗血

48、吸虫病药物(一一)概述概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。多见后者。第78页，共101页，编辑于2022年，星期二血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径疾病防治：灭钉螺

49、切断转播途径第79页，共101页，编辑于2022年，星期二锑剂：酒石酸锑钾，锑剂：酒石酸锑钾，19181918年发现，疗效确切；年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑 钾等均因毒性大，被淘汰钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：非锑剂：19621962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗年我国合成的呋喃丙胺用于治疗 日本血吸虫病日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血 吸虫作用最强吸虫作用最强（二）分类：（二）分类：第80页，共101页，编辑于2022年，星期二呋喃丙胺呋喃丙胺（三）吡喹酮（三）吡喹酮1.结构结

50、构第81页，共101页，编辑于2022年，星期二4H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 异喹啉异喹啉2.2.杂环命名杂环命名第82页，共101页，编辑于2022年，星期二3.3.名称名称2-2-环己烷甲酰基环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-1.2.3.6.7.11b-六氢六氢-4H-4H-吡吡嗪并嗪并2.1-a2.1-a异喹啉异喹啉-4-4-酮酮第83页，共101页，编辑于2022年，星期二4.4.合成合成1 1、Reissert Reissert 反应反应反应历程反应历程 亲电亲电1,21,2