药理学总论 (2)幻灯片.ppt

《药理学总论 (2)幻灯片.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学总论 (2)幻灯片.ppt（91页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药理学总论第1页，共91页，编辑于2022年，星期二药理学总论药理学总论 绪言绪言n n药理学的任务药理学的任务 n n药理学药理学(Pharmacology)是研究药物与是研究药物与机体或病原体间相互作用规律的科学机体或病原体间相互作用规律的科学n n药物药物(Drug)：经过药理学验证了其疗效及：经过药理学验证了其疗效及安全性的、可用于预防、诊断及治疗疾病安全性的、可用于预防、诊断及治疗疾病的化学物质的化学物质第2页，共91页，编辑于2022年，星期二n n药效学药效学(Pharmacodynamics)：药物：药物对机体的作用及作用规律；防治疾病的机对机体的作用及作用规律；防治疾病的机制

2、制n n药动学药动学(Pharmacokinetics):机体对药机体对药物处置物处置(disposition)的动态变化；药物的动态变化；药物被吸收、分布、代谢、排泄随时间的变化被吸收、分布、代谢、排泄随时间的变化规律规律n n药物对机体的作用和机体对药物的处置是药物对机体的作用和机体对药物的处置是同时发生的。同时发生的。第3页，共91页，编辑于2022年，星期二“桥梁科学桥梁科学”：基础医学与临床医学、：基础医学与临床医学、药学与医学。药学与医学。n n药效学药动学的研究结果和数据，是为了药效学药动学的研究结果和数据，是为了弄清疗效及不良反应，保证临床合理用药、弄清疗效及不良反应，保证临床

3、合理用药、安全用药；有助于开发研究新药新剂型；安全用药；有助于开发研究新药新剂型；有助于了解机体的生理生化功能。有助于了解机体的生理生化功能。第4页，共91页，编辑于2022年，星期二药理学的研究内容药理学的研究内容n n药物对机体的作用药物对机体的作用(Action)(Action)和作用机制和作用机制(Mechanism of action)、药物的体内过程；、药物的体内过程；、药物的体内过程；、药物的体内过程；n n临床上的适应证临床上的适应证临床上的适应证临床上的适应证(indication)(indication)、不良反应、不良反应、不良反应、不良反应(adverse reacti

4、on)、禁忌证、禁忌证(contraindication)，用药方法。，用药方法。，用药方法。，用药方法。n n所需基础理论知识所需基础理论知识所需基础理论知识所需基础理论知识 医学：生理学、生物化学、微生物学、免疫学等；医学：生理学、生物化学、微生物学、免疫学等；药学：药物化学（天然及合成）、药剂学、分析化药学：药物化学（天然及合成）、药剂学、分析化药学：药物化学（天然及合成）、药剂学、分析化药学：药物化学（天然及合成）、药剂学、分析化学等。学等。学等。学等。第5页，共91页，编辑于2022年，星期二毒理学毒理学毒性反应、中毒机制、防治方法毒性反应、中毒机制、防治方法n n实验性学科实验性学

5、科n n实验生物体，清醒动物、麻醉动物、离体实验生物体，清醒动物、麻醉动物、离体的的(isolated)器官、组织、细胞、直至分器官、组织、细胞、直至分子水平；微生物。子水平；微生物。n n实验条件的严格控制实验条件的严格控制n n对照组：阴性对照组（溶剂、赋形剂）、对照组：阴性对照组（溶剂、赋形剂）、阳性对照组（参比药物）、自身前后对照阳性对照组（参比药物）、自身前后对照n n定性及定量比较：药效、毒副反应、药动定性及定量比较：药效、毒副反应、药动学学第6页，共91页，编辑于2022年，星期二新药开发的药理学研究新药开发的药理学研究 n n对化合物进行临床前药理实验和临床药理对化合物进行临床

6、前药理实验和临床药理实验，确认疗效和安全性，报请国家药品实验，确认疗效和安全性，报请国家药品监督管理局批准，才可合法用作药品，上监督管理局批准，才可合法用作药品，上市销售。市销售。第7页，共91页，编辑于2022年，星期二临床前临床前(preclinical)药理试验药理试验 n n动物试验，动物试验，2种类以上（可含一种啮齿类）种类以上（可含一种啮齿类）n n临床前试验完成并且其资料通过新药评审临床前试验完成并且其资料通过新药评审专家委员会的安全性有效性审批，方可进专家委员会的安全性有效性审批，方可进入临床试验阶段入临床试验阶段 第8页，共91页，编辑于2022年，星期二n n药效学研究药效

7、学研究 对所要防治的疾病的疗效（临对所要防治的疾病的疗效（临床主要适应证）评估，体内体外床主要适应证）评估，体内体外2种以上试种以上试验方法，证明受试品的作用强度、特点以验方法，证明受试品的作用强度、特点以及是否优于同类老药及是否优于同类老药 第9页，共91页，编辑于2022年，星期二n n一般药理学研究一般药理学研究 测试疗效以外的整体药理测试疗效以外的整体药理作用，至少包括精神神经系统、心血管系作用，至少包括精神神经系统、心血管系统、呼吸系统等，应尽可能广泛统、呼吸系统等，应尽可能广泛 第10页，共91页，编辑于2022年，星期二n n药动学研究药动学研究 研究药物入体后的随时动态变研究药

8、物入体后的随时动态变化及规律并借助相关数学模型，测算必要化及规律并借助相关数学模型，测算必要的药动学参数，指导用药方案、剂型选择，的药动学参数，指导用药方案、剂型选择，有助于发挥疗效、减少毒性有助于发挥疗效、减少毒性 第11页，共91页，编辑于2022年，星期二n n毒理学研究毒理学研究 保证临床用药的安全有效的安保证临床用药的安全有效的安全性评价。包括全身用药的毒性、局部用全性评价。包括全身用药的毒性、局部用药的毒性、特殊毒理（致畸、致癌、致突药的毒性、特殊毒理（致畸、致癌、致突变，生殖毒理）、药物依赖性试验等。努变，生殖毒理）、药物依赖性试验等。努力发现毒性表现、毒性靶点、可逆与否及力发现

9、毒性表现、毒性靶点、可逆与否及防治办法。根据毒性反应特点，测算该药防治办法。根据毒性反应特点，测算该药的最大耐受剂量，供临床确定剂量和预警的最大耐受剂量，供临床确定剂量和预警毒副反应参考毒副反应参考 第12页，共91页，编辑于2022年，星期二临床药理试验临床药理试验 n n人体试验。包括人体试验。包括I、II、III、IV期临床试期临床试验（验（clinical trial）第13页，共91页，编辑于2022年，星期二n nI期临床试验期临床试验 健康志愿者，健康志愿者，2050人，安人，安全初始剂量起，测定安全范围及药动学研全初始剂量起，测定安全范围及药动学研究，为究，为II期试验做准备期

10、试验做准备 第14页，共91页，编辑于2022年，星期二n nII期临床试验期临床试验 按规定条件选定适应证患者，按规定条件选定适应证患者，200300人，观察疗效和不良反应，必人，观察疗效和不良反应，必须设阴性（安慰剂须设阴性（安慰剂 placebo）和阳性（已）和阳性（已知药）对照组，采用双盲法知药）对照组，采用双盲法 第15页，共91页，编辑于2022年，星期二以上资料为申报上市销售所必需以上资料为申报上市销售所必需 n nIII期临床试验期临床试验 接近常规治疗，接近常规治疗，300人以人以上（在美国上（在美国3000人以上是常事），进一步人以上是常事），进一步确定安全性及疗效确定安全

11、性及疗效 第16页，共91页，编辑于2022年，星期二不合格者召回及撤出市场n nIV期临床试验期临床试验 上市后安全性和疗效的追踪上市后安全性和疗效的追踪观察研究观察研究 第17页，共91页，编辑于2022年，星期二药物对机体的作用药物对机体的作用药效学药效学 第18页，共91页，编辑于2022年，星期二药物的基本作用药物的基本作用 作用性质作用性质作用性质作用性质 药物作用（药物作用（药物作用（药物作用（drug actiondrug action），），），），药物效应（药物效应（药物效应（药物效应（drug effectdrug effect）。）。）。）。n n兴奋（兴奋（兴奋（兴奋

12、（stimulation or excitationstimulation or excitation），兴奋药），兴奋药（stimulators or excitantsstimulators or excitants）n n抑制（抑制（抑制（抑制（depression or inhibitiondepression or inhibition），抑制药），抑制药），抑制药），抑制药（depresants or inhibitorsdepresants or inhibitors）n n化疗药化疗药化疗药化疗药 抑制、杀灭病原微生物（细菌、霉菌、病毒等）抑制、杀灭病原微生物（细菌、霉菌、病毒

13、等）抑制、杀灭病原微生物（细菌、霉菌、病毒等）抑制、杀灭病原微生物（细菌、霉菌、病毒等），抑制、杀灭肿瘤细胞的药物，如抗生素及抗癌药等，抑制、杀灭肿瘤细胞的药物，如抗生素及抗癌药等，抑制、杀灭肿瘤细胞的药物，如抗生素及抗癌药等，抑制、杀灭肿瘤细胞的药物，如抗生素及抗癌药等n n营养补充剂或替代疗法营养补充剂或替代疗法营养补充剂或替代疗法营养补充剂或替代疗法 维生素、激素、无机盐、微量元素维生素、激素、无机盐、微量元素维生素、激素、无机盐、微量元素维生素、激素、无机盐、微量元素等等等等 第19页，共91页，编辑于2022年，星期二n n作用方式作用方式n n直接作用、局部作用（直接作用、局部作用

14、（local action）外用、硫酸镁导泻、局麻等外用、硫酸镁导泻、局麻等n n全身作用（全身作用（general action）、系统作）、系统作用（用（systemic action）、吸收作用）、吸收作用（absorptive action）药物经吸收进药物经吸收进入血液循环分布到作用部位起效（疗效）入血液循环分布到作用部位起效（疗效）及作用于无关部位（副作用、不良反应），及作用于无关部位（副作用、不良反应），大部分口服、注射、栓剂等药物的作用方大部分口服、注射、栓剂等药物的作用方式式 第20页，共91页，编辑于2022年，星期二药物作用的选择性药物作用的选择性 n n药物对组织的亲和

15、力高及组织器官对药物药物对组织的亲和力高及组织器官对药物的反应性好，选择性高；反之则选择性低。的反应性好，选择性高；反之则选择性低。n n选择性高，针对性强、疗效较高，不良反选择性高，针对性强、疗效较高，不良反应较少；应较少；n n选择性低，作用广泛，易发生不良反应。选择性低，作用广泛，易发生不良反应。n n但！要活用！如广谱抗生素、广谱抗寄生但！要活用！如广谱抗生素、广谱抗寄生虫药等，用的就是选择性不高！虫药等，用的就是选择性不高！第21页，共91页，编辑于2022年，星期二药物作用的两重性药物作用的两重性 n n治疗作用（治疗作用（therapeutic action）对因治疗（对因治疗（

16、etiological treatment）对症治疗（对症治疗（symptomatic treatment）n n不良反应（不良反应（adverse reaction or untoward reaction）第22页，共91页，编辑于2022年，星期二不良反应不良反应（一）n n副作用（副作用（side effect）治疗量、轻微、可）治疗量、轻微、可逆逆n n毒性反应（毒性反应（toxic reaction）超量或因遗）超量或因遗传缺陷、病理状态、药物间相互作用等使传缺陷、病理状态、药物间相互作用等使敏感性增加，有急性毒性（敏感性增加，有急性毒性（acute toxicity）和慢性毒性（

17、）和慢性毒性（chronic toxicity）危害性质、程度大，系统危害性质、程度大，系统（CNS、消化、循环、血液）损害，脏器、消化、循环、血液）损害，脏器（肝、肾等）损害，甚至危及生命！（肝、肾等）损害，甚至危及生命！特特定中毒症状可预测、须监测，以掌控剂量、定中毒症状可预测、须监测，以掌控剂量、间隔、疗程，甚至停药！（或改药）间隔、疗程，甚至停药！（或改药）第23页，共91页，编辑于2022年，星期二不良反应不良反应（二）n n变态反应（变态反应（allergy reaction）药物作为）药物作为抗原或半抗原，激发异常免疫反应，临床抗原或半抗原，激发异常免疫反应，临床分为分为4型，用

18、药前核对过敏史、皮试及预备型，用药前核对过敏史、皮试及预备抢救措施，脱敏治疗等（略）抢救措施，脱敏治疗等（略）n n继发性反应（继发性反应（secondary reaction）治）治疗作用所致，又称治疗矛盾，如久用广谱疗作用所致，又称治疗矛盾，如久用广谱抗生素所致的二重感染等抗生素所致的二重感染等第24页，共91页，编辑于2022年，星期二不良反应不良反应（三）n n后遗效应（后遗效应（residual effect）残存的生）残存的生物效应，如抗生素间隔、宿醉、药源性耳物效应，如抗生素间隔、宿醉、药源性耳聋等聋等n n致畸作用（致畸作用（teratogenesis）影响胚胎发）影响胚胎发育

19、造成畸胎，反应停事件；以及致癌育造成畸胎，反应停事件；以及致癌（carcinogenesis）、致突变）、致突变（mutagenesis）第25页，共91页，编辑于2022年，星期二受体（受体（receptor）理论）理论 n n分子水平解释药物作用及作用机制、药物分子水平解释药物作用及作用机制、药物构效关系的基本理论。构效关系的基本理论。n n阐明了受体的立体构象；离子通道；受体阐明了受体的立体构象；离子通道；受体的亚型、分布及功能；第二信使及信号转的亚型、分布及功能；第二信使及信号转导机制等，（热门课题）导机制等，（热门课题）第26页，共91页，编辑于2022年，星期二受体特性受体特性 n

20、 n介导细胞信号转导的功能蛋白质介导细胞信号转导的功能蛋白质n n识别、结合、信息放大、触发生理反应识别、结合、信息放大、触发生理反应n n配体（配体（ligand），第一信使），第一信使 神经递质、神经递质、激素、自身活性物质等激素、自身活性物质等n n与配体特定结合位点与配体特定结合位点 蛋白质、核酸、脂质蛋白质、核酸、脂质等等n n亚单位亚单位 结合、通道及酶偶联、调节结合、通道及酶偶联、调节n n化学结合化学结合 构象互补构象互补 范德华力、离子键、范德华力、离子键、氢键（可逆）；共价键（难逆）氢键（可逆）；共价键（难逆）第27页，共91页，编辑于2022年，星期二特征特征n n特异性

21、（特异性（特异性（特异性（specificity）n n高亲和力（高亲和力（高亲和力（高亲和力（highaffinity）n n饱和性（饱和性（饱和性（饱和性（saturabilitysaturability）n n可逆性（可逆性（reversibility）n n亚细胞或分子特征（亚细胞或分子特征（subcellular or molecular subcellular or molecular characterizationcharacterization）n n配体结合试验资料与药理活性的相关性（配体结合试验资料与药理活性的相关性（配体结合试验资料与药理活性的相关性（配体结合试验资料与

22、药理活性的相关性（binding data binding data vs pharmacological activity relationshipvs pharmacological activity relationship）n n生物体存在内源性配体（生物体存在内源性配体（生物体存在内源性配体（生物体存在内源性配体（dndogenous liganddndogenous ligand）第28页，共91页，编辑于2022年，星期二受体类型和调节受体类型和调节（一）n n命名法：内源性配体（吗啡、乙酰胆碱）；命名法：内源性配体（吗啡、乙酰胆碱）；药物（烟碱）；结构类型。亚型用字母或药物（烟

23、碱）；结构类型。亚型用字母或阿拉伯数码表示阿拉伯数码表示n n分类：分类：n n存在部位分类法，存在部位分类法，1、细胞膜受体；、细胞膜受体；2、胞、胞浆受体；浆受体；3、胞核受体、胞核受体 第29页，共91页，编辑于2022年，星期二受体类型和调节（受体类型和调节（二）n n作用特点分类法作用特点分类法 1、联接离子通道受体（、联接离子通道受体（channel-linked receptor）；）；2、G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor）;3、联接酪氨酸激酶受体（、联接酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase-linked recepto

24、r）4、调节基因表达受体（、调节基因表达受体（regulate gene transcription receptor）第30页，共91页，编辑于2022年，星期二n n受体识别配体并与之结合后，经细胞内第受体识别配体并与之结合后，经细胞内第二信使（二信使（cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、肌醇磷脂、cGMP等）对信息进行增强、分化、整合、等）对信息进行增强、分化、整合、传递，产生生理（药理）作用。传递，产生生理（药理）作用。n n亚型、特定分布及功能；亚型、特定分布及功能；n n多受体分布细胞（心肌细胞）；多受体分布细胞（心肌细胞）；n n多种受体阻断物质（氯丙嗪）；多种受体阻断物质（氯丙嗪）；

25、n n突出后膜与突出前膜、反馈性调节突出后膜与突出前膜、反馈性调节 第31页，共91页，编辑于2022年，星期二受体调节（受体调节（receptor regulation）与配体作用的同时，受体数目及亲和力会发生变化与配体作用的同时，受体数目及亲和力会发生变化与配体作用的同时，受体数目及亲和力会发生变化与配体作用的同时，受体数目及亲和力会发生变化n n向下调节（向下调节（down regulation down regulation 衰减性调节）衰减性调节）衰减性调节）衰减性调节）耐受性、耐受性、耐受性、耐受性、成瘾增量成瘾增量成瘾增量成瘾增量n n向上调节（向上调节（向上调节（向上调节（up

26、 regulation up regulation 上增性调节）上增性调节）上增性调节）上增性调节）停药反跳、停药反跳、停药反跳、停药反跳、戒断症状戒断症状戒断症状戒断症状n n同种调节（同种调节（同种调节（同种调节（homospecific regulationhomospecific regulation）特异性受）特异性受）特异性受）特异性受体自身发生变化体自身发生变化体自身发生变化体自身发生变化n n异种调节（异种调节（异种调节（异种调节（heterospecific regulationheterospecific regulation）对其他配）对其他配）对其他配）对其他配体的受体

27、调节，如体的受体调节，如体的受体调节，如体的受体调节，如-肾上腺素调节胰岛素受体肾上腺素调节胰岛素受体肾上腺素调节胰岛素受体肾上腺素调节胰岛素受体 第32页，共91页，编辑于2022年，星期二受体学说受体学说 n n锁钥学说、占领学说、亲和力锁钥学说、占领学说、亲和力（affinity）与内在活性（）与内在活性（intrinsic activity）、速率学说（）、速率学说（rate theory）、）、变构学说（变构学说（allostearic theory）第33页，共91页，编辑于2022年，星期二能动受体学说（能动受体学说（motile receptor theory）在脂质双分子层中

28、位置变化、在脂质双分子层中位置变化、运动、偶联、传递和放大信息运动、偶联、传递和放大信息 n n静息态（静息态（resting state，R）n n活化态（活化态（active state，R*）A+R*AR*效应效应 B+RBR无效应无效应第34页，共91页，编辑于2022年，星期二药效学概述药效学概述 第35页，共91页，编辑于2022年，星期二作用于受体的药物作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂n n激动剂（激动剂（agonist）亲和力大、内在活性）亲和力大、内在活性强，量效曲线强，量效曲线n n部分激动剂（部分激动剂（partial agonist）亲和力）亲

29、和力较大、有部分内在活性，呈小剂量激动、较大、有部分内在活性，呈小剂量激动、大剂量竞争性拮抗的两重性（大剂量竞争性拮抗的两重性（dualism），），量效曲线量效曲线 第36页，共91页，编辑于2022年，星期二作用于受体的药物作用于受体的药物（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂n n竞争性拮抗剂（竞争性拮抗剂（competitive antagonist）亲和力大、无内在活性，）亲和力大、无内在活性，与激动剂竞争受体产生拮抗可逆，量效曲与激动剂竞争受体产生拮抗可逆，量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变线平行右移，斜率和最大效应不变n n非竞争性拮抗剂（非竞争性拮抗剂

30、（non-competitive antagonist）不争夺相同受体或与相关）不争夺相同受体或与相关受体不可逆结合，量效曲线右移，斜率和受体不可逆结合，量效曲线右移，斜率和最大效应均受抑降低最大效应均受抑降低 第37页，共91页，编辑于2022年，星期二作作用用于于受受体体的的药药物物 三第38页，共91页，编辑于2022年，星期二药物作用机制药物作用机制（mechanism of drug action）第39页，共91页，编辑于2022年，星期二非特异性药物（非特异性药物（nonspecific drug）作用机制作用机制 n n主要与理化性质有关：解离度、溶解度、主要与理化性质有关：解

31、离度、溶解度、表面张力、渗透压、脂溶性、络合作用等表面张力、渗透压、脂溶性、络合作用等 第40页，共91页，编辑于2022年，星期二特异性药物（特异性药物（specific drug）作用机制作用机制 n n构效关系，作用于：受体、离子通道、酶、构效关系，作用于：受体、离子通道、酶、载体分子等（见表载体分子等（见表2-2）；此外尚有结构蛋）；此外尚有结构蛋白、细胞内蛋白、白、细胞内蛋白、DNA、细菌细胞壁组分、细菌细胞壁组分、其他蛋白等（见其他蛋白等（见19页举例）页举例）第41页，共91页，编辑于2022年，星期二特异性药物（特异性药物（specific drug）作用机制作用机制 n n信

32、号转导信号转导n n配体配体特异性受体特异性受体(亚型亚型)跨膜信息传递跨膜信息传递(调节调节)效应效应n n配体与第二信使配体与第二信使(见表见表2-3)n n配体跨膜调节胞浆基因表达（激素、维生配体跨膜调节胞浆基因表达（激素、维生素）素）n n配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶（胰岛素配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶（胰岛素等多肽激素）有延时作用等多肽激素）有延时作用n n配体门控离子通道（配体门控离子通道（N-胆碱受体等）胆碱受体等）第42页，共91页，编辑于2022年，星期二第43页，共91页，编辑于2022年，星期二特异性药物（特异性药物（specific drug）作用机制作用机制 n n活

33、化膜受体经活化膜受体经G蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶n n 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶生成生成cAMP蛋白酶蛋白酶磷酸化磷酸化效应酶或蛋白活化效应酶或蛋白活化n n 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶减少减少cAMP生成生成n n 调节离子通道调节离子通道抑制钙离子通道抑制钙离子通道n n 激活钙或肌醇磷脂代谢激活钙或肌醇磷脂代谢n n 激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶生成生成cGMP 第44页，共91页，编辑于2022年，星期二构效关系和量效关系构效关系和量效关系 n n构效关系构效关系n n特异性药物特异性药物的化构与药的化构与药理作用关系理作用关系密切密切n n立体构象立

34、体构象（己烯雌酚）（己烯雌酚）n n光学异构体光学异构体（奎宁、奎（奎宁、奎尼丁；氯霉尼丁；氯霉素）素）第45页，共91页，编辑于2022年，星期二第46页，共91页，编辑于2022年，星期二构效关系和量效关系构效关系和量效关系 n n量量量量-效关系（效关系（dose-response relationshipdose-response relationship）n n在一定的范围内，剂量大小与血药浓度成正比，与药在一定的范围内，剂量大小与血药浓度成正比，与药在一定的范围内，剂量大小与血药浓度成正比，与药在一定的范围内，剂量大小与血药浓度成正比，与药效强弱有关效强弱有关效强弱有关效强弱有关n

35、 n剂量太小无效、太大中毒剂量太小无效、太大中毒剂量太小无效、太大中毒剂量太小无效、太大中毒n n最小有效量和最小中毒量最小有效量和最小中毒量最小有效量和最小中毒量最小有效量和最小中毒量n n最小有效量（最小有效量（最小有效量（最小有效量（minimum effective doseminimum effective dose）或阈剂）或阈剂）或阈剂）或阈剂量（量（量（量（threshold dose）最大效应最大效应最大效应最大效应（maximum effect,Emax）（极量）（极量）（极量）（极量）最小中毒量（最小中毒量（minimum toxic doseminimum toxic

36、dose）第47页，共91页，编辑于2022年，星期二第48页，共91页，编辑于2022年，星期二构效关系和量效关系构效关系和量效关系 n n量反应（量反应（量反应（量反应（graded responsegraded response）可用数字或数量表示）可用数字或数量表示）可用数字或数量表示）可用数字或数量表示的效应，（心率、血压、尿量等）的效应，（心率、血压、尿量等）的效应，（心率、血压、尿量等）的效应，（心率、血压、尿量等）n n中段斜率（中段斜率（中段斜率（中段斜率（slopeslope）大，）大，）大，）大，EmaxEmax剂量与药物效价剂量与药物效价剂量与药物效价剂量与药物效价（p

37、otency）成反比，）成反比，）成反比，）成反比，n n半数有效量（半数有效量（median effective dose,ED5050）n n质反应（质反应（质反应（质反应（quantal response）有或无、阴性或阳）有或无、阴性或阳性（死亡、睡眠、麻醉、惊厥等）性（死亡、睡眠、麻醉、惊厥等）n n量量量量-效曲线可求效曲线可求效曲线可求效曲线可求50%50%反应量（反应量（反应量（反应量（median dosemedian dose），如），如半数有效量半数有效量EDED5050，半数致死量（，半数致死量（，半数致死量（，半数致死量（median lethal dose,LD50

38、50）第49页，共91页，编辑于2022年，星期二第50页，共91页，编辑于2022年，星期二n n治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI）可估）可估计药物安全性，数值越大越安全计药物安全性，数值越大越安全 TI=LD5050/ED5050n n安全指数（安全指数（safety index）安全指数安全指数=LD5 5/ED9595n n安全界限（安全界限（safety margin）安全界限安全界限=（LD1 1-ED99）/ED9999100%第51页，共91页，编辑于2022年，星期二机体对药物的处置机体对药物的处置药动学药动学 n n药物处置（药物处置（drug

39、disposition）吸收（吸收（absorption）分布（分布（distribution）代谢（代谢（metabolism）排泄（排泄（excretion）的的过程过程 第52页，共91页，编辑于2022年，星期二n n药物转运（药物转运（transportation of drug）n n生物转化（生物转化（biotransformation）n n消除（消除（elimination）n n体内过程见图体内过程见图3-1n n药动学的数学模型药动学的数学模型 第53页，共91页，编辑于2022年，星期二药物的体内过程药物的体内过程 n n跨膜转运跨膜转运跨膜转运跨膜转运n n被动转运（

40、被动转运（被动转运（被动转运（passive transportpassive transport）顺浓度差，不耗）顺浓度差，不耗能，分子量、相对可溶、膜通透性，简单扩散、滤能，分子量、相对可溶、膜通透性，简单扩散、滤过、易化扩散，过、易化扩散，n n简单扩散（简单扩散（simple diffusionsimple diffusion）脂溶扩散（）脂溶扩散（）脂溶扩散（）脂溶扩散（lipid diffusion）解离型极性大、脂溶性小、扩散难；与膜）解离型极性大、脂溶性小、扩散难；与膜）解离型极性大、脂溶性小、扩散难；与膜）解离型极性大、脂溶性小、扩散难；与膜厚度成反比；解离常数（厚度成反比；

41、解离常数（厚度成反比；解离常数（厚度成反比；解离常数（pKa）和体液酸碱度（）和体液酸碱度（）和体液酸碱度（）和体液酸碱度（pHpH）n n滤过（滤过（滤过（滤过（filtrationfiltration）水溶扩散（）水溶扩散（）水溶扩散（）水溶扩散（aqueous diffusion）小分子、膜两侧浓度差）小分子、膜两侧浓度差）小分子、膜两侧浓度差）小分子、膜两侧浓度差 第54页，共91页，编辑于2022年，星期二n n易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion）载体）载体转运（转运（carrior transport）膜特异性蛋）膜特异性蛋白质通透酶、不耗能、载体可饱和

42、、有竞白质通透酶、不耗能、载体可饱和、有竞争性抑制争性抑制n n离子通道蛋白（离子通道蛋白（ion channel protein）Na、K、Ca等，电压依赖性通等，电压依赖性通道（道（voltage dependent channel，VDC）、化学依赖性通道（）、化学依赖性通道（chemical dependent channel，CDC）第55页，共91页，编辑于2022年，星期二n n主动转运（主动转运（active transport）逆流转运）逆流转运（countercurrent transport）耗能、）耗能、可由低浓度输向高浓度、可饱和、有竞争可由低浓度输向高浓度、可饱和、

43、有竞争抑制、缺氧或能量障碍时受抑制抑制、缺氧或能量障碍时受抑制n n膜动转运（膜动转运（cytosis）液态蛋白质或大分子）液态蛋白质或大分子物质物质n n胞饮（胞饮（pinocytosis）n n胞吐（胞吐（exocytosis）第56页，共91页，编辑于2022年，星期二第57页，共91页，编辑于2022年，星期二吸收和影响因素吸收和影响因素 n n吸收吸收吸收吸收n n消化道消化道消化道消化道 胃肠道粘膜、被动转运为主，胃时间短、面积小；胃肠道粘膜、被动转运为主，胃时间短、面积小；胃肠道粘膜、被动转运为主，胃时间短、面积小；胃肠道粘膜、被动转运为主，胃时间短、面积小；小肠内时间长、绒毛使

44、表面积极大、血流丰富、小肠内时间长、绒毛使表面积极大、血流丰富、小肠内时间长、绒毛使表面积极大、血流丰富、小肠内时间长、绒毛使表面积极大、血流丰富、pH值高，值高，值高，值高，还有易化扩散、主动转运，均利于吸收；吸收后经门静脉还有易化扩散、主动转运，均利于吸收；吸收后经门静脉还有易化扩散、主动转运，均利于吸收；吸收后经门静脉还有易化扩散、主动转运，均利于吸收；吸收后经门静脉入肝、再分布全身入肝、再分布全身入肝、再分布全身入肝、再分布全身 舌下或直肠吸收后不经门静脉！舌下或直肠吸收后不经门静脉！舌下或直肠吸收后不经门静脉！舌下或直肠吸收后不经门静脉！n n皮下或肌肉注射皮下或肌肉注射皮下或肌肉注

45、射皮下或肌肉注射 经结缔组织、毛细血管、淋巴入血经结缔组织、毛细血管、淋巴入血经结缔组织、毛细血管、淋巴入血经结缔组织、毛细血管、淋巴入血n n呼吸道呼吸道呼吸道呼吸道 气雾剂，主要作用于鼻、气管支气管、肺泡气雾剂，主要作用于鼻、气管支气管、肺泡气雾剂，主要作用于鼻、气管支气管、肺泡气雾剂，主要作用于鼻、气管支气管、肺泡n n皮肤和粘膜皮肤和粘膜皮肤和粘膜皮肤和粘膜 局部作用和透皮吸收、鼻粘膜吸收局部作用和透皮吸收、鼻粘膜吸收局部作用和透皮吸收、鼻粘膜吸收局部作用和透皮吸收、鼻粘膜吸收 第58页，共91页，编辑于2022年，星期二静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下

46、直肠直肠 肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 第59页，共91页，编辑于2022年，星期二n n影响因素影响因素影响因素影响因素 n n药品的理化性质药品的理化性质药品的理化性质药品的理化性质 硫酸钡、氯化钡；硫酸镁；硫酸钡、氯化钡；硫酸镁；硫酸钡、氯化钡；硫酸镁；硫酸钡、氯化钡；硫酸镁；pHn n首关效应（首关效应（首关效应（首关效应（first-pass effectfirst-pass effect）口服药在肠粘膜特口服药在肠粘膜特口服药在肠粘膜特口服药在肠粘膜特别是肝脏代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降别是肝脏代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降别是肝脏代谢灭活，进入体循环的药量减

47、少，药效降别是肝脏代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降低，如硝酸甘油须舌下给药低，如硝酸甘油须舌下给药低，如硝酸甘油须舌下给药低，如硝酸甘油须舌下给药n n吸收环境吸收环境吸收环境吸收环境 胃排空、肠蠕动过快，内容物多，均阻碍胃排空、肠蠕动过快，内容物多，均阻碍胃排空、肠蠕动过快，内容物多，均阻碍胃排空、肠蠕动过快，内容物多，均阻碍吸收；反之，吸收较充分。食物中脂肪有助于脂溶性吸收；反之，吸收较充分。食物中脂肪有助于脂溶性吸收；反之，吸收较充分。食物中脂肪有助于脂溶性吸收；反之，吸收较充分。食物中脂肪有助于脂溶性药物吸收药物吸收药物吸收药物吸收 第60页，共91页，编辑于2022年，星期二分

48、布和影响因素分布和影响因素 n n分布分布n n吸收入血后转运至各器官组织的过程，对药物的储存、吸收入血后转运至各器官组织的过程，对药物的储存、吸收入血后转运至各器官组织的过程，对药物的储存、吸收入血后转运至各器官组织的过程，对药物的储存、消除，对药效、毒性均有影响。从一开始吸收分布过消除，对药效、毒性均有影响。从一开始吸收分布过消除，对药效、毒性均有影响。从一开始吸收分布过消除，对药效、毒性均有影响。从一开始吸收分布过程就同时进行程就同时进行程就同时进行程就同时进行n n与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 主要是白蛋白，结合率对药效及主要是白蛋白，结合率对药效及毒性的影响很重要，结合型是血中储存形

49、式，无活毒性的影响很重要，结合型是血中储存形式，无活性、难以跨膜转运、代谢、排泄，游离型表现活性，性、难以跨膜转运、代谢、排泄，游离型表现活性，结合与游离处于动态平衡，影响维持时间；结合率结合与游离处于动态平衡，影响维持时间；结合率高的药物，略有变化会显著影响疗效或毒性，如高的药物，略有变化会显著影响疗效或毒性，如 99%1%1%98%98%2%2%活性倍增！活性倍增！第61页，共91页，编辑于2022年，星期二n n局部器官血流量局部器官血流量 肝肝肾肾脑脑心，顺次较心，顺次较易达到较高浓度，建立动态平衡；脂肪组易达到较高浓度，建立动态平衡；脂肪组织的储存和药物体内重分布织的储存和药物体内重

50、分布（redistribution）n n组织的亲和力组织的亲和力 碘碘-甲状腺、汞甲状腺、汞-肝肾、钙肝肾、钙-骨等；硫喷妥亲脂储存重分布等骨等；硫喷妥亲脂储存重分布等n n体液的体液的pH与药物理化性质与药物理化性质 影响解离度和影响解离度和跨膜转运、吸收和重吸收（排泄速率）跨膜转运、吸收和重吸收（排泄速率）n n生理屏障生理屏障 血血-脑屏障、胎盘屏障等脑屏障、胎盘屏障等 第62页，共91页，编辑于2022年，星期二代谢代谢 第一相和第二相反应第一相和第二相反应药物在体内发生结构变化，灭活（药物在体内发生结构变化，灭活（inactivationinactivation）或活化）或活化（a