药物的溶出速率及其影响因素幻灯片.ppt

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1、药物的溶出速率及其影响因素第1页，共17页，编辑于2022年，星期二 2.2.2.2.药物的溶出速率药物的溶出速率药物的溶出速率药物的溶出速率 Dissolution rateDissolution rate溶出：溶出：溶出：溶出：药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液的过程 溶出速率溶出速率溶出速率溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。崩解崩

2、解崩解崩解溶出溶出溶出溶出溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液溶于吸收部位体液漏槽状态漏槽状态漏槽状态漏槽状态（sink state sink state）意义：难溶性药物吸收的限速过程意义：难溶性药物吸收的限速过程意义：难溶性药物吸收的限速过程意义：难溶性药物吸收的限速过程Cs C第2页，共17页，编辑于2022年，星期二 2.1 2.1 2.1 2.1 药物溶出理论药物溶出理论药物溶出理论药物溶出理论1.1.1.1.溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。溶出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。溶

3、出速率理论：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney Noyes-Whitney Noyes-Whitney Noyes-Whitney 方程：方程：方程：方程：在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏漏漏漏槽状态（槽状态（槽状态（槽状态（sink statesink statesink statesink state）。与。与。与。与CsCsCsCs相比，相比，相比，相比，C C C C值是很小的，即值是很小的，即值是很小

4、的，即值是很小的，即CsCCsCCsCCsC，C C C C值可忽略不计。值可忽略不计。值可忽略不计。值可忽略不计。dC/dt=DA(Cs-C)/hdC/dt=DA(Cs-C)/h DACs/h DACs/h (2-6)(2-6)(2-6)(2-6)D D D D为溶解药物的扩散系数，为溶解药物的扩散系数，为溶解药物的扩散系数，为溶解药物的扩散系数，A A A A为药物颗粒表面积为药物颗粒表面积为药物颗粒表面积为药物颗粒表面积,h,h,h,h为扩散层厚度。由于某一特定药物在为扩散层厚度。由于某一特定药物在为扩散层厚度。由于某一特定药物在为扩散层厚度。由于某一特定药物在固定的溶出条件下，其固定的

5、溶出条件下，其固定的溶出条件下，其固定的溶出条件下，其D D D D和和和和h h h h为一定值，可用该药物的溶出速度常数为一定值，可用该药物的溶出速度常数为一定值，可用该药物的溶出速度常数为一定值，可用该药物的溶出速度常数来表示，即：来表示，即：来表示，即：来表示，即：=D/h=D/h=D/h=D/h則式（則式（則式（則式（2-62-62-62-6）可简化为：）可简化为：）可简化为：）可简化为：dC/dt=ACs dC/dt=ACs (2-7)(2-7)(2-7)(2-7)从式从式从式从式(2-7)(2-7)(2-7)(2-7)可知，溶出速度可知，溶出速度可知，溶出速度可知，溶出速度dC/

6、dtdC/dtdC/dtdC/dt与药物的溶出速度常数与药物的溶出速度常数与药物的溶出速度常数与药物的溶出速度常数，固，固，固，固体药物颗粒的表面积（体药物颗粒的表面积（体药物颗粒的表面积（体药物颗粒的表面积（A A A A）和药物溶解度（）和药物溶解度（）和药物溶解度（）和药物溶解度（CsCsCsCs）成正比。增加药）成正比。增加药）成正比。增加药）成正比。增加药物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。物的表面积，改善药物的溶解度可提高药物的溶出速率。第3页，共17页，编辑于2022

7、年，星期二 2.2 2.2 2.2 2.2 影响溶出的药物理化性质（重点掌握）影响溶出的药物理化性质（重点掌握）影响溶出的药物理化性质（重点掌握）影响溶出的药物理化性质（重点掌握）（1 1 1 1）药物的溶解度药物的溶解度药物的溶解度药物的溶解度溶解度与溶出速度呈正比溶解度与溶出速度呈正比 药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。药物的溶解度是影响其溶出行为的首要因素。难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐难溶性弱酸或弱碱性药物

8、可制成其强碱或强酸盐 来提来提来提来提 高高高高C C C Cs s s s ，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。，从而增加溶出速度。其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活 性剂等性剂等性剂等性剂等 不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。不同的理化性质与生理因素会影响药物在胃肠道中的溶解度。这些因素包括：药物的结晶形式、

9、亲执行和这些因素包括：药物的结晶形式、亲执行和这些因素包括：药物的结晶形式、亲执行和这些因素包括：药物的结晶形式、亲执行和pKpKpKpK、表面活性剂的增、表面活性剂的增、表面活性剂的增、表面活性剂的增溶、摄入的食物以及胃肠道的溶、摄入的食物以及胃肠道的溶、摄入的食物以及胃肠道的溶、摄入的食物以及胃肠道的pHpHpHpH。例如：例如：例如：例如：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐甲苯磺丁脲钠盐甲苯磺丁脲钠盐甲苯磺丁脲钠盐dC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cmdC/dt 0.21mg/(cm2 2 2 2 h)106

10、9 mg/(cmh)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cmh)1069 mg/(cm2 2 2 2 h)h)h)h)口服口服口服口服 4h 1h4h 1h4h 1h4h 1h 血糖降低血糖降低血糖降低血糖降低20%20%20%20%血糖降低血糖降低血糖降低血糖降低40%40%40%40%第4页，共17页，编辑于2022年，星期二 1 1 1 1）.多晶性多晶性多晶性多晶性 （PolymorphismPolymorphismPolymorphismPolymorphism）定义：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的定义：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可

11、得到数种晶格排列不同的定义：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的定义：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（晶型，这种现象称为多晶型（晶型，这种现象称为多晶型（晶型，这种现象称为多晶型（polymorphismpolymorphismpolymorphismpolymorphism）。多晶型包括：稳定型、亚稳定）。多晶型包括：稳定型、亚稳定）。多晶型包括：稳定型、亚稳定）。多晶型包括：稳定型、亚稳定型、和无定型。型、和无定型。型、和无定型。型、和无定型。多晶型多晶型多晶型多晶型稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢

12、稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢稳定型：墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢无定型：无定型：无定型：无定型：与上相反与上相反与上相反与上相反亚稳定型亚稳定型亚稳定型亚稳定型：介于两者之间，常温下较稳定：介于两者之间，常温下较稳定：介于两者之间，常温下较稳定：介于两者之间，常温下较稳定 可缓慢渐变成稳定型可缓慢渐变成稳定型可缓慢渐变成稳定型可缓慢渐变成稳定型注意：注意：注意：注意：1 1 1 1）制剂常选亚稳定型、无定型）制剂常选亚稳定型、无定型）制剂常选亚稳定型、无定型）制剂常选亚稳定型、无定型 2 2 2 2）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研

13、磨、贮存）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存）晶型可转变：熔融和加热、粉碎与研磨、贮存第5页，共17页，编辑于2022年，星期二案例案例19751975年以前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、年以前，我国生产的氯霉素棕榈酸酯（无味氯霉素）原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。片剂及胶囊剂均无治疗作用。A A A A型熔点较高为型熔点较高为型熔点较高为型熔点较高为9193919391939193，其结构中酯键的水解速度慢，会造成吸收不良而，其结构中酯键的水解速度慢，会造成吸收不良而，其结构中酯键的水解速度慢，会造成吸收不良而，其结构中酯键的水

14、解速度慢，会造成吸收不良而丧失药理活性，属无效型；丧失药理活性，属无效型；丧失药理活性，属无效型；丧失药理活性，属无效型；B B B B型熔点较低为型熔点较低为型熔点较低为型熔点较低为8687868786878687，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效，这种结晶型容易为酯酶水解，且速度较快，能够释放出有效的氯霉素而被机体吸收。的氯霉素而被机体吸收。的氯霉素而被机体吸收。的氯霉素而被机体吸收。研究发现：研究发现：具具具具A A A A、B B B B、C C C C三种晶

15、型及无定型；三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；三种晶型及无定型；第6页，共17页，编辑于2022年，星期二有机化合物中多晶型较普遍；有机化合物中多晶型较普遍；新药制剂研究时，一般选用亚稳定型；新药制剂研究时，一般选用亚稳定型；例：例：磺胺甲氧嘧啶混悬剂磺胺甲氧嘧啶混悬剂 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶 （亚稳定型）（亚稳定型）（稳定型）（稳定型）减缓措施：减缓措施：加入高分子化合物：加入高分子化合物：Tween80 MC PVP Tween80 MC PVP CMC-Na CMC-Na 阿拉伯胶阿拉伯胶第7页，共17页，编辑于2022年，星期二 制成无定型药物制成无定型药

16、物 一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也一般，无定型药物溶解时不需要克服结晶能。所以溶解速度比结晶型快，疗效也更优。更优。更优。更优。第8页，共17页，编辑于2022年，星期二 2 2 2 2）表面活性剂）表面活性剂）表面活性剂）表面活性剂表面活性剂可增加药物的溶解度表面活性剂可增加药物的溶解度表面活性剂可增加药物的溶解度表面活性剂可增加药物的溶解度通过药物的通过药物的lgP和水相中的溶解度能预测溶解度的增加和水相中的溶解

17、度能预测溶解度的增加11种非甾体类药物的增溶比与种非甾体类药物的增溶比与lgP间的关系间的关系第9页，共17页，编辑于2022年，星期二3 3）pHpH与与pKapKa 弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即弱酸与弱碱的溶解度由它们的解离常数决定，即pKapKapKapKa和溶和溶和溶和溶剂的剂的剂的剂的pHpHpHpH。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。特性溶解度指的是游离型酸或碱化合物的溶解度。溶解度改变，

18、可用下式计算：溶解度改变，可用下式计算：弱酸性药物弱酸性药物 S=S0(1+Ka/H)弱碱性药物弱碱性药物 S=S0(1+H)/Ka)S为依赖于的溶解度，为依赖于的溶解度，S0是药物的解离度，是药物的解离度，Ka是解离常数是解离常数因此，胃肠道的因此，胃肠道的pH是影响可离子化药物的最重要因素之一。是影响可离子化药物的最重要因素之一。第10页，共17页，编辑于2022年，星期二 实例：胃肠道各区实例：胃肠道各区实例：胃肠道各区实例：胃肠道各区pHpHpHpH变化明显：变化明显：变化明显：变化明显：禁食时胃的禁食时胃的禁食时胃的禁食时胃的pHpHpHpH为为为为1-21-21-21-2，小肠上端

19、的，小肠上端的，小肠上端的，小肠上端的pHpHpHpH为为为为5-6.55-6.55-6.55-6.5，对于弱碱性药物，如果进食后马上服用，由于，对于弱碱性药物，如果进食后马上服用，由于，对于弱碱性药物，如果进食后马上服用，由于，对于弱碱性药物，如果进食后马上服用，由于能容物的存在使酸性减弱，减小药物的溶解度。弱酸类药物，如呋塞米（能容物的存在使酸性减弱，减小药物的溶解度。弱酸类药物，如呋塞米（能容物的存在使酸性减弱，减小药物的溶解度。弱酸类药物，如呋塞米（能容物的存在使酸性减弱，减小药物的溶解度。弱酸类药物，如呋塞米（pKa3.9pKa3.9pKa3.9pKa3.9），在餐前），在餐前），在

20、餐前），在餐前的胃内容物中是相对不溶的，溶解现象首先发生在小肠上端。的胃内容物中是相对不溶的，溶解现象首先发生在小肠上端。的胃内容物中是相对不溶的，溶解现象首先发生在小肠上端。的胃内容物中是相对不溶的，溶解现象首先发生在小肠上端。弱酸性药物弱酸性药物 S=S0(1+Ka/H)弱碱性药物弱碱性药物 S=S0(1+H)/Ka)第11页，共17页，编辑于2022年，星期二 4 4 4 4）形成复合物）形成复合物）形成复合物）形成复合物通过络合助溶作用可增加药物的溶解度，如咖啡因与安息香盐或水杨酸通过络合助溶作用可增加药物的溶解度，如咖啡因与安息香盐或水杨酸通过络合助溶作用可增加药物的溶解度，如咖啡因

21、与安息香盐或水杨酸通过络合助溶作用可增加药物的溶解度，如咖啡因与安息香盐或水杨酸1:11:11:11:1络合。络合。络合。络合。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。某种药物带有溶媒而构成的结晶称为某种药物带有溶媒而构成的结晶称为某种药物带有溶媒而构成的结晶称为某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶剂化物。溶剂是水则称为溶剂是水则称为溶剂是水则称为溶剂是水则称为水合物水合物水合物水合物 溶剂是有机物则称为溶剂是有机物则称为溶剂是有机物则称

22、为溶剂是有机物则称为有机溶剂化物有机溶剂化物有机溶剂化物有机溶剂化物 无水称为无水称为无水称为无水称为无水物无水物无水物无水物 药物在水中的溶解度和溶解的速度为药物在水中的溶解度和溶解的速度为药物在水中的溶解度和溶解的速度为药物在水中的溶解度和溶解的速度为 水合物水合物水合物水合物 无水物无水物无水物无水物 有机溶媒化物有机溶媒化物有机溶媒化物有机溶媒化物 5)5)5)5)溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶剂化物第12页，共17页，编辑于2022年，星期二 通常无水物比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合通常无水物比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合通常无水物

23、比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合通常无水物比水合物溶出快，因此在制备溶液剂时，应考虑溶液浓度低于水合物的溶解度，避免溶质转变为稳定的水合物而析出结晶物的溶解度，避免溶质转变为稳定的水合物而析出结晶物的溶解度，避免溶质转变为稳定的水合物而析出结晶物的溶解度，避免溶质转变为稳定的水合物而析出结晶水合物无水物有机化合物水合物无水物有机化合物水合物无水物有机化合物水合物无水物有机化合物第13页，共17页，编辑于2022年，星期二（2 2 2 2）溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的溶出速率。）溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的溶出速率。）

24、溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的溶出速率。）溶出的有效面积：以下影响溶出的有效面积，进而影响药物的溶出速率。溶出的有效溶出的有效溶出的有效溶出的有效面积面积面积面积1 1、粒子大小粒子大小粒子大小粒子大小：S=(6/d)(W/D)S=(6/d)(W/D)2 2 2 2、润湿：疏水性药物难以被水润湿，接触角大，造成药物与、润湿：疏水性药物难以被水润湿，接触角大，造成药物与、润湿：疏水性药物难以被水润湿，接触角大，造成药物与、润湿：疏水性药物难以被水润湿，接触角大，造成药物与 体液的接触面积小，影响药物的溶出。体液的接触面积小，影响药物的溶出。体液的接触面积小，影响药物的溶出

25、。体液的接触面积小，影响药物的溶出。3 3 3 3、溶出体积：溶出体积的增加可增大浓度差，使溶出速度增加。、溶出体积：溶出体积的增加可增大浓度差，使溶出速度增加。、溶出体积：溶出体积的增加可增大浓度差，使溶出速度增加。、溶出体积：溶出体积的增加可增大浓度差，使溶出速度增加。4 4 4 4、扩散能力：、扩散能力：、扩散能力：、扩散能力：Stokes-EinsteinStokes-EinsteinStokes-EinsteinStokes-Einstein方程可描述扩散速度和黏方程可描述扩散速度和黏方程可描述扩散速度和黏方程可描述扩散速度和黏 度之间的关系：度之间的关系：度之间的关系：度之间的关系

26、：D=t/6 D=t/6 D=t/6 D=t/65 5 5 5、扩散层厚度和溶出时间、扩散层厚度和溶出时间、扩散层厚度和溶出时间、扩散层厚度和溶出时间禁食状态禁食状态禁食状态禁食状态：胃肠道运动：胃肠道运动：胃肠道运动：胃肠道运动，内，内，内，内容物停滞，扩散层界限容物停滞，扩散层界限容物停滞，扩散层界限容物停滞，扩散层界限，药物，药物，药物，药物转运时间转运时间转运时间转运时间进食状态进食状态进食状态进食状态：食物引起胃肠收缩：食物引起胃肠收缩：食物引起胃肠收缩：食物引起胃肠收缩，混，混，混，混合效率合效率合效率合效率，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散和吸收，扩散和吸收，

27、扩散和吸收，扩散和吸收的速率可能比禁食的速率可能比禁食的速率可能比禁食的速率可能比禁食第15页，共17页，编辑于2022年，星期二 3.3.3.3.药物在胃肠道中的稳定性（了解）药物在胃肠道中的稳定性（了解）药物在胃肠道中的稳定性（了解）药物在胃肠道中的稳定性（了解）（1 1 1 1）受胃肠道的）受胃肠道的）受胃肠道的）受胃肠道的pHpHpHpH的影响的影响的影响的影响硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低 （2 2 2 2）

28、受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用）受胃肠道酶（上皮细胞内酶系、肠内菌丛）降解作用阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴反应及蛋白、多肽类药物等得酶解破坏。左旋多巴反应及蛋白、多肽类药物等得酶解破坏。左旋多巴反应及蛋白、多肽类药物等得酶解破坏。左旋多巴反应及蛋白、多肽类药物等得酶解破坏。防止药物在胃肠道不稳定的方法防止药物在胃肠

29、道不稳定的方法防止药物在胃肠道不稳定的方法防止药物在胃肠道不稳定的方法制成药物的制成药物的制成药物的制成药物的衍生物和前体药物衍生物和前体药物衍生物和前体药物衍生物和前体药物，提高药物的稳定性，提高药物的稳定性，提高药物的稳定性，提高药物的稳定性 青霉素青霉素青霉素青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素 红霉素红霉素红霉素红霉素红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯 竹桃霉素竹桃霉素竹桃霉素竹桃霉素三乙酰竹桃霉素在胃中稳定三乙酰竹桃霉素在胃中稳定三乙酰竹桃霉素在胃中稳定三乙酰竹桃霉素在胃中稳定制剂制剂制剂制剂包衣包衣包衣包衣技术也是防止药物在胃液中不稳定的有效措施技术也是防止

30、药物在胃液中不稳定的有效措施技术也是防止药物在胃液中不稳定的有效措施技术也是防止药物在胃液中不稳定的有效措施第16页，共17页，编辑于2022年，星期二主要内容：药物自身理化性质影响胃肠道吸收。主要内容：药物自身理化性质影响胃肠道吸收。主要内容：药物自身理化性质影响胃肠道吸收。主要内容：药物自身理化性质影响胃肠道吸收。掌握固体口服制剂中，影响药物溶出的原理。掌握固体口服制剂中，影响药物溶出的原理。掌握固体口服制剂中，影响药物溶出的原理。掌握固体口服制剂中，影响药物溶出的原理。重点掌握影响药物溶出的因素。重点掌握影响药物溶出的因素。重点掌握影响药物溶出的因素。重点掌握影响药物溶出的因素。了解影响药物在胃肠道中稳定性的因素。了解影响药物在胃肠道中稳定性的因素。thank you第17页，共17页，编辑于2022年，星期二