药化镇痛药幻灯片.ppt

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1、药化镇痛药1第1页，共78页，编辑于2022年，星期二2疼痛概述疼痛概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。甚至休克。常用镇痛药：非甾体抗炎药和阿片类镇痛药常用镇痛药：非甾体抗炎药和阿片类镇痛药2第

2、2页，共78页，编辑于2022年，星期二3 是是指指作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统，选选择择性性地地缓缓解解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。）。镇镇痛痛药药可可以以减减轻轻由由疼疼痛痛引引起起的的不不愉愉快快情情绪绪，如如恐恐惧惧、紧紧张张、焦焦虑虑、不不安安等等，但但并并不不影影响响意意识识，也也不不干干扰扰神神经经冲冲动动传传导导，其其中中大大部部分分为为麻麻醉性（或成瘾性）镇痛药（醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。）。镇镇 痛痛 药药3第3页，共78页，编辑于2022年，星期二4镇痛药的分类按来源分为

3、：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。4第4页，共78页，编辑于2022年，星期二镇痛药分类（按来源分）镇痛药分类（按来源分）吗啡生物碱吗啡生物碱 吗啡吗啡半合成镇痛药半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡二氢埃托啡，丁丙诺啡 哌啶类哌啶类 哌替啶哌替啶，芬太尼，芬太尼 氨基酮类（开链）氨基酮类（开链）美沙酮美沙酮，右丙氧芬，右丙氧芬 吗啡喃类吗啡喃类 布托啡诺布托啡诺 苯并吗喃类苯并吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛 其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽

4、脑啡肽，内啡肽 全合成镇痛药全合成镇痛药5第5页，共78页，编辑于2022年，星期二6受体的激动和拮抗受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。6第6页，共78页，编辑于2022年，星期二7 阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 、：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 ：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，

5、扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。具有拮抗具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。7第7页，共78页，编辑于2022年，星期二 麻醉性麻醉性镇痛药镇痛药（Narcotic Analgesics)麻醉作用及成瘾性麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）毒品（吗啡、可卡因、大麻）第8页，共78页，编辑于2022年，星期二一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物典型药物

6、典型药物结构改造及衍生物结构改造及衍生物构效关系构效关系第9页，共78页，编辑于2022年，星期二（一）典型药物（一）典型药物吗啡吗啡 Morphine吗啡喃 17-甲基-3-羟基-4，5-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水化物第10页，共78页，编辑于2022年，星期二1、结构特点、结构特点1)母核为多氢菲；母核为多氢菲；2)由五个环组成；由五个环组成；3)两个羟基；两个羟基；4)有五个手性碳；（有五个手性碳；（5R，6S，9R，13S，14R）,天然品为左旋天然品为左旋；5)5，6，14上的氢与上的氢与乙胺链成顺式乙胺链成顺式 4,5上的氧桥与乙胺链呈上的氧桥与乙胺链呈反式反式；

7、6)B/C顺式、顺式、C/D反式反式、C/E顺式；顺式；第11页，共78页，编辑于2022年，星期二几何异构几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈上的氢与乙胺链呈顺式顺式 C-4，5的氧桥与的乙胺链为的氧桥与的乙胺链为反式反式 乙胺链乙胺链第12页，共78页，编辑于2022年，星期二环的并合环的并合 B/C 环环 顺式顺式 C/D 环环 反式反式 C/E 环环 顺式顺式D环为环为椅式椅式构构 象，象，C环为环为半船式半船式构象，构象，6位羟基属于平伏键位羟基属于平伏键第13页，共78页，编辑于2022年，星期二2、来源及发展、来源及发展罂粟科（罂粟科（papaveraccae）植物）植物罂粟

8、罂粟 未成熟果的浆汁未成熟果的浆汁 阿片中至少含有阿片中至少含有25种生物碱种生物碱 Morphine含量最高含量最高主要镇痛成分主要镇痛成分 第14页，共78页，编辑于2022年，星期二第15页，共78页，编辑于2022年，星期二阿片成分阿片成分吗啡吗啡10%可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%第16页，共78页，编辑于2022年，星期二发展发展-Timeline19001805从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品MorphineMorphine1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919

9、NONO3 31927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型第17页，共78页，编辑于2022年，星期二工艺过程工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热加热过滤过滤溶剂提取溶剂提取碱化分层碱化分层盐析盐析过滤过滤精制精制成盐成盐水水生石灰生石灰第18页，共78页，编辑于2022年，星期二3、理化性质、理化性质酸碱性酸碱性还原性（氧化反应）还原性（氧化反应）脱水及分子重排脱水及分子重排 鉴别反应鉴别反应第19页，共78页，编辑于2022年，星期二1）酸碱性酸碱性Morphine为为两性物质两性物质叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 能

10、与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐临床上常用盐酸盐 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 第20页，共78页，编辑于2022年，星期二21a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。2）氧化反应）氧化反应21第21页，共78

11、页，编辑于2022年，星期二22 b.吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。酸氢钠等抗氧化剂。第22页，共78页，编辑于2022年，星期二23吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。3 3）脱水及分子重排）脱水及分子重排）脱水及分子重排）

12、脱水及分子重排第23页，共78页，编辑于2022年，星期二阿朴吗啡的性质阿朴吗啡的性质 具具 邻苯二酚邻苯二酚(儿茶酚儿茶酚)结构，易被氧化结构，易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻醌可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色呈红色 第24页，共78页，编辑于2022年，星期二4）吗啡的鉴别反应）吗啡的鉴别反应a.与中性三氯化铁试液呈蓝色与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因b.与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）反应）c.与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（色（F

13、rhde反应）反应）第25页，共78页，编辑于2022年，星期二4、代谢、代谢口服易吸收，首关效应显著，皮下或肌口服易吸收，首关效应显著，皮下或肌肉注射。肉注射。3，6位位与葡萄糖醛酸反应。与葡萄糖醛酸反应。N脱甲基变为脱甲基变为去甲基吗啡去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 第26页，共78页，编辑于2022年，星期二5、作用、作用作用阿片受体而发挥作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静镇痛、镇咳和镇静作用；作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；缺点：中枢抑制

14、，成瘾性，耐受性；第27页，共78页，编辑于2022年，星期二作用机制作用机制中枢阿片受体的激动剂中枢阿片受体的激动剂 阿片受体分为阿片受体分为、和和四种亚型四种亚型 不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 第28页，共78页，编辑于2022年，星期二Morphine的机制的机制Morphine是是、三种受体亚型的激三种受体亚型的激动剂动剂 作用强度作用强度 第29页，共78页，编辑于2022年，星期二阿片受体的兴奋效应阿片受体的兴奋效应 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+脊髓水平脊髓水平+-+烦躁不安烦躁不安+-散大散大-致

15、幻致幻 烦躁不安烦躁不安+呼呼吸吸抑抑制制镇镇痛痛瞳瞳孔孔胃胃肠肠运运动动平平滑滑肌肌痉痉挛挛镇镇静静欣欣快快受受体体分分型型第30页，共78页，编辑于2022年，星期二31吗啡分子的结构修饰吗啡分子的结构修饰C3-OH的改造的改造31第31页，共78页，编辑于2022年，星期二32C3-OH的改造的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。原料经甲基化反应制备。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。易变质，需避光保存。可待因为弱可待

16、因为弱 激动剂，镇痛作用为吗啡的激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（可待因（Codeine）32第32页，共78页，编辑于2022年，星期二336位氧化，位氧化，7，8位还原，位还原，14位取代位取代33第33页，共78页，编辑于2022年，星期二34 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（N-phenylthylnormophine），镇痛作用比），镇痛作用比吗啡强吗啡强14倍左右

17、。倍左右。将吗啡的将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动），具有激动-拮拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。用于临床。17位结构修饰位结构修饰N-氧化，氧化，N-季铵盐无镇痛作用季铵盐无镇痛作用34第34页，共78页，编辑于2022年，星期二35羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（

18、Naloxone）及纳曲酮）及纳曲酮（Naltrexone）为）为阿片受体的纯拮抗剂阿片受体的纯拮抗剂，小剂量，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。药。17位结构修饰位结构修饰35第35页，共78页，编辑于2022年，星期二4）6，14桥和桥和7位取代结构改变位取代结构改变C6、C14之间引入桥链乙烯基之间引入桥链乙烯基 埃托啡埃托啡二氢埃托啡二氢埃托啡镇痛作用增强；镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作长

19、效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用用二丙诺啡（二甲啡）二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；纯拮抗剂；二氢埃托啡二氢埃托啡丁丙诺啡丁丙诺啡第36页，共78页，编辑于2022年，星期二二、合成镇痛药二、合成镇痛药 分类分类吗啡喃类吗啡喃类 布托啡诺（布托啡诺（ABCD）哌啶类哌啶类 哌替啶哌替啶 芬太尼芬太尼(AD)氨基酮类（开链）氨基酮类（开链）美沙酮美沙酮 右丙氧芬右丙氧芬(AD 开环开环)苯并吗喃类苯并吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛(ABD)其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多第37页，共78页，编辑于2022年，星期二氨基酮类氨基酮类哌啶类哌啶类吗啡喃吗啡喃第38页，共78页，编辑于2022年，星期

20、二（一）哌啶类（一）哌啶类盐酸哌替啶（杜冷丁）盐酸哌替啶（杜冷丁）Pethidine Hydrochloride第39页，共78页，编辑于2022年，星期二1、结构和命名、结构和命名1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride第40页，共78页，编辑于2022年，星期二结构特点结构特点相当于相当于Morphine A、D环类似物环类似物,苯环处苯环处于平伏键是活性构象于平伏键是活性构象第41页，共78页，编辑于2022年，星期二2、

21、合成、合成 第42页，共78页，编辑于2022年，星期二水解性水解性（酯）（酯）酸催化下易水解酸催化下易水解 在在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏时最稳定，短时间煮沸不致破坏3 3、理化性质、理化性质第43页，共78页，编辑于2022年，星期二4、代谢、代谢N去甲基，酯水解去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶去甲哌替啶和去甲哌替啶和去甲哌替啶酸酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大用较大第44页，共78页，编辑于2022年，星期二5、作用、作用本品为本品为 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 用于各种剧烈

22、疼痛的止痛，用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为镇痛活性仅为Morphine的的1/10 成瘾性亦弱，不良反应少成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短起效快，作用时间短口服效果较口服效果较Morphine好好 具解痉作用具解痉作用第45页，共78页，编辑于2022年，星期二46哌替啶进行结构改造哌替啶进行结构改造：N-取代基对活性影响不大取代基对活性影响不大氮原子上基团改变氮原子上基团改变 酯基的改变酯基的改变环上取代基的引入等环上取代基的引入等第46页，共78页，编辑于2022年，星期二47将羰基和氧交换：将羰基和氧交换：活性增强，短时作用活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。但代谢

23、产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将将O换成换成N：第47页，共78页，编辑于2022年，星期二48短效脂溶性药物，用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短第48页，共78页，编辑于2022年，星期二（二）氨基酮类（二）氨基酮类盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone hydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮第49页，共78页，编辑于2022年，星期二1、结构命名、结构命名4，4-二苯基二苯基-6-（二甲氨基）（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸

24、盐第50页，共78页，编辑于2022年，星期二结构特点结构特点开链化合物开链化合物 具与具与Morphine的哌啶环的哌啶环(D)相似构象相似构象 羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性与氮上独电子对有亲核性 第51页，共78页，编辑于2022年，星期二2、旋光性、旋光性一个手性碳一个手性碳 镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（-145）右旋体右旋体 用外消旋体用外消旋体 第52页，共78页，编辑于2022年，星期二3、性质、性质1、光照部分分解，溶液变成棕色。、光照部分分解，溶液变成棕色。2、代谢：、代谢：N-氧化，氧化，N-去甲基化，苯环羟去甲基化，苯环羟化，羰基氧化

25、、还原等。（图化，羰基氧化、还原等。（图2-27）3、合成（略）、合成（略）53第53页，共78页，编辑于2022年，星期二4、作用、作用为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂 镇痛效果比镇痛效果比Morphine、哌替啶强、哌替啶强 左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用20倍于右旋体倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用显著镇咳作用作用特点：作用特点：毒性较大毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）（脱瘾疗法）第54页，共78页，编辑于2

26、022年，星期二5、同类药物、同类药物(开链开链)盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺作用弱于吗啡，成瘾性小较吗啡作用强，成瘾性小第55页，共78页，编辑于2022年，星期二（三）吗啡喃类（三）吗啡喃类结构特点：结构特点：保留吗啡的保留吗啡的 A,B,C,D环环左啡诺左啡诺 布托啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺布托啡诺(丁啡喃丁啡喃)第二代混合型激动拮抗剂；第56页，共78页，编辑于2022年，星期二(四四)苯吗喃类苯吗喃类喷他佐辛喷他佐辛Pentazocine镇痛新镇痛新第57页，共78页，编辑于2022年，星期二母环母环3-苯并吖辛因苯

27、并吖辛因第58页，共78页，编辑于2022年，星期二1、结构特点、结构特点保留吗啡结构中的保留吗啡结构中的A，B，D三环三环第59页，共78页，编辑于2022年，星期二2、光学活性、光学活性三个手性碳，具旋光性三个手性碳，具旋光性 l左旋体的镇痛活性比右旋体强左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍倍 l环上环上6，11位甲基呈顺式构型位甲基呈顺式构型 用消旋体用消旋体 第60页，共78页，编辑于2022年，星期二3、代谢、代谢口服易吸收，首关消除明显，易代谢失口服易吸收，首关消除明显，易代谢失活，支链羟化，酸化，形成葡萄糖苷排活，支链羟化，酸化，形成葡萄糖苷排出体外。（图出体外。（图2-26）合成（

28、略）合成（略）61第61页，共78页，编辑于2022年，星期二4、作用、作用阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用的作用 用于镇痛用于镇痛 镇痛效力为镇痛效力为Morphine三分之一，为三分之一，为Pethidine的三倍的三倍 副作用小，成瘾性小副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药镇痛药 第62页，共78页，编辑于2022年，星期二4、结构改造、结构改造变换氮原子上的取代基变换氮原子上的取代基第63页，共78页，编辑于2022年，星期二其它苯吗喃类药物其它苯吗喃类药物非那罗辛非

29、那罗辛氟痛新氟痛新第64页，共78页，编辑于2022年，星期二65（五）其他类（五）其他类（五）其他类（五）其他类65第65页，共78页，编辑于2022年，星期二66三点结合的受体图象三点结合的受体图象阴离子部位阴离子部位方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应碱碱性性中中心心，碱碱性性中中心心和和平平坦坦结结构构在在同同一一平平面面上上有有哌哌啶啶或或类类似似于于哌哌啶啶的的空空间间结结构构,而而烃烃基基突突出于平面的前方出于平面的前方平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 66第66页，共78页，编辑于2022年，星期二假说的缺陷假说的缺陷埃托啡与埃托啡与Morphi

30、ne结构相似，但埃托啡的镇痛活性结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比却比Morphine高万倍高万倍 激动剂与拮抗剂的作用激动剂与拮抗剂的作用 67第67页，共78页，编辑于2022年，星期二构效关系构效关系克服克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用易上瘾、呼吸抑制等副作用基本结构68第68页，共78页，编辑于2022年，星期二三、内源性镇痛性物质三、内源性镇痛性物质阿片受体的发现阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质源性镇痛性物质 第69页，共78页，编辑于2022年，星期二脑啡肽脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（

31、肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）第70页，共78页，编辑于2022年，星期二脑啡肽脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生与阿片受体结合后产生Morphine样作用样作用 第71页，共78页，编辑于2022年，星期二内啡肽（内啡肽（Endorphins）拮抗剂拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出随后又在垂体中分离出-内啡肽（内啡肽（-endorphin）和强啡肽和强啡肽A（Dynorphin A）现已发现

32、与现已发现与Morphine作用相似的肽类作用相似的肽类20多种多种 第72页，共78页，编辑于2022年，星期二结构分析结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构第73页，共78页，编辑于2022年，星期二镇痛药研究方向镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现阿片受体和受体亚型的发现新的靶点新的靶点第74页，共78页，编辑于2022年，星期二1.寻找专属性的寻找专属性的受体激动受体激动目前一些目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其受体激动剂如镇痛新，由于其对对受体结合选择性不高，在与受体结合选择性不高，在

33、与受体结受体结合的同时，也能与合的同时，也能与 受体结合，产生致幻受体结合，产生致幻等副作用等副作用 寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂，有可能发现受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药高效、低毒的非成瘾性镇痛药 第75页，共78页，编辑于2022年，星期二2.提高对提高对 受体亚型的选择性受体亚型的选择性发现发现 受体具有可能微小差别的二种亚型受体具有可能微小差别的二种亚型 1和和 2 1受体为纯镇痛受体受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关受体与一些副作用有关 l如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等 寻找专属性的寻找专属性的 1受体激动剂，有可能发现高效非成受体激动剂，有可能发现高

34、效非成瘾性的镇痛药瘾性的镇痛药第76页，共78页，编辑于2022年，星期二3.新镇痛药靶点的研究新镇痛药靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药可望得到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应减少阿片类的用量和副反应 第77页，共78页，编辑于2022年，星期二主要学习内容主要学习内容重点药物：吗啡，哌替啶重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的吗啡的结构、结构特点、性质结构、结构特点、性质、作用、结作用、结构改造；构改造；镇痛药的结构特点镇痛药的结构特点合成镇痛药的分类及代表药物合成镇痛药的分类及代表药物哌替啶哌替啶、美沙酮的、美沙酮的结构结构、命名、作用命名、作用第78页，共78页，编辑于2022年，星期二