药物合成反应幻灯片.ppt

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1、药物合成反应第1页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6第一章 绪论第2页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n化学是一门中心的、实用的和创造性的科学。化学是一门中心的、实用的和创造性的科学。n n在在2020世纪取得了辉煌的进步，创造了巨大的业绩。世纪取得了辉煌的进步，创造了巨大的业绩。n n在在2121世纪，它仍将迎接各种挑战，面临新的机遇，创造世纪，它仍将迎接各种挑战，面临新的机遇，创造更大业绩。更大业绩。n n在有机化学的三个组成部分中，有机合成则是有机在有机化学的三个组成部分中，有机合成则是有机 化学的核心。有机化学家的化学的核心。有机化学家的“

2、看家本领看家本领”在于能够合成在于能够合成任何特定目标分子。任何特定目标分子。有机合成不但能够合成自然界中已有的任何分子，有机合成不但能够合成自然界中已有的任何分子，而且还可以有意识地、有目标地制备人们所期望的，具有而且还可以有意识地、有目标地制备人们所期望的，具有各种特定功能的新型化合物分子。各种特定功能的新型化合物分子。第3页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n有机合成的昨天n n以以18281828年年法法国国化化学学家家武武勒勒用用氰氰酸酸铵铵的的水水溶溶液液，加加热热得得到到尿尿素素为为标标志志，有有机机合合成成学学科科历历经经了了一一百百七七十十多多年年的的

3、发发展展历史。历史。n n有有机机合合成成作作为为一一门门科科学学对对人人类类文文明明和和科科学学的的发发展展产产生生巨巨大大的的影影响。响。n n在有机化学的发展过程中，有机合成一直处于主导地位，在有机化学的发展过程中，有机合成一直处于主导地位，n n有有机机合合成成可可利利用用天天然然资资源源或或工工业业生生产产中中形形成成的的简简单单分分子子，通通过过一一系系列列化化学学反反应应合合成成得得到到各各种种复复杂杂结结构构的的天天然然的的或或非非天天然然的的有有机机化化合物。合物。n n是是向向社社会会提提供供医医药药、农农药药、香香料料、染染料料和和各各种种有有机机原原料料的的基基本本源源

4、泉泉，也也是是合合成成新新分分子子捕捕捉捉我我们们幻幻想想和和想想像像力力的的最具创造性的科学领域之一。最具创造性的科学领域之一。第4页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n药物是人们防病治病、保护健康必不可少的重要物质，也是一种特殊商品。n n凡具有预防、治疗、缓解、诊断疾病以及调节肌体功能的化学物质均称为化学药物。n n按照来源，化学药物可分为天然药物和合成药物两大类。n n天然药物是指从动、植物和矿物中提取的有效成分或经微生物发酵产生的化学物质；n n合成药物是指采用化学合成手段，按全合成、半合成或者消旋体拆分等方法研制和生产的有机药物。化学药物是临床用药的主力军，

5、而有机合成药物是化学药物的主体。第5页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n全全全全合合合合成成成成法法法法：指指指指由由由由结结结结构构构构简简简简单单单单的的的的化化化化工工工工原原原原料料料料经经经经一一一一系系系系列列列列单单单单元元元元反反反反应应应应制制制制得得得得药药药药物物物物的的的的方方方方法法法法，是是是是基基基基础础础础而而而而传传传传统统统统的的的的化化化化学学学学制制制制药方法，在药物发展史上发挥了重大的作用。药方法，在药物发展史上发挥了重大的作用。药方法，在药物发展史上发挥了重大的作用。药方法，在药物发展史上发挥了重大的作用。n n半半半半合合

6、合合成成成成法法法法：指指指指对对对对已已已已具具具具有有有有一一一一定定定定基基基基本本本本结结结结构构构构的的的的产产产产物物物物(天天天天然然然然提提提提取取取取物物物物、生生生生物物物物合合合合成成成成物物物物等等等等)经经经经化化化化学学学学改改改改造造造造或或或或结结结结构构构构修修修修饰饰饰饰，从从从从而获得一种新药的方法。而获得一种新药的方法。而获得一种新药的方法。而获得一种新药的方法。n n目目目目的的的的：提提提提高高高高疗疗疗疗效效效效、减减减减少少少少毒毒毒毒副副副副作作作作用用用用或或或或弥弥弥弥补补补补其其其其他他他他缺缺缺缺陷陷陷陷，满满满满足足足足临临临临床床床

7、床用用用用药药药药及及及及发发发发展展展展的的的的需需需需要要要要，如如如如各各各各种种种种抗抗抗抗生生生生素素素素、维维维维生素等的深加工、紫杉醇的半合成等。生素等的深加工、紫杉醇的半合成等。生素等的深加工、紫杉醇的半合成等。生素等的深加工、紫杉醇的半合成等。第6页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6一、本课程的性质、学习内容及学习方法一、本课程的性质、学习内容及学习方法n n本本课课程程以以应应用用为为目目的的，以以有有机机药药物物合合成成为为中中心心，理理论论联联系系实实际际，学学习习在在各各种种转转化化过过程程中中，反反应应物物结结构构与与反反应应条条件件、反反应应方

8、方向向、反反应应产产物物之之间间的的关关系系，反反应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等。应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等。n n按按照照理理论论知知识识必必需需、够够用用为为度度的的原原则则，本本门门课课程程适适当当淡淡化化理理论论，注注重重应应用用，强强调调实实践践技技能能的的掌掌握握以以及分析解决实际问题能力的培养。及分析解决实际问题能力的培养。n n药药药药物物物物合合合合成成成成的的的的最最最最终终终终目目目目的的的的是是是是采采采采用用用用先先先先进进进进的的的的合合合合成成成成路路路路线线线线与与与与工工工工艺艺艺艺制制制制备备备备性性性性能能能能优优优优良良良

9、良的药物。的药物。的药物。的药物。第7页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n药药药药物物物物合合合合成成成成具具具具有有有有原原原原料料料料、产产产产品品品品、工工工工艺艺艺艺、技技技技术术术术等等等等多多多多方方方方案案案案性性性性的的的的特特特特征征征征，这这这这种种种种多多多多方方方方案案案案性性性性源源源源于于于于科科科科学学学学技技技技术术术术，也也也也蕴蕴蕴蕴含含含含着着着着经济的盈亏与环境的优劣。经济的盈亏与环境的优劣。经济的盈亏与环境的优劣。经济的盈亏与环境的优劣。n n要要要要求求求求：作作作作为为为为制制制制药药药药行行行行业业业业一一一一线线线线的

10、的的的高高高高级级级级技技技技术术术术应应应应用用用用性性性性人人人人才才才才，掌掌掌掌握握握握药药药药物物物物合合合合成成成成的的的的基基基基本本本本知知知知识识识识和和和和熟熟熟熟练练练练的的的的操操操操作作作作技技技技能能能能是是是是必必必必不不不不可可可可少少少少的的的的。它它它它可可可可以以以以帮帮帮帮助助助助研研研研究究究究人人人人员员员员选选选选择择择择良良良良好好好好的的的的药药药药物物物物合合合合成成成成反反反反应应应应，分分分分析析析析、确确确确定定定定合合合合理理理理的的的的工工工工艺艺艺艺条条条条件件件件和和和和控控控控制制制制方方方方法法法法；设设设设计计计计药药药药

11、物物物物合合合合成成成成路路路路线线线线，根根根根据据据据生生生生产产产产实实实实际际际际和和和和科科科科学学学学实实实实验验验验，筛筛筛筛选选选选决决决决策策策策药药药药物物物物的的的的工工工工艺艺艺艺路路路路线线线线，并并并并将将将将反反反反应应应应条条条条件件件件控控控控制制制制在在在在最最最最佳佳佳佳状状状状态，从而实现有机合成药物过程的最优化。态，从而实现有机合成药物过程的最优化。态，从而实现有机合成药物过程的最优化。态，从而实现有机合成药物过程的最优化。动画动画动画动画演示演示演示演示第8页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n学习本课程应做到以下几点：n n

12、第第一一，学学会会由由个个别别到到一一般般，由由具具体体到到普普遍遍，总总结结规规律律。抓抓住住药药物物合合成成的的本本质质与与特特点点，有有条条理理地地学学习习，避避免免死死记记硬硬背背，学学会会举举一一反反三三，相相互互联联系系地地看看问问题题，培养理解能力和辨证思维能力。培养理解能力和辨证思维能力。n n第第二二，理理论论联联系系实实际际，开开拓拓思思路路。既既抓抓好好理理论论知知识识的的学学习习，又又要要重重视视实实践践能能力力的的培培养养。在在实实验验过过程程中中，不不能能仅仅限限于于验验证证和和重重复复，要要善善于于发发现现问问题题，分分析析和和解解决决实实际际问问题题，并并了了解

13、解所所学学知知识识在在制制药药生生产中的应用。产中的应用。n n第第三三，培培养养自自学学能能力力、查查阅阅文文献献获获取取知知识识的的能能力力。通通过过查查阅阅科科技技文文献献可可以以扩扩大大和和丰丰富富专专业业知知识识，了了解解本本行行业的新成果、新技术和发展方向。业的新成果、新技术和发展方向。第9页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n二、药物合成反应的主要特点n n理想的药物合成反应应具备如下特点：n n反应条件温和，操作简便，收率高；n n选择性高；n n适用性强，应用面广，实用性好；n n原辅材料价廉易得、来源丰富；n n不产生公害，不污染环境等。第10页，共

14、39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n1具有较高的选择性具有较高的选择性n在在药药物物合合成成过过程程中中经经常常遇遇到到这这样样的的情情况况：需需要要在在反反应应物物特特定定的的位位置置上上发发生生特特定定的的转化以达到合成目标分子的目的。转化以达到合成目标分子的目的。这这时时，首首先先要要考考虑虑采采取取选选择择性性反反应应。选选择择性包括化学、区域与立体选择性。性包括化学、区域与立体选择性。第11页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(1)(1)化化化化学学学学选选选选择择择择性性性性 是是是是一一一一种种种种区区区区别别别别基基基基团团团团的的的的

15、反反反反应应应应选选选选择择择择性性性性，也也也也就就就就是是是是指指指指反反反反应应应应试试试试剂剂剂剂对对对对不不不不同同同同官官官官能能能能团团团团或或或或处处处处于于于于不不不不同同同同化化化化学学学学环环环环境境境境的的的的相相相相同官能团的选择性反应。同官能团的选择性反应。同官能团的选择性反应。同官能团的选择性反应。n n例例例例如如如如:还还还还原原原原剂剂剂剂四四四四氢氢氢氢铝铝铝铝锂锂锂锂和和和和硼硼硼硼氢氢氢氢化化化化钠钠钠钠,由由由由于于于于前前前前者者者者活活活活性性性性高高高高，它它它它可可可可把把把把醛醛醛醛、酮酮酮酮、羧羧羧羧酸酸酸酸衍衍衍衍生生生生物物物物均均均

16、均还还还还原原原原为为为为醇醇醇醇；而而而而后后后后者者者者活活活活性性性性差差差差一一一一些些些些，它它它它只只只只对对对对醛醛醛醛、酮酮酮酮还还还还原原原原较较较较快快快快，对对对对羧羧羧羧酸酸酸酸衍衍衍衍生生生生物物物物几几几几乎乎乎乎不不不不起起起起作作作作用用用用，所所所所以以以以，使使使使用用用用这这这这两两两两种种种种不不不不同同同同的的的的还还还还原原原原剂剂剂剂可可可可得得得得到到到到两两两两种种种种不不不不同同同同的的的的产产产产物物物物，以以以以此此此此来来来来达达达达到到到到合合合合成成成成所所所所需需需需的的的的目目目目标标标标产产产产物物物物的的的的目目目目的。的。

17、的。的。第12页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n一般情况下，不同官能团对同一试剂所表现出的活性相差越大，反应越易于控制。n n通常只有两个官能团的反应速率相差10倍以上时，才能使试剂与一个基团作用，而对另一个基团影响很小。否则，就需要采取引入导向基的方法。第13页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n(2)区域选择性 是指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同产物的情况。n如羰基化合物的两个-位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及,-不饱和体系的1，2加成和1，4加成反应等。第14页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/

18、10/6n n例如，在乙酰乙酸乙酯分子中，羰基有两个-位碳原子，其中一个-碳上连有吸电子基，使该-位亚甲基活化，在一定的试剂作用下发生指定的反应，从而达到区域选择性的目的。第15页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6 (3)(3)立体选择性立体选择性 是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构是指在给定的条件下，产物为唯一的立体异构体或某种占优势的立体异构体为主。体或某种占优势的立体异构体为主。在立体性反应中，往往产生两种或两种以上的在立体性反应中，往往产生两种或两种以上的异构体，而对于具体的药物，其药理活性部位异构体，而对于具体的药物，其药理活性部位常常是单一的，如何控制产物

19、的立体构型是药常常是单一的，如何控制产物的立体构型是药物合成中需要重点考虑的问题，所以，应采取物合成中需要重点考虑的问题，所以，应采取特殊的方法和试剂，尽量提高单一立体异构产特殊的方法和试剂，尽量提高单一立体异构产物的比例。物的比例。第16页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n2 2导向基的应用导向基的应用n n在在药药物物合合成成中中，为为了了让让某某一一结结构构单单元元引引入入到到原原料料分分子子的的特特定定位位置置上上，除除了了利利用用原原料料分分子子不不同同官官能能团团的的活活性性差差异异进进行行选选择择性性反反应应外外，对对一一些些无无法法进进行行直直接接选选

20、择择的的官官能能团团，常常常常在在反反应应前前引引入入某某种种控控制制基基团团来来促促使使选选择择性性反反应应的的进进行行，待待反反应应结结束束后后再再将将它它除除去去。这这种种预预先先引引入入的的控控制制基基团团叫叫做做导导向向基。基。n n作用作用:是用来引导反应按需要有选择性地进行。是用来引导反应按需要有选择性地进行。n n导向基包括活化导向基包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。基、钝化基、阻断基、保护基等。第17页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(1)(1)活活化化导导向向基基 由由于于导导向向基基的的引引入入，使使分分子子的的某某一一部部位位变变得得比比

21、其其他他部部位位更更容容易易发发生生反反应应，即即此此时时导导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。n n 例例如如1 1，3 3，55三三溴溴苯苯的的合合成成。由由于于卤卤原原子子是是致致钝钝的的邻邻对对位位定定位位基基，当当芳芳环环上上被被一一个个溴溴原原子子取取代代后后，第第二二个个溴溴原原子子不不能能进进入入它它的的间间位位，且且由由于于它它的的致致钝钝作作用用，第第二二、第第三三个个溴溴代代就就变变得得困困难难，此此时时应应使使用用活化导向基。活化导向基。第18页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(2)(2)钝钝化化

22、导导向向基基 与与活活化化导导向向基基相相反反，钝钝化化导导向向基基起起钝钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。n n例例如如，对对溴溴苯苯胺胺的的合合成成。由由于于氨氨基基是是强强的的邻邻对对位位定定位位基基，如如果果用用苯苯胺胺直直接接溴溴代代，将将会会有有邻邻、对对位位的的多多溴溴代代产产物物生生成成，因因此此，需需将将强强定定位位基基钝钝化化，同同时时不能改变其定位规律。不能改变其定位规律。第19页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(3)(3)阻阻断断基基 阻阻断断基基的的引引入入可可以以使使反反应应物物分分子子中中某某

23、一一可可能能优优先先反反应应的的活活性性部部位位被被封封闭闭，目目的的是是让让分分子子中中其其他他活活性性低低的的部部位位发发生生反反应应并并能能顺顺利利引引入入所所需需的的基基团团，等目的达到后再除去阻断基。等目的达到后再除去阻断基。n n例例如如，邻邻硝硝基基苯苯胺胺的的合合成成。氨氨基基是是强强的的邻邻对对位位定定位位基基，要要想想获获得得邻邻位位取取代代的的硝硝基基苯苯胺胺需需将将对对位位封封闭闭，完成邻位硝化后再除去阻断基。完成邻位硝化后再除去阻断基。第20页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(4)(4)保保护护基基 保保护护基基是是药药物物合合成成过过程程

24、中中应应用用最最为为广广泛泛的的导向基。导向基。n n3 3所用原料、试剂种类多所用原料、试剂种类多n n药药物物合合成成中中所所用用原原料料常常常常结结构构复复杂杂、官官能能团团多多，需需要要正正确确辨辨别别和和区区分分；所所用用试试剂剂常常常常结结构构特特殊殊，活活性性要要求求高、选择性强、种类繁多。高、选择性强、种类繁多。n n根根据据物物质质本本身身属属性性，试试剂剂可可分分为为有有机机物物试试剂剂、无无机机物物试试剂剂；根根据据其其功功能能又又可可分分为为卤卤化化试试剂剂、烃烃化化试试剂剂、酰酰化化试试剂剂、氧氧化化试试剂剂、还还原原试试剂剂等等。有有时时还还较较多多地地使使用用到到

25、金金属属(锂锂、钠钠、锌锌、镁镁、过过渡渡金金属属等等)与与非非金金属属有有机机化化合合物物及及其其新新型型试试剂剂。这这些些试试剂剂具具有有反反应应条条件件温温和和、活活性性高高、选选择择性性强强、易易于于操操作作、收率高等优点。收率高等优点。第21页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n动画演示动画演示动画演示动画演示n n三、药物合成反应的分类和三、药物合成反应的分类和试剂试剂的分类的分类n n1 1、药物合成反应的分类、药物合成反应的分类n n药药物物合合成成是是有有机机合合成成的的一一个个重重要要应应用用分分支支。一一种种原原料料或或中中间间体体转转变变成成另另

26、一一种种中中间间体体或或药药物物，必必须须经经过过一一种种或或一一系系列列化化学学反反应应来来实实现现，每每种种化化学学反反应应必必然然属属于于某某一一化化学学反反应应类类型型，此此种种反反应应类类型型称称作药物合成单元反应，简称药物合成反应。作药物合成单元反应，简称药物合成反应。n n按按照照反反应应内内部部固固有有的的特特性性来来区区分分，药药物物合合成成反反应应有有以下三种分类方法。以下三种分类方法。第22页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(1)按新键的形成分类 n n药物合成反应可归结为新键形成和旧键断裂过程。n n根据相同新键的特点，药物合成反应可分为碳碳

27、键形成反应、碳卤键形成反应、碳氮键形成反应、碳杂键形成反应等类型。n n这种分类方法对于剖析药物的化学结构，研究新键形成，创造性开辟合成路线，有一定指导作用。第23页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(2)按反应机理分类 n n按照反应机理，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、自由基型反应等。n n这样，从微观过程将为数众多的药物合成反应按化学本质简单归结起来，对实现某一反应的可能性和必要条件，能从理论上有所判断和预测，为有效地控制反应，研究新的合成方法，选择新的反应试剂起到指导作用。第24页，共39页，编辑于2022年，星期二2

28、022/10/6n n(3)(3)按官能团的演变规律分类按官能团的演变规律分类 n n经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原 子或原子团。根据引入的原子或基团的不同，子或原子团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合、药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。氧化、还原、重排等反应类型。这这种种分分类类方方法法不不仅仅能能体体现现物物质质之之间间官官能能团团转转化化所所采采用用的的方方法法、试试剂剂、条条件件等等具具体体内内容容，而而且且对对于于创创立立新新的的合合成成路路线线，实实现现每每一一

29、药药物物合合成成反反应应的的具具体体条条件件，给给予予了了系系统统的的归归纳纳。此此种种分分类类方方法法能能够够反反映映药药物物合合成成的的本本质质，阐阐述述问问题题具具体体，条条理理性性强强，便便于发现和掌握其中的规律。于发现和掌握其中的规律。第25页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n2 2、试剂试剂的分类的分类n n为为便便于于分分析析和和掌掌握握具具体体问问题题，常常将将某某一一具具体体药药物物合合成成单单元元反反应应中中的的反反应应物物分分为为作作用用物物和和试试剂剂两两大大类。类。n n通通常常将将化化学学活活性性相相对对较较高高、分分子子量量较较小小、在在

30、反反应应过过程程中中起起主主导导作作用用的的那那种种反反应应物物称称为为试试剂剂，而而另另一一种种则被称为作用物。则被称为作用物。n n例例如如，由由醇醇与与酰酰氯氯反反应应生生成成羧羧酸酸酯酯的的反反应应中中，酰酰氯由于其活性高而被称为试剂，醇被称为作用物。氯由于其活性高而被称为试剂，醇被称为作用物。n n按按试试剂剂的的功功能能和和作作用用，可可分分为为卤卤化化试试剂剂、烃烃化化试试剂剂、酰酰化化试试剂剂、氧氧化化试试剂剂、还还原原试试剂剂等等；按按反反应应机机理理，可可分为亲电试剂、亲核试剂和自由基试分为亲电试剂、亲核试剂和自由基试剂。剂。第26页，共39页，编辑于2022年，星期二20

31、22/10/6n n (1)(1)(1)(1)亲亲亲亲电电电电试试试试剂剂剂剂 在在在在反反反反应应应应过过过过程程程程中中中中，具具具具有有有有较较较较高高高高的的的的活活活活性性性性，能能能能从从从从作作作作用用用用物物物物得得得得到到到到电电电电子子子子而而而而形形形形成成成成共共共共价价价价键键键键的的的的试试试试剂剂剂剂称称称称为为为为亲亲亲亲电电电电试试试试剂剂剂剂。亲亲亲亲电电电电试试试试剂剂剂剂反反反反应应应应中中中中心心心心的的的的电电电电子子子子云云云云密密密密度度度度较较较较小小小小或或或或具具具具有有有有空空空空轨轨轨轨道道道道，在在在在反反反反应应应应中中中中将将将将

32、进进进进攻攻攻攻作作作作用用用用物物物物分分分分子子子子中中中中高高高高电电电电子云密度中心。常见的亲电试剂有四类：子云密度中心。常见的亲电试剂有四类：子云密度中心。常见的亲电试剂有四类：子云密度中心。常见的亲电试剂有四类：n n正离子，如正离子，如正离子，如正离子，如HH+、R R+、C C+、C1C1+、BrBr+、I I+、NONO2 2+等；等；等；等；n n可接收孤对电子的分子，如可接收孤对电子的分子，如可接收孤对电子的分子，如可接收孤对电子的分子，如LewisLewisLewisLewis酸；酸；酸；酸；n n羰基碳原子；羰基碳原子；羰基碳原子；羰基碳原子；n n卤卤卤卤代烷中的烷

33、基等。代烷中的烷基等。代烷中的烷基等。代烷中的烷基等。第27页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n(2)(2)亲亲核核试试剂剂 在在反反应应过过程程中中，提提供供电电子子与与作作用用物物形形成成共共价价键键的的试试剂剂称称为为亲亲核核试试剂剂。亲亲核核试试剂剂反反应应中中心心的的电电子子云云密密度度较较大大或或有有孤孤对对电电子子，在在反反应应中中将将进进攻攻作作用用物物分分子子中中低低电电子子云云密密度度中中心心。常常见见的的亲亲核试剂有四类：核试剂有四类：n n负离子，如负离子，如C1C1、OHOH、RORO、ArOArO等；等；n n具有孤对电子的分子，如具有孤对

34、电子的分子，如H H2 20 0、ROHROH、RNHRNH2 2等；等；n n具有丌电子的烯键，芳烃等；具有丌电子的烯键，芳烃等；n n有机金属化有机金属化合物中的烷基，如合物中的烷基，如RMgXRMgX、RGRG三三CMCM等。等。第28页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n (3)(3)自自由由基基试试剂剂 由由共共价价键键均均裂裂所所产产生生的的带带有有独独电电子子的中性基团称为自由基。的中性基团称为自由基。n n由由于于自自由由基基带带有有未未共共用用电电子子，所所以以性性质质活活泼泼，可可引引发发自自由由基基型型反反应应。常常用用的的自自由由基基引引发发剂剂

35、有有过过氧氧化化物物、偶偶氮化合物等；高温、光照等条件也可引发自由基反应。氮化合物等；高温、光照等条件也可引发自由基反应。n n在在讨讨论论具具体体的的反反应应机机理理时时，通通常常以以所所用用试试剂剂为为标标准准确确定定某某一一反反应应类类型型。由由亲亲电电试试剂剂进进攻攻作作用用所所引引起起的的反反应应称称为为亲亲电电型型反反应应，由由亲亲核核试试剂剂进进攻攻作作用用所所引引起起的的反反应应称称为为亲亲核核型型反反应应，由由自自由由基基引引发发的的反反应应称称为为自自由由基基型型反应。反应。第29页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n四、药物合成的发展趋势与新技术四

36、、药物合成的发展趋势与新技术n n化化学学制制药药工工业业是是以以新新药药研研究究开开发发为为主主的的朝朝阳阳产产业业，具具有有发发展展速速度度快快、专专利利保保护护周周密密、竞竞争争激激烈烈等等特特点。点。n n随随着着科科学学技技术术的的进进步步与与人人民民生生活活水水平平的的提提高高，对对药药品品质质量量以以及及生生产产过过程程对对环环境境的的影影响响提提出出了了更更高高的的要要求求，药药物物合合成成的的目目的的已已不不仅仅仅仅限限于于合合成成什什么么，更更重重要要的的是是如如何何合合成成；如如何何更更快快、更更多多地地与与生生物物、波波谱谱、质质谱谱等等新新技技术术渗渗透透，实实现现仿

37、仿生生合合成成、半半合合成成、不不对对称称合合成成、天天然然有有机机物物的的化化学学转转化化等等技技术术，从从而而制制得得性性能能更更加优良的药品，并实现清洁生产。加优良的药品，并实现清洁生产。第30页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n药物合成实现绿色化生产。药物合成实现绿色化生产。n n研研究究新新的的合合成成方方法法，提提高高原原子子利利用用率率；选选择择反反应应专专一一性性强强、收收率率高高、“三三废废”排排放放少少、污污染染低低的的合合成成路路线线，实实现现原原料料、化化学学反反应应、催催化化剂剂与与溶溶剂剂的的绿绿色色化化，是是化化学学制制药药工工业业的的发

38、发展展方方向向，且且目目前前已已取取得得了了一一定定的的进展。进展。n n如如非非甾甾体体抗抗炎炎镇镇痛痛药药布布洛洛芬芬的的生生产产。以以丁丁苯苯为为原原料料，旧旧工工艺艺采采用用经经过过FriedelCraftsFriedelCrafts反反应应、DarzenDarzen反反应应、水水解解、肟肟化化、重重排排、水水解解的的六六步步法法，原原子子利利用用率率只只有有40400404；新新工工艺艺采采用用乙乙酰酰化化、加加氢氢和和羰羰化化三三步步法法，原原子子利利用用率率达达到到77774444，减减少少了了3737的的废废物排放，且收率高、副产物物排放，且收率高、副产物少，实现了清洁生产。少

39、，实现了清洁生产。第31页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n微生物转化应用于药物合成，使得许多难以用化学方法实现的反应得以顺利进行。n n固相酶(或固定化菌体细胞)新技术的兴起，使有生命现象的酶像化学合成一样完全由人来驾驭，使整个过程实现连续化和自动化。第32页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n 半合成药物技术得到广泛的应用。n n以天然产物中提取或通过微生物发酵提取的化合物为母体，经化学改造制得的新药，可以治疗疑难病症，提高原有疗效，扩大抗菌谱，减少毒副作用或弥补其他不足等优点，如紫杉醇、抗生素、维生素等的深加工是非常重要而活跃的领域。第3

40、3页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n 利用不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物。n n据统计，在临床常用的1850种药中，有1045种是手性药物。由于高纯度的手性药物具有副作用小、使用剂量低和疗效高等特点，使得其研究和开发成为当今药物发展的重要战略方向之一。n n我国新颁布的新药审批办法中把通过拆分、合成的方法首次得到的某药物中的光学异构体及其制剂当作二类新药审批，加大了对研究、开发手性药物的重视。第34页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成。n n模拟天然产物的生物合成过程，在温和、

41、无污染的条件下合成了许多具有良好生理活性的天然产物，如甾体激素、萜类、抗生素、氨基酸等。第35页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n原子经济性反应n n原子经济性反应指的是在化学合成过程中原料分子中的原子进入最终所希望产品中的数量，其目标是在设计化学合成时，使原料分子中的原子更多或全部地变成最终希望的产品中的原子。第36页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n原子经济性概念可表示为：n原子经济性或原子利用率()被利用原子的质量/反应中所使用全部反应物分子的质量x100n原子利用率与通常所说的产率或收率是两个不同的概念，前者从原子水平上衡量化学反应，后者

42、从传统宏观上来衡量化学反应。有的化学反应尽管收率很高，但原子利用率差，就意味着将会排放大量的废弃物。n只有通过实现原料分子中的原子百分之百地转变成目标产物，才能达到不产生副产物，实现废物“零排放的要求。第37页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6n n原子经济性反应的应用n n合合成成高高分分子子材材料料的的聚聚合合反反应应；基基本本有有机机化化工工中中的的甲甲醇醇羰羰基基化化制制乙乙酸酸、丁丁烯烯与与HCNHCN合合成成己己二二腈腈、乙乙烯一步法氧化生产环氧乙烷等均为原子经济烯一步法氧化生产环氧乙烷等均为原子经济反应。反应。n n在在药药物物合合成成中中，一一些些加加成成、重重排排反反应应实实现现了了原原子子经经济济性性反反应应，而而在在其其他他类类型型的的反反应应中中还还需需进进行行充充分地研究和探索。分地研究和探索。第38页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6 The End 药物合成反应技术药物合成反应技术-绪论绪论第39页，共39页，编辑于2022年，星期二2022/10/6