肥胖相关性肾病调脂目标 [脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究] .docx

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1、肥胖相关性肾病调脂目标 脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究 A R 589.2 1000-9817(2009)03-0283-03 脂肪酸类；代谢；基因；肥胖症 肥胖是引起糖尿病、心血管疾病及某些癌症的重要危急因素之一，对人体健康的危害引起了探讨者们的广泛关注。到目前为止，肥胖的发病机制尚不明确，但多数学者认为肥胖是食物摄入和能量消耗不平衡所导致的疾病，即食物摄入大于能量消耗。从分子水平和能量代谢的角度来看，能量平衡的破坏导致合成大于分解，多余的脂肪酸和葡萄糖在脂肪细胞合成三酰甘油，并以脂滴的形式贮存在细胞内部，当三酰甘油含量超过肯定限度，就会发展为肥胖1。 肥胖是一种多基因、多因素的困难疾病，

2、致病机制涉及遗传和环境两个方面。目前对于肥胖的治疗效果不尽如人意，如改善饮食、适当运动、药物、手术、针灸治疗等。探讨者们发觉肥胖的发生及治疗效果与体内基因变异有关，因而对肥胖的基因探讨赐予高度重视，人们起先不断找寻肥胖相关基因以期达到治疗肥胖的目的。 脂肪合成和分解代谢是脂肪在人体内代谢的主要生理过程，脂代谢通路相关的基因是目前肥胖候选基因探讨的热点。近年来一些探讨提示，该过程中某些重要的酶及其转录因子的基因表达增加或减弱会引起三酰甘油储存过量，最终导致肥胖1。以下对这方面的探讨进展进行综述，为我国学者进一步开展肥胖相关探讨供应参考依据。 1 脂肪合成代谢相关基因 合成三酰甘油的干脆原料为-磷

3、酸甘油和脂酰辅酶A，即甘油和脂肪酸的活化形式，主要由葡萄糖代谢供应。脂酰辅酶A的合成是在脂酸合成酶系催化下，以乙酰辅酶A为原料逐步缩合而成。乙酰辅酶A在乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FAS）作用下生成饱和脂肪酸，再在饱和脂肪酸脱氢酶作用下生成不饱和脂肪酸，随后不饱和脂肪酸活化成脂酰辅酶A。最终脂酰辅酶A与-磷酸甘油，在脂酰辅酶A转移酶和磷酸酶作用下合成三酰甘油2。 在上述三酰甘油合成以及物质转运过程中涉及的酶或转录因子的表达增加或减弱都会引起三酰甘油储存过量。探讨发觉，以下与脂肪合成代谢相关的基因突变可引起三酰甘油的过度储存。 1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARG） P

4、PARG在脂肪细胞中高表达，多种参加脂肪酸转运和代谢的基因在转录水平受PPARG调控，如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(AFABP)、脂肪酸转运蛋白(FATP) 、脂蛋白脂酶(LPL) 等，可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄取和向脂酰辅酶A的转化。PPARG还能选择性诱导LPL基因在脂肪组织的表达，调整脂肪细胞的信号转导，减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸的量。总之，PPARG在脂肪细胞的高表达可使脂肪细胞中三酰甘油的合成增加，脂肪细胞的体积增大而引起肥胖3。 PPARG基因位于染色体3p25，常见突变有2个，分别是第6个外显子C1431T和B外显子Pro12Ala。 印度

5、多囊卵巢综合征的女性中，1431T等位基因携带者的瘦素水平和体质量指数（BMI）比CC基因型携带者高4。在芬兰人的探讨中，TT基因型的肥胖女性的BMI和腰围比CC或CT基因型的女性高3。 PPARG基因Pro12Ala多态性的探讨中，对30个探讨样本的19 136个体进行Meta分析发觉，携带Ala12基因型者具有较高的BMI。与携带Ala12杂合子、Pro12纯合子人群相比，携带Ala12纯合子的人群具有更高的BMI5。该探讨在高加索人群、印第安人、中国儿童青少年人群中也得到证明5-6。同时该基因突变是高加索人群腹部皮下脂肪含量的独立危急因素7。但是，Deeb等1在芬兰人中却发觉，Ala12

6、等位基因携带者的BMI显著低于非携带者。国内赵艳红等6在北方汉族人群肥胖、超重及正常组之间的探讨结果表明，正常组Ala12携带率较高。该冲突结果可能是Ala12和其他与肥胖有关联的位点存在连锁不平衡现象。 1.2 固醇调整元件结合蛋白1( SREBP1) SREBP是重要的核转录因子之一，能与脂质合酶基因的启动子/增加子的固醇调整元件结合，激活靶基因转录，特异性调控胆固醇和脂肪酸代谢。哺乳动物基因编码的SREBP 有3种亚型：SREBP-1a 、SREBP-1c 、SREBP-2 。SREBP-1a、-1c基因定位于染色体17p11.2，由SREBP-1基因的不同启动子编码产生。SREBP-1

7、a 主要调控胆固醇和脂肪酸合酶以及低密度脂蛋白受体的基因转录，能够促进胆固醇和脂肪酸的合成；SREBP-1c选择性调控脂肪酸、三酰甘油以及糖代谢中酶的基因表达水平，通过作用于启动子，选择性活化脂质合成相关酶基因。SREBP-2基因定位于22q13，主要参加胆固醇合成酶的基因调控，促进胆固醇的合成8。 Eberle等9在法国高加索人群的肥胖患者中发觉了SREBP1基因的19个单核苷酸多态性（SNP），其中SREBP-1c上的SNP17（54G/C，外显子18c）与肥胖关系亲密，肥胖组中携带G等位基因者明显多于非肥胖组。探讨还显示，SREBP-1a与SREBP-1c存在高度连锁不平衡，但未发觉SR

8、EBP-1a多态性与肥胖有关。SNP17与肥胖的关系尚未见其他人群的报道。Robinet10探讨报道SREBP-2的基因多态性与心血管动脉硬化发生有关，但与肥胖的关系尚未发觉。 1.3 胰岛素诱导基因2（INSIG2） 胰岛素诱导基因(INSIG)包括INSIG-1和INSIG-2。INSIG蛋白是内质网上的膜蛋白，能与胆固醇调整元件结合蛋白（SREBP）的裂解活化蛋白（SCAP）结合，并且被羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶降解，从而阻挡SREBPs进入高尔基体，影响脂质合成。当内质网膜中胆固醇增加时，SCAP结合到INSIGs上，阻挡SCAP-SREBP 复合体从内质网离开，故

9、SREBPs水平下降，胆固醇合成基因的表达下调，胆固醇合成削减。当细胞内胆固醇排空时，SCAP与INSIGs 解离，SCAP-SREBP复合体进入高尔基体中被加工，随之胆固醇合成增加11。 INSIG2基因位于人类染色体2q14.1区域，有2项人类全基因组扫描发觉，该基因区域与腰围、BMI、体脂含量等有关，尤其与BMI显著相关。最近的人群探讨报道，在西欧后裔、非裔美国成年人和儿童人群中选择的4个无血缘关系样本中，位于INSIG2基因上游10kb的位点rs7566605的突变与肥胖相关。但在英国白人、印度人、日本人、中国儿童青少年中关于rs7566605多态性与肥胖关系的探讨中未能得到阳性结果1

10、2。Pollex等13对分别来自格陵兰岛和加拿大的印纽特人、来自南亚的加拿大人、中国人和欧洲人进行的多种族分析，同样显示无显著性关联。尽管目前不知道是rs7566605还是旁边未知的INSIG2基因突变是肥胖的发病缘由，但是之前INSIG基因的功能探讨使INSIG2成为肥胖发生重要的候选基因。 1.4 其他 A型核纤层蛋白（LMNA）、脂质基因（Lipin）、糖皮质激素受体/核受体3C1（GR/NR3C1）、无翼型MMTV整合位点家族成员10B基因（WNT10B）、叉头框C2（FOXC2）基因也是脂肪合成代谢中起作用的肥胖候选基因。动物试验发觉，LMNA、Lipin、WNT10基因突变可抑制脂

11、肪组织生成，阻碍脂肪细胞分化；FOXC2基因突变降低脂肪细胞代谢；GR基因则通过影响糖皮质激素分泌变更人的体重。人群探讨中也发觉这些基因的多态性与肥胖有关1。 2 脂肪分解代谢相关基因 脂肪的分解是三酰甘油最终转化成乙酰辅酶A的过程，即储存在脂肪细胞的三酰甘油（TG），被脂肪酶如激素敏感脂肪酶（HSL）水解为游离脂肪酸（FFA）和甘油。脂肪酸在脂酰辅酶A合成酶或连接酶作用下活化生成脂酰辅酶A，在过氧化物酶体或线粒体中氧化酶作用生成乙酰辅酶A。探讨发觉以下与脂肪分解代谢相关的基因突变可削减三酰甘油的分解，导致三酰甘油的过度储存2。 2.1 肾上腺素能受体基因(ADRB1、ADRB2、ADRB3)

12、 肾上腺素能受体是与鸟嘌呤核苷蛋白（G蛋白）耦联的受体家族成员之一， 广泛分布于脂肪细胞。它与儿茶酚胺结合后激活腺苷酸环化酶（AC）使环磷酸腺苷（cAMP）生成增多，进一步激活蛋白激酶A，作用于多种脂代谢相关的酶类、离子通道及转录因子，从而促进脂肪分解14。ADRB分为3种亚型ADRB1，2，3。动物试验和人群探讨皆证明ADRB1，2，3基因与肥胖发生有关联。 ADRB1基因位于人染色体10q24-q26区域。目前发觉2个多态性Gly389Arg、Ser49Gly与肥胖有关。Dionne等15探讨表明，携带Arg等位基因的美国高加索女性有更高的BMI和体重。Linne16在瑞典人群中发觉，携带

13、Gly389Arg基因突变的妇女的BMI比携带Ser49Gly基因的妇女高。携带Gly49-Gly389组合基因型的瑞典人与携带其他基因型的瑞典人相比，BMI上升0.7 kg/m2。但在最近一项日本重度肥胖与比照人群探讨中，未发觉该基因2个SNP与日本人肥胖的关系17。因此，该基因与肥胖的关系还需在其他人群中得到证明。 ADRB2基因位于人染色体5q31-q32区域。在ADRB2基因区域发觉4个DNA序列变异，其中R16G（Arg16Gly）多态性最为常见。Pereira等18探讨发觉巴西人中携带R16等位基因者有更高的BMI，该结论在中国哈萨克族男性中得到证明14。Bengtsson等和Me

14、irhaeghe等在瑞典同胞对和英国高加索女性人群探讨中证明，R16等位基因与较高的BMI相关，但一项瑞典肥胖女性的探讨中却发觉R16与肥胖不相关14。此外，Masuo等发觉，16G等位基因在日本的超重男性中可以使减轻的体重反弹19。 ADRB3基因位于人染色体8p12-p11.2区域。该区域存在4个SNP，Trp64Arg是ADRB3基因中唯一的功能性突变。在不同地区、人群的探讨中ADRB3基因Trp64Arg位点多态性与肥胖的相关性探讨结果有差异。Widen等20在芬兰人群的探讨发觉Trp64Arg突变者的腰臀比明显增加。在法国人群中，Clement等21发觉该基因突变者的平均体重比正常人

15、高，且该突变促进体重增长。Arashiro22对日本肥胖儿童的探讨结果显示，携带Trp64Arg突变基因的男孩BM I较高，但在女孩中没有显著差异。国内张季红等在中国哈萨克学龄儿童中证明，Trp64Arg突变基因与肥胖有关，但与性别无关23。 2.2 G蛋白3亚基（GB3） G蛋白3亚基基因（GB3）10号外显子上的等位基因C825T导致肥胖的机制尚不明确，可能是C825T等位基因使G蛋白3亚基出现平端剪切变异形成G3s，G3s和Gi2相互作用，导致G蛋白，尤其是百日咳毒素敏感性G蛋白活性增加，后者使信号转导增加，从而刺激脂肪形成，但削减儿茶酚胺诱导的脂质代谢24。 不同人群的探讨发觉C825

16、T基因与肥胖相关。在德国高加索男性人群和南部地区人群中的探讨证明，825T等位基因与肥胖相关25。中国温州地区汉族人群中，825T等位基因与超重及单纯型肥胖呈正相关24。 探讨提示，825T等位基因只有在与某些不良生活方式和环境因素共同作用的状况下才会增加肥胖的危急性，单纯825T等位基因存在的效应可能是中度的。津巴布韦人的825T等位基因频率高达80%以上，但只有居住在首都哈拉雷人的825T等位基因与BMI增加有关，农村人群中并未发觉这一现象24。德国人的825T等位基因频率很低(30%)，但其体重超标的发生率却很高。这进一步说明白遗传和环境共同作用于肥胖发生的观点25。 2.3 围脂滴蛋白

17、（PLIN） 围脂滴蛋白（PLIN）是一种磷脂蛋白，是脂滴相关蛋白家族的核心成员之一。PLIN定位于脂滴表面的高磷酸化蛋白，对脂肪组织中三酰甘油的代谢有双重调整作用。一方面，其覆盖在脂肪细胞内脂滴表面，并爱护它们免受水解。基础状态下未磷酸化的PLIN可能在脂滴表面形成一种“屏障”，阻挡脂肪酶（如HSL等脂酶）接触到脂滴内的三酰甘油，从而抑制脂肪分解；另一方面，PLIN还可促进激素刺激的脂肪分解。肾上腺素与脂肪细胞上3受体结合后，激活cAMP-PKA信号转导系统，引起PLIN和激素敏感脂酶同步磷酸化，进而导致三酰甘油水解26。 PLIN基因位于人染色体15q26区域。探讨显示，在肥胖个体的脂肪组

18、织中PLIN的表达增加。该基因的2个SNP（13041AG和14995AT）与美国女性的体脂百分比和腰围有关，但未发觉与男性肥胖的关系1。此外，美国人群探讨还发觉PLIN基因11482A携带者在低能量饮食的条件下可以反抗体重的减轻1。 2.4 激素敏感脂肪酶（HSL） HSL是脂肪分解代谢的限速酶。通过催化水解储存在脂肪组织中的三酰甘油释放出游离的脂肪酸，以满意机体能量须要。HSL的活性受体内多种激素的调控，主要是通过HSL的磷酸化和去磷酸化变更其活性。肾上腺素、去甲肾上腺素和胰高血糖素等激素作用于脂肪细胞的特异性受体后，将腺苷酸环化酶激活，从而使脂肪细胞内的ATP转变为cAMP，通过级联反应

19、使胞内无活性HSL磷酸化而激活，从而促进脂肪分解。胰岛素对HSL的作用相反，它通过级联反应使活性HSL去磷酸化而失活，抑制脂肪分解27。 HSL基因位于人染色体19q13.2区域。在探讨法国人群时发觉HSL在肥胖人群脂肪细胞中活性降低，并存在低表达，同时伴有此人群中儿茶酚胺诱导的脂解反应削减。Talmud等证明，HSL启动子C60G等位基因是德国人肥胖的爱护因素。但是在瑞典人群中，HSL启动子C60G多态性增加了非肥胖人群的腰围。该冲突的结果，可能是因为分析不同种族的人群时，运用了不同的推断标准和不同的肥胖表型1。 综上所述，脂代谢通路的肥胖候选基因探讨在不同地区、种族、年龄的探讨渐渐增多。因

20、为不同人群的基因探讨存在种族差异、推断标准的不一样和肥胖表型的不同等，因此进行肥胖候选基因的不同人群探讨的比较时，难于得出统一结论。此外，欧洲、北美的肥胖基因的人群探讨报道较多且方法趋于完善，亚洲人群肥胖基因的探讨报道也逐步增多，但非洲人群肥胖基因的探讨较少见。肥胖探讨的重视程度可能与当地肥胖的流行程度以及科技发展状况等其他因素有关。目前，有关肥胖的遗传病因探讨仍在摸索阶段。随着人类基因组探讨的深化，分子生物学、遗传统计学方法的进展，肥胖候选基因将日益明确，对阐明肥胖病因、开展有效防治具有重要意义。 3 参考文献 1 DAHLMAN I, ARNER P. Obesity and polymo

21、rphisms in genes regulating human adipose tissue. Int J Obes (Lond), 2007, 31(11):1 629-1 641. 2 周爱儒,查锡良.生物化学.6版.北京: 人民卫生出版社, 2004:108-119. 3 杨智, 刘昭前.PPAR在脂肪细胞分化和糖脂代谢中的作用.国际病理科学与临床杂志，2008,28(1):14-17. 4 ORIO F J, MATARESE G, DIBIASE S, et al. Exon 6 and 2 peroxisome proliferators-activated receptor-

22、gamma polymorphisms in polycysticovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2003,88(12):5 887-5 892. 5 MASUD S, YE S, SAS G. Effect of the peroxisome proliferator activated receptor-gamma gene Pro12Ala variant on body mass index: A meta-analysis. J Med Genet, 2003,40(10):773-780. 6 郭旭君,王海俊,马军,等.青少年肥胖和

23、糖代谢异样与PPAR2基因多态性的相关性探讨.中国学校卫生,2008，29(10):890-892. 7 BEAMER BA, YEN CJ, ANDERSEN RE, et al. Association of the Prol2Ala variant in the peroxisome proliferator-activated receptor-2 gene with obesity in two Caucasian populations. J Diabetes, 1998,47(11):1 806-1 808. 8 樊丹君,许国强.固醇调整元件结合蛋白与脂质代谢的探讨进展.国际内科

24、学杂志,2007,34(3):152-154. 9 EBERLE D, CLEMENT K, MEYRE D, et al. SREBP-1 gene polymorphisms are associated with obesity and type 2 diabetes in French obese and diabetic cohorts. J Diabetes, 2004,53(8):2 153-2 157. 10 孙楠,刘金泉.固醇元件结合蛋白与脂代谢的基因调控.国外医学内分泌学,2004(Suppl),24:13-15. 11SEVER N, YANG T, BROWN MS,

25、et al. Accelerated degradation of HMGCoA reductase mediated by binding of Insig21 to its sterol-sensing domain. J Mol Cell, 2003,11(1):25-33. 12WANG HJ, ZHANG H, ZHANG SW, et al. Association of the common genetic variant upstream of INSIG2 gene with obesity related phenotypes in Chinese children and

26、 adolescents. J Biom Environ Scien, 2008,21(6):528-536. 13POLLEX RL, BAN MR, YOUNG TK, et al. Association between the -455TC promoter polymorphism of the APOC3 gene and the metabolic syndrome in a multi-ethnic sample. J BMC Medical Genetics, 2008,8:80. 14焦谊,赵学信,张丽萍,等.2肾上腺素能受体基因R16G多态与哈萨克族男性肥胖的相关性.中华

27、高血压杂志,2006,14(10):806-810. 15DIONNE IJ, GARANT MJ, NOLAN AA, et al. Association between obesity and a polymorphism in the beta(1)-adrenoceptor gene (Gly389Arg ADRB1) in Caucasian women. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002,26(5):633-639. 16LINNE Y, DAHLMAN I, HOFFSTEDT J. Beta1-Adrenoceptor gene poly

28、morphism predicts long-term changes in body weight. J IntJ Obes (Lond), 2005,29(5):458-462. 17OHSHIRO Y, HAYASHI M, YABIKU K, et al. Mutations in the beta1 adrenergic receptor gene and massive obesity in Japanese. J Diabetes Res Clin Pract, 2008,80(2):213-217. 18PEREIRA AC, FLORIANO MS, MOTA GF, et

29、al. Beta 2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the genral population J. Hypertension, 2003,42(4):685-692. 19MASUO K, KATSUYA T, KAWAGUCHI, et al. Rebound weight gain as associated with high plasma norepinephrine levels that are mediated through po

30、lymorphisms in the beta2-adrenoceptor. Am J Hypertens, 2005,18(11):1 508-1 516. 20WIDEN E, LEHTO M, KANNINEN T, et al. Association of apolymophism in the 3-adrenergic receptor Gene with features of the insulin resistancesyndrome in Finns J. N Engl J Med, 1995,333(6):348-351. 21CLEMENT K, VAISSE C, M

31、ANNING B, et al. Genetic variation in 3-drenergic receptor and an increased capacity to gain weight in patients with morbid obesity J. N Engl J Med, 1995,333(6):352-354. 22ARASHIRO R, KATSUREN K, FUKUYAMA S, et al. Effect of Trp64 Argmutation of the Beta 32 adrenergic recep tor gene and C16 1T subst

32、itution of the peroxisome poliferator activated recep tor gama gene on obesity in Japanese children J. Pediatr Int, 2003,45(2):135-141. 23张季红,李敏,徐佩茹,等.新疆乌鲁木齐地区哈萨克族学龄儿童_3-AR基因变异的分布特点.新疆医科高校学报, 2008,31(1):74-77. 24陈肖俊,汪大望,张木勋,等.温州地区汉族人群G蛋白3亚基C825T基因多态性与肥胖的相关性探讨.中华内分泌代谢杂志, 2006,22(2):162-166. 25STEFAN

33、N, STUMVOLL M, MACHICAO F, et al. C825T polymorphism of the G protein beta3 subunit is associated with obesity but not with insulin sensitivity. J Obes Res, 2004,12:679-683. 26张利红,张立杰,杨公社,等.一种调控脂解的重要蛋白-围脂滴蛋白(Perilipin).中国生物化学与分子生物学报, 2006,22(12):931-934. 27韩丽红.激素敏感脂肪酶及与代谢性疾病关系.遵义医学院学报, 2005,28(6):566-567. (收稿日期：2009-02-15)