心肌缺血损伤与缺血心肌保护讲稿.ppt

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1、关于心肌缺血损伤与缺血心肌保护06.10.2022第一页，讲稿共三十八页哦06.10.2022心心肌肌缺缺血血损损伤伤(Ischemic injury)：心心肌肌血血液液供供应应中中断断30 min以以上上，会会出出现现心心肌肌细细胞胞酸酸中中毒毒、细细胞胞器器超超微微结结构构改改变变和功能障碍，导致不可逆性损伤甚至死亡，称为缺血损伤。和功能障碍，导致不可逆性损伤甚至死亡，称为缺血损伤。心心肌肌缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤(ischemic reperfusion,I/R)：在在闭闭塞塞的的冠冠脉脉再再通通、缺缺血血区区血血运运重重建建后后的的一一段段时时间间内内，心心肌肌细细胞胞出出现现更

2、更严严重重的的损损伤伤，可可导导致致血血压压骤骤降降、心心功功能能不不全全、心心律律失失常常甚甚至至猝猝死死等等病病情情恶恶化化的的现现象象，即即I/R损伤。损伤。心肌缺血与缺血再灌注损伤心肌缺血与缺血再灌注损伤第二页，讲稿共三十八页哦06.10.2022对对缺缺血血心心肌肌的的保保护护措措施施可可于于缺缺血血前前、缺缺血血中中及及缺缺血后三个时相施加，以减轻缺血和血后三个时相施加，以减轻缺血和/或或I/R损伤。损伤。缺缺血血心心肌肌保保护护的的研研究究进进展展：心心肌肌缺缺血血预预适适应应(preconditioning,Prec)和和心心 肌肌 缺缺 血血 后后 适适 应应(postcon

3、ditioning,Postc)心脏保护作用。心脏保护作用。缺血心肌的保护缺血心肌的保护第三页，讲稿共三十八页哦06.10.2022缺血心肌的保护缺血心肌的保护 减轻细胞凋亡和坏死减轻细胞凋亡和坏死心心肌肌缺缺血血和和再再灌灌注注期期间间，存存在在两两种种形形式式的的细细胞胞死死亡亡，即即凋凋亡亡和和坏坏死死。二二者者在在再再灌灌注注时时相相同同时时存存在在，但但坏坏死死在在缺缺血血期期即即已已发发生生，而而凋凋亡亡则则由由于于其其能能量量依依赖赖性性的的原原因因，主要发生在再灌注期或于再灌注期明显加速。主要发生在再灌注期或于再灌注期明显加速。再再灌灌注注期期间间，用用药药物物抑抑制制凋凋亡亡

4、信信号号级级联联可可同同时时减减少少凋凋亡亡和和坏坏死死细细胞胞数数，提提示示凋凋亡亡在在再再灌灌注注期期间间可可进进展展为为坏坏死死，从从而而扩大心肌梗死范围。扩大心肌梗死范围。控控制制再再灌灌注注诱诱导导的的凋凋亡亡信信号号可可同同时时减减少少两两种种形形式式的的细细胞死亡，进而缩小心肌梗死范围，改善心功能。胞死亡，进而缩小心肌梗死范围，改善心功能。第四页，讲稿共三十八页哦06.10.2022心肌缺血预适应心肌缺血预适应(Prec)1986年年由由Murry 等等首首次次提提出出Prec的的概概念念：是是指指心心脏脏经经历历几几次次反反复复短短暂暂的的I/R后后，对对随随后后长长时时间间I

5、/R损损伤伤的的耐耐受受性性增增强强，表表现现为为缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围、减减少少细细胞胞调调亡亡、缓缓解解心心肌肌顿顿抑抑、减减轻轻心律失常等。心律失常等。Reference Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium.Circulation 1986;74:112436.第五页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Prec的方法的方法动动物物开开胸胸，反反复复结结扎扎冠冠状状动动脉脉左左前前降降支支

6、，5分分钟钟缺缺血血，5分分钟再灌注，重复钟再灌注，重复3-4个周期。个周期。动物开腹，反复结扎肠系膜动脉。动物开腹，反复结扎肠系膜动脉。无创方法，反复结扎远端肢体。无创方法，反复结扎远端肢体。药物预适应，用药物代替动脉结扎，模拟预适应的保护效应。药物预适应，用药物代替动脉结扎，模拟预适应的保护效应。第六页，讲稿共三十八页哦06.10.2022 24 hSham group 24 h PC group ischemia reperfusion sham operationExperimental protocol of delayed preconditioning 第七页，讲稿共三十八页哦0

7、6.10.2022实验方法实验方法实验分组：实验分组：NDM+I/R组：组：NDM+IPC组：组：柠檬酸柠檬酸柠檬酸柠檬酸NSNS4 w4 w1 w1 w第八页，讲稿共三十八页哦06.10.2022DM+I/R组：组：DM+IPC组：组：RAM+DM+I/R组：组：RAM+DM+IPC组：组：实验方法实验方法NSNSRAM4 w1 w4 w1 w1 w4 w4 w1 wSTZSTZSTZSTZRAM第九页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Prec的研究进展的研究进展Prec通通过过激激活活某某些些信信号号级级联联反反应应，赋赋予予心心肌肌一一种种防防御御表表型型，增增强其对缺血和强其对缺血

8、和/或缺血再灌注损伤的耐受性。或缺血再灌注损伤的耐受性。Prec在在缺缺血血损损伤伤前前实实施施，故故可可对对缺缺血血和和再再灌灌注注两两个个时时相相产产生生干干预，同时减轻缺血和再灌注损伤，产生强大的心脏保护作用。预，同时减轻缺血和再灌注损伤，产生强大的心脏保护作用。各各种种Prec干干预预措措施施必必须须在在缺缺血血前前实实施施才才能能使使病病人人获获得得保保护护，而而心心肌肌缺缺血血事事件件很很少少能能够够被被提提前前预预知知，从从而而限限制制了了Prec的的临床应用。临床应用。第十页，讲稿共三十八页哦06.10.20222003年年由由Zhao等等首首次次提提出出Postc的的概概念念

9、：是是指指长长时时间间缺缺血血后后再再灌灌注注开开始始时时，反反复复短短时时间间的的I/R可可产产生生与与Prec相相似似的的心心脏脏保保护作用。护作用。虽虽然然仅仅干干预预再再灌灌注注损损伤伤，但但由由于于再再灌灌注注较较心心肌肌缺缺血血更更容容易易预预测测，且且多多在在临临床床医医师师控控制制下下进进行行，因因此此Postc提提供供了了较较Prec更具吸引力、更容易实施的心脏保护策略。更具吸引力、更容易实施的心脏保护策略。Reference Zhao ZQ,Corvera JS,HalkosME,Kerendi F,Wang NP,Guyton RA,et al.Inhibition of

10、 myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion:comparison with ischemic preconditioning.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285:H57988.心肌缺血后适应心肌缺血后适应(Postc)第十一页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Experimental protocol for wild type and CYP-D-/-mice subjected to 30 min LAD coronary artery occluss

11、ion followed by 120 min reperfusion.The arrow indicates the administration of treatment.Dzx,diazoxide;CsA,cyclosporin-A;SfA,sanglifehrin-A 第十二页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Prec关关键键性性的的保保护护作作用用可可能能发发生生在在缺缺血血后后的的再再灌灌注注早早期期，且且Prec和和Postc在在再再灌灌注注时时相相具具有有某某些些相相同同的的作作用用机机制制，从从而而为为研研究究再再灌灌注注早早期期心心脏脏保保护护的药物治疗策略提供了共同靶

12、点。的药物治疗策略提供了共同靶点。氧自由基和抗氧化防御系统氧自由基和抗氧化防御系统腺苷及腺苷受体腺苷及腺苷受体再灌注损伤营救激酶途径再灌注损伤营救激酶途径 线粒体线粒体ATP敏感性钾通道敏感性钾通道线粒体通透性转换孔道线粒体通透性转换孔道Prec与与Postc再灌早期的共同作用靶点再灌早期的共同作用靶点 第十三页，讲稿共三十八页哦06.10.2022氧氧自自由由基基(oxygen free radical,OFR)的的种种类类：OFR是是细细胞胞呼呼吸吸产产能能过过程程中中的的副副产产物物，包包括括超超氧氧阴阴离离子子、羟羟自自由由基基和和过过氧氧化化氢氢等等，也也称称之之为为活活性性氧氧(r

13、eactive oxygen species,ROS)。OFR的的双双重重作作用用：适适量量的的OFR是是触触发发Prec和和Postc保保护护作作用用所所必必需需的的起起始始因因素素。过过量量的的OFR可可引引起起脂脂质质过过氧氧化化，降降低低细细胞胞膜膜流流动动性性，增增加加其其通通透透性性，损损伤伤细细胞胞膜膜离离子子泵泵，引引起起细细胞胞能能量量和和离离子子稳稳态态的的异异常常，最最终终导导致致细细胞胞损损伤伤甚甚至死亡。至死亡。一、氧自由基及其作用一、氧自由基及其作用第十四页，讲稿共三十八页哦06.10.2022OFR清清除除系系统统：正正常常情情况况下下，机机体体存存在在超超氧氧化

14、化物物歧歧化化酶酶、过过氧氧化化氢氢酶酶、谷谷胱胱甘甘肽肽过过氧氧化化物物酶酶等等内内源源性性抗抗氧氧化防御系统，可将其及时清除。化防御系统，可将其及时清除。缺缺血血缺缺氧氧情情况况下下，OFR清清除除系系统统功功能能减减弱弱或或丧丧失失，而而生生成成系系统统潜潜在在活活性性增增强强，恢恢复复供供血血供供氧氧后后，呼呼吸吸爆爆发发生生成成大大量量OFR，超超过过抗抗氧氧化化防防御御系系统统的的清清除除能能力力，导导致致细细胞胞结结构构和功能损伤。和功能损伤。抗氧化防御系统抗氧化防御系统第十五页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Prec和和Postc减少再灌注早期减少再灌注早期OFR的生成。

15、的生成。Prec和和Postc减减少少再再灌灌注注早早期期增增强强抗抗氧氧化化防防御御系系统统对对OFR的清除能力。的清除能力。若若OFR清清除除剂剂在在Postc前前或或Postc期期间间给给予予，则则取取消消其其缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围的的保保护护效效应应，若若在在Postc后后给给予予则则不不影影响响其其保保护护效效应应，提提示示OFR可可能能是是Postc的的触触发发因因子子，OFR具具有双重作用。有双重作用。Prec和和Postc与与OFR第十六页，讲稿共三十八页哦06.10.2022再再灌灌注注前前5 min或或再再灌灌注注开开始始后后10 min给给予予非非选选择择性性腺

16、腺苷苷受受体体拮拮抗抗剂剂，持持续续20 min，取取消消Prec缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围的的作作用用，提提示示Prec保保护护作作用用的的实实现现需需要要于于再再灌灌注注开开始始前前及及再再灌灌注注期期间间激激活活腺腺苷苷受受体体，此此腺腺苷苷受受体体的的活活化化至至少少在在再再灌灌注注的的前前10 min内是保护作用所必需的。内是保护作用所必需的。再再灌灌注注早早期期参参与与Prec保保护护作作用用的的腺腺苷苷受受体体是是A1和和/或或A2B受受体体亚型。亚型。二、腺苷、腺苷受体与二、腺苷、腺苷受体与Prec第十七页，讲稿共三十八页哦06.10.2022在在大大鼠鼠心心脏脏，Pos

17、tc推推迟迟再再灌灌注注早早期期内内源源性性腺腺苷苷及及其其他他嘌嘌呤呤中中间间代代谢谢产产物物的的释释放放，其其缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围的的作作用用被被非非选选择择性性腺腺苷苷受受体体拮拮抗抗剂剂及及A2A和和A3受受体体选选择择性性拮拮抗抗剂剂取取消消，提提示示内内源源性性腺腺苷苷及及其其受受体体的的激激动动也也是是Postc保保护护作作用用所所必必需的。需的。再再灌灌注注早早期期参参与与Postc保保护护作作用用的的腺腺苷苷受受体体是是A2A和和A3受受体亚型。体亚型。腺苷、腺苷受体与腺苷、腺苷受体与Postc第十八页，讲稿共三十八页哦06.10.2022腺苷心肌保护作用的可能机

18、理腺苷心肌保护作用的可能机理再再灌灌注注开开始始时时给给腺腺苷苷受受体体激激动动剂剂AMP579，持持续续1 h，心心肌肌梗梗死死范范围围缩缩小小，若若将将给给药药时时间间推推迟迟10 min，则则不不产产生生保保护护作作用用，提提示示腺腺苷苷受受体体的的激激动动在在再再灌灌注注早早期期有重要作用。有重要作用。内内源源性性腺腺苷苷可可能能通通过过与与其其G蛋蛋白白偶偶联联受受体体相相互互作作用用，活活化化冠冠状状血血管管内内皮皮细细胞胞和和心心肌肌细细胞胞，减减少少氧氧化化产产物物和和细细胞胞因因子子的的释释放放，抑抑制制中中性性粒粒细细胞胞的的聚聚集集和和粘粘附附，从而减轻缺血再灌注损伤。从

19、而减轻缺血再灌注损伤。第十九页，讲稿共三十八页哦06.10.2022再再灌灌注注损损伤伤营营救救激激酶酶(reperfusion injury salvage kinase,RISK)途途径径：是是指指在在再再灌灌注注期期间间发发挥挥抗抗细细胞胞死死亡亡心心脏脏保保护护作作用用的的磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇3激激酶酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-Akt和和细细胞胞外外信信号号调调节节激激酶酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)前前生生存存激激酶酶的的信信号号级级联联。再再灌灌注注早早期期RIS

20、K途途径径的的激激活活可可通通过过各各种种抗抗凋凋亡亡机机制制减减轻再灌注损伤。轻再灌注损伤。PI3K-Akt信号级联信号级联ERK1/2信号级联信号级联PI3K-Akt和和ERK1/2信号级联之间的对话信号级联之间的对话再灌注早期再灌注早期RISK成员的变化成员的变化三、再灌注损伤营救激酶途径三、再灌注损伤营救激酶途径 第二十页，讲稿共三十八页哦06.10.2022PKC第二十一页，讲稿共三十八页哦06.10.2022PI3K-Akt信信号号级级联联：是是一一条条细细胞胞生生存存途途径径，可可减减少少细细胞胞凋亡、调节糖原合成和葡萄糖转运。凋亡、调节糖原合成和葡萄糖转运。PI3K的的激激活活

21、：PI3K是是一一种种脂脂质质激激酶酶，可可被被受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶、细胞因子或酶、细胞因子或G-蛋白偶联受体激活。蛋白偶联受体激活。Akt的的激激活活：PI3K激激活活Akt、磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇依依赖赖性性激激酶酶1、单单体体G蛋蛋白白（如如Rac-GTPases），进进而而磷磷酸酸化化其其下下游游靶靶分子。分子。PI3K-Akt信号级联信号级联第二十二页，讲稿共三十八页哦06.10.2022磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶

22、（PI-3K）催化亚基（催化亚基（P110）调节亚基（调节亚基（P85）PI-3K第二十三页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Akt下游靶分子的激活：下游靶分子的激活：糖糖原原合合成成酶酶激激酶酶-3(glycogen synthase kinase-3beta,GSK-3)雷帕霉素哺乳动物靶点雷帕霉素哺乳动物靶点(mammalian target of rapamycin,mTOR)70 KDa核核糖糖体体蛋蛋白白S6激激酶酶(70 KDa ribosomalprotein S6 kinase,p70S6K)内皮一氧化氮合酶内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxid

23、e synthase,eNOS)抗凋亡效应因子抗凋亡效应因子活活化化的的Akt通通过过磷磷酸酸化化一一系系列列底底物物，如如前前凋凋亡亡Bcl-2家家族族成员成员Bad、Forkhead转录因子等，发挥抗凋亡作用。转录因子等，发挥抗凋亡作用。PI3K-Akt信号级联信号级联第二十四页，讲稿共三十八页哦06.10.2022多多种种形形式式的的Prec均均在在再再灌灌注注早早期期激激活活PI3K-Akt信信号号级级联。联。用药物抑制用药物抑制PI3K的活性，取消的活性，取消Prec心脏保护作用。心脏保护作用。再再灌灌注注早早期期PI3K-Akt信信号号级级联联的的活活化化在在Postc保保护护作作

24、用用中同样是不可缺少的。中同样是不可缺少的。Postc后后，心心肌肌组组织织中中磷磷酸酸化化的的Akt、eNOS、p70S6K增增多多，再再灌灌注注开开始始时时用用药药物物抑抑制制PI3K活活性性，取取消消Postc缩缩小梗死范围的作用。小梗死范围的作用。PI3K-Akt信号级联与缺血心肌保护信号级联与缺血心肌保护第二十五页，讲稿共三十八页哦06.10.2022ERK1/2是是有有丝丝分分裂裂原原激激活活蛋蛋白白激激酶酶家家族族的的成成员员之之一一，该该家家族族主要参与调节细胞增殖分化和生存。主要参与调节细胞增殖分化和生存。该信号级联亦在再灌注早期活化。该信号级联亦在再灌注早期活化。多多种种药

25、药物物的的药药理理性性Prec在在再再灌灌注注早早期期引引起起ERK1/2磷磷酸酸化化增增强，从而产生心脏保护作用，而抑制其活性则取消保护作用。强，从而产生心脏保护作用，而抑制其活性则取消保护作用。Postc亦亦在在再再灌灌注注早早期期激激活活ERK1/2信信号号级级联联，其其抑抑制制剂剂取取消消保护作用。保护作用。ERK1/2信号级联与缺血心肌保护信号级联与缺血心肌保护 第二十六页，讲稿共三十八页哦06.10.2022再再灌灌注注早早期期PI3K-Akt和和ERK1/2信信号号级级联联的的激激活活在在Prec和和Postc中中都都具具有有重重要要作作用用，而而且且它它们们之之间间存存在在着着

26、相相互互作作用用和和相相互影响。互影响。抑抑制制PI3K-Akt信信号号级级联联的的活活性性，可可发发现现 ERK1/2信信号号级级联联磷磷酸酸化化作作用用加加强强；反反之之，抑抑制制ERK1/2信信号号级级联联的的活活性性，可可见见PI3K-Akt信号级联的磷酸化作用加强。信号级联的磷酸化作用加强。前前凋凋亡亡蛋蛋白白Bad是是这这两两条条途途径径的的共共同同作作用用靶靶点点，它它们们通通过过磷磷酸酸化化Bad的不同位点使之失活，从而发挥抗凋亡作用。的不同位点使之失活，从而发挥抗凋亡作用。两两条条不不同同激激酶酶途途径径的的互互补补调调节节可可以以使使Prec和和Postc保保护护作作用用即

27、即使在一条途径被抑制时仍可以实现。使在一条途径被抑制时仍可以实现。PI3K-Akt和和ERK1/2信号级联间的对话信号级联间的对话第二十七页，讲稿共三十八页哦06.10.2022GSK-3磷酸化失活磷酸化失活mTOR和和p70S6K磷酸化激活磷酸化激活eNOS磷酸化激活磷酸化激活前凋亡蛋白前凋亡蛋白Bad、Bax及及p53磷酸化失活磷酸化失活再灌注早期再灌注早期RISK成员的变化成员的变化 第二十八页，讲稿共三十八页哦06.10.2022GSK-3在在未未受受刺刺激激的的细细胞胞中中活活性性较较高高，参参与与调调控控细细胞胞代代谢、转录、分化等重要过程。谢、转录、分化等重要过程。Prec及及P

28、ostc在在再再灌灌注注早早期期激激活活PI3K-Akt信信号号级级联联，活活化的化的Akt催化催化GSK-3磷酸化失活。磷酸化失活。药药理理性性抑抑制制GSK-3活活性性可可缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围，改改善善缺缺血后心功能的恢复。血后心功能的恢复。GSK-3磷磷酸酸化化失失活活的的心心脏脏保保护护作作用用可可能能与与其其抑抑制制线线粒粒体体渗渗透透性性转转换换孔孔道道(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)开放有关。开放有关。GSK-3失活与缺血心肌的保护失活与缺血心肌的保护第二十九页，讲稿共三十八页哦06.10.2022mT

29、OR可被抗真菌药雷帕霉素抑制，被可被抗真菌药雷帕霉素抑制，被Akt磷酸化激活。磷酸化激活。活活化化的的mTOR可可磷磷酸酸化化激激活活p70S6K，后后者者通通过过磷磷酸酸化化40S核核糖糖体体亚亚基基的的S6蛋蛋白白调调节节转转录录蛋蛋白白的的合合成成，在在细细胞胞生生长长中中有有重重要要作作用。用。p70S6K 是是PI3K-Akt和和ERK1/2两两个个信信号号级级联联共共同同的的下下游游靶靶点点，可磷酸化可磷酸化Bad 使之失活，抑制细胞凋亡。使之失活，抑制细胞凋亡。Prec使使大大鼠鼠心心脏脏磷磷酸酸化化的的p70S6K在在再再灌灌注注早早期期明明显显增增加加，抑抑制制PI3K和和E

30、RK1/2活活性性，取取消消p70S6K磷磷酸酸化化和和Prec缩缩小小心心肌肌梗梗死死范围的作用。范围的作用。大大鼠鼠心心脏脏Postc诱诱导导再再灌灌注注早早期期p70S6K磷磷酸酸化化，缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围，此作用被围，此作用被PI3K抑制剂取消。抑制剂取消。mTOR和p70S6K激活与缺血心肌的保护激活与缺血心肌的保护第三十页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Prec诱诱导导eNOS表表达达及及磷磷酸酸化化增增加加，再再灌灌注注期期间间一一氧氧化化氮氮的的增加亦与增加亦与Prec保护作用密切相关。保护作用密切相关。再再灌灌注注早早期期，eNOS被被PI3K/Akt信信号号

31、级级联联磷磷酸酸化化激激活活，抑制抑制eNOS活性取消活性取消Postc保护作用。保护作用。eNOS的的活活化化可可促促进进血血管管内内皮皮细细胞胞释释放放一一氧氧化化氮氮，减减少少中中性性粒粒细细胞胞黏黏附附，改改善善乙乙酰酰胆胆碱碱引引起起的的血血管管舒舒张张反反应应，抑抑制制mPTP开放，减轻再灌注损伤。开放，减轻再灌注损伤。eNOS激活与缺血心肌保护激活与缺血心肌保护第三十一页，讲稿共三十八页哦06.10.2022磷磷酸酸化化的的Bad嵌嵌入入在在14-3-3蛋蛋白白的的结结合合位位点点上上，而而被隔离在胞浆中，失去其促凋亡活性。被隔离在胞浆中，失去其促凋亡活性。脱脱磷磷酸酸作作用用将

32、将激激活活Bad，使使其其转转位位到到线线粒粒体体，与与抗抗凋凋亡亡蛋蛋白白Bcl-xl或或Bcl-2形形成成异异二二聚聚体体，使使其其失失活活，诱诱导导细细胞凋亡。胞凋亡。Bad、Bax及及p53失活与细胞凋亡失活与细胞凋亡第三十二页，讲稿共三十八页哦06.10.2022Prec和和Postc均促进再灌注期均促进再灌注期Bad磷酸化，缩小心肌梗死范围。磷酸化，缩小心肌梗死范围。凋凋亡亡信信号号刺刺激激后后，Bax发发生生构构象象改改变变而而转转位位到到线线粒粒体体，在在线线粒粒体体外外膜膜形形成成孔孔道道或或与与mPTP相相互互作作用用，诱诱导导细细胞胞色色素素C(cytochrome C,

33、cytC)的的释释放放，从从而而诱诱发发细细胞胞凋凋亡亡。活活化化的的PI3K-Akt途途径径或或ERK1/2途途径径可可抑抑制制Bax的的构构象象转转变变，阻阻止止凋亡发生。凋亡发生。PI3K-Akt途途径径亦亦可可通通过过磷磷酸酸化化Mdm2促促进进p53降降解解，发发挥挥抗抗凋凋亡作用。亡作用。Bad、Bax及及p53失活与缺血心肌的保护失活与缺血心肌的保护第三十三页，讲稿共三十八页哦06.10.2022线线 粒粒 体体ATP敏敏 感感 性性 钾钾 通通 道道(mitochondrial KATP channel,mitoKATP)mitoKATP是是Prec的终末效应因子。的终末效应因

34、子。阻阻断断mitoKATP取取消消Postc缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围的的作作用用，提提示示mitoKATP在在Postc中也具有重要作用。中也具有重要作用。mitoKATP主主要要有有两两方方面面的的生生理理作作用用：一一是是维维持持线线粒粒体体内内K+平平衡衡，从从而而控控制制线线粒粒体体基基质质容容积积的的改改变变。二二是是在在线线粒粒体体氧氧化化磷磷酸酸化化过过程程中中，通通过过K+的的再再摄摄取取可可以以部部分分补补偿偿质质子子泵泵产产生生的的电电荷荷转转移移，从从而而维维持持线线粒粒体体跨跨膜膜电电位位和和pH梯梯度度。推推测测再再灌灌注注期期间间mitoKATP的的开开放

35、放可可降降低低线线粒粒体体膜膜电电位位，从从而而降降低低Ca2+内内流流的的驱驱动动力力，减减轻轻Ca2+超超载载，抑抑制制线线粒粒体体渗渗透透性性转转换换孔孔道道mPTP的的开开放放，保护心肌细胞。保护心肌细胞。四、线粒体四、线粒体ATP敏感性钾通道敏感性钾通道 第三十四页，讲稿共三十八页哦06.10.2022mPTP 生生理理情情况况下下mPTP处处于于关关闭闭状状态态，应应激激情情况况下下mPTP开放以致引起细胞死亡。开放以致引起细胞死亡。mPTP开开放放后后，只只允允许许分分子子量量小小于于1.5 KDa的的分分子子自自由由通通过过线线粒粒体体内内膜膜，在在线线粒粒体体基基质质内内形形

36、成成胶胶体体渗渗透透压压，引引起起线线粒粒体体肿肿胀胀，导导致致线线粒粒体体外外膜膜断断裂裂，使使线线粒粒体体内内膜膜间间隙隙中中的的cytC、凋凋亡亡诱诱导导因因子子及及某某些些前前凋凋亡亡蛋蛋白白释释放放到到胞胞浆浆中中，进而激活进而激活caspase 9、caspase 3等，诱导细胞凋亡。等，诱导细胞凋亡。质质子子的的自自由由通通透透使使得得线线粒粒体体内内膜膜电电位位无无法法维维持持，导导致致氧氧化化磷磷酸酸化化脱脱偶偶联联，F1F0 ATP合合酶酶逆逆向向工工作作，其其功功能能由由合合成成ATP转转变变为为水水解解ATP，使使细细胞胞内内ATP浓浓度度急急剧剧下下降降，离离子子及及

37、代谢稳态遭到破坏，磷脂酶、核酸酶、蛋白酶等降解酶激活。代谢稳态遭到破坏，磷脂酶、核酸酶、蛋白酶等降解酶激活。五、线粒体渗透性转换孔道五、线粒体渗透性转换孔道第三十五页，讲稿共三十八页哦06.10.2022抑抑制制mPTP开开放放，可可减减轻轻再再灌灌注注损损伤伤，给给mPTP抑抑制制剂剂环环孢孢霉霉素素A(cyclosporin A,CsA)可可缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围。缺缺血血、Prec、Postc及及再再灌灌注注前前1 min静静脉脉注注射射mPTP抑抑制制剂剂，均均缩缩小小心心肌肌梗梗死死范范围围，经经上上述述三三种种处处理理的的心心肌肌mPTP开开放放所所需需的的Ca2+负负荷

38、荷明明显显高高于于对对照照组组，提提示示Prec、Postc心心脏脏保保护护作作用用与与抑抑制制mPTP开放有关。开放有关。Prec不不仅仅抑抑制制再再灌灌注注早早期期mPTP的的开开放放，而而且且促促进进随随后后已已开开放放的的mPTP关关闭闭。但但经经过过Prec的的心心脏脏离离体体线线粒粒体体的的mPTP开开放放对对Ca2+的的敏敏感感性性较较对对照照组组增增强强，提提示示Prec抑抑制制mPTP开开放放可可能是通过间接作用实现的。能是通过间接作用实现的。mPTP与缺血心肌保护与缺血心肌保护第三十六页，讲稿共三十八页哦06.10.2022小结：小结：Prec心肌保护作用的机制心肌保护作用的机制减减少少缺缺血血/再再灌灌注注早早期期氧氧自自由由基基的的形形成成和和增增强抗氧化防御系统对自由基的清除能力。强抗氧化防御系统对自由基的清除能力。促进内源性腺苷释放，激活腺苷受体。促进内源性腺苷释放，激活腺苷受体。激激 活活 再再 灌灌 注注 损损 伤伤 营营 救救 激激 酶酶 途途 径径，如如PI3K/Akt途径和途径和ERK1/2途径等。途径等。促进线粒体促进线粒体ATP敏感性钾通道的开放。敏感性钾通道的开放。抑制线粒体通透性转换孔道的开放。抑制线粒体通透性转换孔道的开放。第三十七页，讲稿共三十八页哦06.10.2022感谢大家观看第三十八页，讲稿共三十八页哦