第八章 抗高血压药优秀课件.ppt

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1、第八章 抗高血压药第1页，本讲稿共120页第八章第八章抗高血压药抗高血压药http:/ 抗高血压药分类抗高血压药分类 一、一、RASRAS抑制药抑制药 二、钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药 三、利尿药三、利尿药 四、交感神经抑制药四、交感神经抑制药 五、血管扩张药五、血管扩张药第二节第二节 常用抗高血压药常用抗高血压药第三节第三节 抗高血压药应用原则抗高血压药应用原则第四节第四节 高血压治疗的新概念高血压治疗的新概念第3页，本讲稿共120页1.1.抗高血压药抗高血压药：能降低外周血管阻力，使动脉血能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。压下降，治疗高血压的药物。2.2.高血压：高血压

2、：以体循环动脉血压增高为主要表现的以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。目前认为：在未服抗高血压药一种临床综合症。目前认为：在未服抗高血压药的情况下，非同日的情况下，非同日3 3次测量，收缩压次测量，收缩压140mmHg140mmHg或或舒张压舒张压90mmHg90mmHg，可诊断为高血压。，可诊断为高血压。第八章第八章 抗高血压药抗高血压药3.3.高血压分型高血压分型：原发性（原发性（90%90%）和继发性（）和继发性（10%10%）。）。第4页，本讲稿共120页高血压分型高血压分型 舒张压舒张压(mmHg)(mmHg)收缩压收缩压(mmHg)(mmHg)理理 想想 80 120

3、80 120 正正 常常 6085 90130 6085 90130 正常高值正常高值 80 8089 12089 120139 139 期期(轻度轻度)90)9099 14099 140159159期期(中度中度)100)100109 160109 160179179期期(重度重度)110 180)110 180 高血压危象高血压危象 110 200 110 200 4.4.按病情分类按病情分类若患者的收缩压与舒张压分属不同级别时，则以较高的级别为准第5页，本讲稿共120页 直接影响动脉血压调节的基本因素有直接影响动脉血压调节的基本因素有外周外周血管阻力、心脏功能和血容量血管阻力、心脏功能和

4、血容量。这些因素主要通过以下两个系统的调控来保这些因素主要通过以下两个系统的调控来保持血压的相对稳定持血压的相对稳定:交感神经系统；交感神经系统；肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统。醛固酮系统。5.影响因素：第6页，本讲稿共120页高血压病的神经高血压病的神经肾素学说肾素学说大脑皮层功能紊乱皮层下中枢功能失调交感中枢兴奋醛固酮分泌血管收缩血压升高水钠潴留肾素分泌血管紧张素血管紧张素高血压的病因血管阻力血管 阻力 第7页，本讲稿共120页高血压的危害高血压的危害心血管心血管：心脏扩大，心功能衰竭：心脏扩大，心功能衰竭脑血管脑血管：脑出血：脑出血肾血管肾血管：肾功能衰竭：肾功能衰竭眼底眼底

5、：动脉硬化，眼底出血：动脉硬化，眼底出血第8页，本讲稿共120页针对高血压发生的病理生理机制，药物主针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。要从以下几个方面产生作用。即：即：降低血容量降低血容量降低交感神经活动降低交感神经活动减弱肾素减弱肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮扩张血管扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：因此，抗高血压药物的分类如下：第一节第一节抗高血抗高血压药压药作用部位及分作用部位及分类类第9页，本讲稿共120页(1)(1)血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶（ACEACE）抑抑制制药药：卡卡托托普利普利(2)(2)血管紧张素血管紧张素受体阻断药：氯沙坦

6、受体阻断药：氯沙坦(3)(3)肾素抑制药：雷米吉林肾素抑制药：雷米吉林 1.1.肾素肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药2.2.钙通道阻滞药钙通道阻滞药:硝苯地平、尼群地硝苯地平、尼群地平等。平等。第10页，本讲稿共120页3.3.利尿降压药：利尿降压药：氢氯噻嗪氢氯噻嗪(1)(1)中枢性降压药：可乐定、中枢性降压药：可乐定、甲基多巴、莫索尼定等。甲基多巴、莫索尼定等。(2)2)神经节阻断药：神经节阻断药：美加明、樟磺咪吩美加明、樟磺咪吩等。等。(3)(3)去去甲甲肾肾上上腺腺素素能能神神经经末末梢梢阻阻滞滞药药：利利血血平平、胍胍乙乙啶啶等。等。(4)(4)肾上腺素受体阻断药肾上腺

7、素受体阻断药 1)1)1 1-R-R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。2)-R 2)-R阻断药：阻断药：普萘洛尔普萘洛尔、美托洛尔等。、美托洛尔等。3)3)、-R-R阻断药：拉贝洛尔等。阻断药：拉贝洛尔等。4.4.交感神经抑制药交感神经抑制药第11页，本讲稿共120页5.血管扩张药 (1)直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠 (2)钾通道开放药：吡那地尔 (3)其他：吲达帕胺、酮舍林第12页，本讲稿共120页利尿药利尿药脑肾可乐定美加明利血平胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔卡托普利（AT1受体）心第13页，本讲稿共120页 第一线抗高血压药是

8、：利尿药、钙通第一线抗高血压药是：利尿药、钙通道阻滞药、道阻滞药、受体阻滞药、受体阻滞药、ACEACE抑制药及抑制药及血管紧张素血管紧张素受体阻滞药。受体阻滞药。第二节第二节常用抗高血常用抗高血压药压药 第14页，本讲稿共120页 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(renin-angiotensin(renin-angiotensin system,RAS)system,RAS)由肾素由肾素(renin)(renin)、血管紧张素原、血管紧张素原(angiotensinogen)(angiotensinogen)、血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(angiotensin-converti

9、ng enzyme,ACE)(angiotensin-converting enzyme,ACE)、血管紧、血管紧张素张素(angiotensin,Ang)(angiotensin,Ang)及其相应的及其相应的受体受体构成。构成。作用于作用于RASRAS的药物主要有的药物主要有:血管血管-紧张素转化酶抑制药紧张素转化酶抑制药（ACEIACEI）；）；血管紧张素血管紧张素（AngAng）受体拮抗药）受体拮抗药。一、肾素一、肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药第15页，本讲稿共120页血管紧张素血管紧张素（AngAng）1.1.对心脏的作用：对心脏的作用：AngAng经经AT1AT1受受

10、体体介介导导，对对心心肌肌有有明明显显的的正正性性肌肌力力作作用用和和正正性性频频率率作作用用，并并在在心心肌肌肥肥厚厚与与重构中起关键作用重构中起关键作用。第16页，本讲稿共120页血管紧张素血管紧张素（AngAng）2.2.对血管的作用对血管的作用 AngAng是是一一个个很很强强的的血血管管收收缩缩剂剂，能能增增加加外外周血管阻力，升高血压。周血管阻力，升高血压。其机理为：其机理为：1.1.直接收缩血管平滑肌；直接收缩血管平滑肌；2.2.易化外周交感神经冲动的传递；易化外周交感神经冲动的传递；3.3.促促进进肾肾上上腺腺髓髓质质释释放放儿儿茶茶酚酚胺胺及及作作用用于于中中枢枢神神经系统。

11、经系统。第17页，本讲稿共120页 AngAng经经AT1AT1受受体体介介导导，激激活活多多种种信信号号转转导导通通路路。促促进进血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的肥肥大大与与增增生生。在在其其长长期期作作用用下下，血血管管壁壁厚厚度度增增加加，中中层层/管管腔腔直直径比例增加，血管壁顺应性降低，并引起重构。径比例增加，血管壁顺应性降低，并引起重构。血管紧张素血管紧张素（AngAng）第18页，本讲稿共120页第19页，本讲稿共120页3.3.对肾脏的作用对肾脏的作用 AngAng对对肾肾脏脏出出、入入球球小小动动脉脉均均有有直直接接收收缩缩作作用，从而增加肾小球毛细血管压力。用，从而增加肾小

12、球毛细血管压力。AngAng作作用用于于肾肾小小球球血血管管间间质质细细胞胞AT1AT1受受体体，促促进进TGF-TGF-1 1表表达达增增加加，肾肾小小球球血血管管间间质质细细胞胞增增生生及及基质生成，基质生成，并使肾小球毛细血管压力增加。并使肾小球毛细血管压力增加。AngAng作作用用于于肾肾上上腺腺皮皮质质球球状状带带，促促进进醛醛固固酮酮的的释释放放。醛醛固固酮酮作作用用于于肾肾脏脏远远曲曲小小管管及及集集合合管管，增增加加水水钠钠潴潴留留。醛醛固固酮酮还还可可促促进进心心肌肌间间质质的的纤纤维维化，在心肌肥厚和心肌重构中起重要作用化，在心肌肥厚和心肌重构中起重要作用。第20页，本讲稿

13、共120页血管紧张素原肾素肾素血管紧张素IACEI卡托普利(-)舒张血管，舒张血管，BpBp缓激肽ACE转化酶血管紧张素血管紧张素灭活肽收缩血管、收缩血管、促进促进NANA释放，释放，醛固酮分泌，醛固酮分泌，BpBpAT1AT1受体阻断药氯沙坦RAS的分子作用机制及其主要抑制药的作用靶点第21页，本讲稿共120页(一一)血管紧张素转化酶抑制药（血管紧张素转化酶抑制药（ACEIACEI）【药理作用】（1 1）降降血血压压：在在降降压压时时不不引引起起反反射射性性心心率率加加快快，可可能能是是取取消消了了AngAng对对交交感感神神经经冲冲动动传传递递的的易易化化作作用用所所致致。直直立立性性低低

14、血血压压少少见见。不不出出现现水水钠钠潴潴留留现现象象，也也不不易易产产生生耐耐受受性性。多多数数ACEIACEI的的作作用用维维持持时间长，一般只需每日服药一次。时间长，一般只需每日服药一次。第22页，本讲稿共120页【药理作用】（2）对血流动力学的影响：ACEI对动脉、静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、血压下降。ACEI使醛固酮释放减少，从而减少水钠潴留降低血容量，并能增强其扩血管而引起的降压作用。ACEI能扩张冠状动脉和脑部的大血管，降低心脑血管阻力，增加心脑血流量。还能增加大血管的顺应性，这有利于降低高血压患者的收缩压。对肾脏的出球小动脉也有明显扩张作用，能增加肾血流量，一般不影响肾小

15、球的滤过率。第23页，本讲稿共120页【药理作用】（3 3）抑抑制制和和逆逆转转心心血血管管重重构构：减减轻轻左左心心室室的的重重量量，改改善善心心肌肌硬硬度度及及心心脏脏的的收收缩缩和和舒舒张张功功能能，增增加加冠冠状状动动脉脉血血流流量量，降降低低动动脉脉壁壁中中层层的的厚厚度度，增增加加动动脉的顺应性和改善组织血流动力学。脉的顺应性和改善组织血流动力学。机机理理：ACEIACEI降降低低高高血血压压、慢慢性性心心功功能能不不全全者者心心脏脏的的前前、后后负负荷荷；减减少少AngAng的的生生成成，抑抑制制AngAng对对心心肌肌和和血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的促促增增生生作作用用；还

16、还能能减减轻轻醛固酮的促心肌间质纤维化作用。醛固酮的促心肌间质纤维化作用。第24页，本讲稿共120页【药理作用】（4）保护血管内皮细胞：在高血压、动脉粥样硬化时，血管内皮受损，对Ach的扩张反应明显降低。ACEI对血管内皮细胞有保护作用。ACEI通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。第25页，本讲稿共120页【药理作用】（5 5）对对肾肾脏脏的的保保护护作作用用：ACEIACEI通通过过减减少少AngAng的的生生成成及及抑抑制制缓缓激激肽肽降降解解而而降降低低动动脉脉血血压压及及扩扩张张肾肾脏脏出出球球小小动动脉脉，从从而而使使肾肾小小球球

17、毛毛细细血血管管压压力力降降低低。ACEIACEI通通过过减减少少AngAng的的生生成成来来抑抑制制肾肾小小球球血血管管间间质质细细胞胞增增生生及及基基质质蛋蛋白白积积聚聚，进进而而防防止止或或减减轻轻肾肾小小球球损损伤伤、肾肾小小球球硬硬化化病病变变。ACEIACEI还还有有延延缓缓肾肾衰衰发发展展的的作作用用，ACEIACEI用用于于高高血血压压合合并并肾肾功功能能衰衰竭竭的患者的患者，能使血清肌酐浓度降低。，能使血清肌酐浓度降低。第26页，本讲稿共120页血清肌酐血清肌酐(Cr)，即血肌酐即血肌酐 血肌酐一般认为是内生血肌酐，内生肌酐是人体肌肉代谢的产物。在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的

18、非酶脱水反应缓缓地形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄。因此血肌酐与体内肌肉总量关系密切，不易受饮食影向。肌酐是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。临床上检测血肌酐是常用的了解肾功能的主要方法之一。是肾脏功能的重要指标，血清肌酐升高意味着肾功能的损害。第27页，本讲稿共120页血肌酐参考值：血肌酐参考值：男性为男性为53-106moI53-106moIL L，女性为，女性为44-97mol44-97molL L 血肌酐临床意义：血肌酐临床意义：病病理理性性升升高高表表明明肾肾肌肌酐酐排排出出量量减减少少，提提示示：肾肾功功能能

19、衰衰竭竭、尿尿毒毒症症、重重度度充充血血性性心心力力衰衰竭竭；体体内肌酐生成过多，提示：巨人症、肢端肥大症。内肌酐生成过多，提示：巨人症、肢端肥大症。第28页，本讲稿共120页【药理作用】（6 6）抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化：AngAng促促进进低低密密度度脂脂蛋蛋白白的的氧氧化化及及巨巨噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬作作用用，使使血血管管壁壁泡泡沫沫细细胞胞形形成成增增加加及及胆胆固固醇醇积积聚聚，从从而而加加速速动动脉脉粥粥样样硬硬化化病病变变进进程程。ACEIACEI对对实实验验动动物物的的抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化作作用用可可能能与与其其降降低低低低密密度度脂脂蛋蛋白白的的氧氧化化，抑抑

20、制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的增增生生和和迁迁移移、抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞功功能能等作用有关。等作用有关。第29页，本讲稿共120页泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成的早期事件,在血管内皮发生损伤的情况下，血液中的单核细胞通过内皮间隙,在内膜下转化为巨噬细胞。巨噬细胞介导渗入血管内皮下的低密度脂蛋白胆固醇发生氧化修饰，形成氧化型低密度脂蛋白胆固醇，并主要通过A型清道受体吞噬大量氧化型低密度脂蛋白胆固醇,导致细胞内脂质堆积,形成泡沫细胞。越来越多的泡沫细胞堆积在一起形成脂质条纹乃至脂质斑块。泡沫细胞第30页，本讲稿共120页（1 1）抑制循环及局部组织中的）抑制循环及局部组织中的ACEACE

21、：因抑制循环中：因抑制循环中ACEACE，使血浆中，使血浆中AngAng和醛固酮浓度降低，从而使血和醛固酮浓度降低，从而使血管扩张和血容量降低，这是用药初期外周阻力降低、管扩张和血容量降低，这是用药初期外周阻力降低、血压下降的主要原因；因血压下降的主要原因；因ACEIACEI对局部组织（血管壁、对局部组织（血管壁、脑、肾等）中的脑、肾等）中的ACEACE也有抑制作用，且与局部组织中也有抑制作用，且与局部组织中的的ACEACE结合较持久，对酶的抑制作用时间也较长，这结合较持久，对酶的抑制作用时间也较长，这与与ACEIACEI的长期降压作用有关。的长期降压作用有关。【作用机制】【作用机制】第31页

22、，本讲稿共120页（2 2）减少缓激肽的降解）减少缓激肽的降解：ACEACE与激肽酶与激肽酶是同一物是同一物质，质，ACEIACEI抑制抑制ACEACE，使缓激肽降解减少，局部血管缓，使缓激肽降解减少，局部血管缓激肽浓度增高，激动血管内皮细胞的激肽浓度增高，激动血管内皮细胞的2受体，受体，产产生生NO，并使前列腺素，并使前列腺素PGI2的合成增加。的合成增加。NO和和PGI2均均有有扩张扩张血管与抑制血小板聚集的作用血管与抑制血小板聚集的作用；（3 3）抑制交感神经递质的释放：）抑制交感神经递质的释放：ACEIACEI能减弱能减弱AngAng对交感神经末梢突触前膜对交感神经末梢突触前膜ATAT

23、受体的作用，从而减少受体的作用，从而减少去甲肾上腺素能神经递质的释放；去甲肾上腺素能神经递质的释放；【作用机制】【作用机制】第32页，本讲稿共120页（4 4）自由基清除作用）自由基清除作用：AngAng激活激活NADH/NADPHNADH/NADPH氧化氧化酶，从而使酶，从而使O O2 2-产生增加。产生增加。NO的的t1/2可被超氧化物歧化可被超氧化物歧化酶酶延延长长而被而被O O2 2-缩缩短。短。ACEI减少减少Ang的生成的生成而减少而减少氧自由基的氧自由基的产产生，能使生，能使NO降解减慢。心肌缺血再灌降解减慢。心肌缺血再灌注注时时，释释放氧自由基，放氧自由基，导导致脂致脂质过质过

24、氧化和加重心肌氧化和加重心肌损伤损伤，ACEI通通过过清除氧自由基和增加清除氧自由基和增加NO对对心肌缺心肌缺血再灌注血再灌注损伤损伤起保起保护护作用。作用。【作用机制】【作用机制】第33页，本讲稿共120页 SOD是中国卫生部批准的具有抗衰老、免疫调节、调节血脂、抗辐射、美容功能的物质之一。氧自由基，它可聚集体表、心脏、血管、肝脏和脑细胞中。如果沉积在血管壁上，会使血管发生纤维性病变，导致动脉管硬化，高血压，心肌梗塞；沉积在脑细胞时，会引起老年人神经官能不全，导致记忆、智力障碍以及抑郁症，甚至老年性痴呆等，是造成人类衰老和疾病的元凶。第34页，本讲稿共120页【临床应用】（1）高血压：轻中度

25、高血压患者单用ACEI常可控制血压；对高肾素型高血压疗效更好；对心肾脑等器官有保护作用；可减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管重构。（2）慢性心功能衰竭：ACEI能改善慢性心功能衰竭患者的预后，延长寿命，降低死亡率，明显优于其他血管扩张药与强心药。第35页，本讲稿共120页【临床应用】（3）急性心肌梗死与预防心脑血管意外：ACEI能降低急性心肌梗死并发心衰的死亡率，改善全身血流动力学和重要器官的灌流；临床观察证实预防用药可减少脑卒中的发生。（4）糖尿病性肾病及其他肾病：对于糖尿病，无论有无高血压，ACEI均能改善和阻止肾功能的恶化；对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，能减轻蛋白尿。第

26、36页，本讲稿共120页【不良反应】（1）首剂低血压：以口服吸收快、生物利用度高的ACEI如卡托普利较为多见。（2）咳嗽：无痰性干咳是ACEI较为常见的不良反应，是被迫停药的主要原因。第37页，本讲稿共120页主主要要表表现现为为干干咳咳，多多于于服服药药1 1周周后后开开始始，服服用用镇镇咳咳、抗抗炎炎药药物物治治疗疗均均无无效效。但但停停药药不不久久即即可可消消失失，经经停停药药咳咳嗽嗽缓缓解解后后再再服服用用该该药药仍仍会会复复发发。一一般般不不会会给给病病人人带带来来什什么么危危险险，但但患患有有心心肺肺疾疾病病者者易易将将疾疾病病导导致致的的咳咳嗽嗽与与药药物物导导致致的的咳咳嗽嗽混

27、混淆淆。在在临临床床工工作作中中应应注注意意，遇遇到到服服用用该该类类药药物物的的病病人人出出现现咳咳嗽嗽或或原原有有咳咳嗽嗽症症状状加加重重时时，均均应应想想到到可可能能是是这这类类药药的的不不良良反反应应，应停止服药或换用血管紧张素应停止服药或换用血管紧张素受体阻滞剂。受体阻滞剂。【ACEI引起咳嗽的特点】第38页，本讲稿共120页可能与下列因素有关:（1）抑制缓激肽的灭活，缓激肽在血中堆积，作用于支气管，通过迷走神经反射引起支气管痉挛，粘膜充血，分泌增加所致；（2）前列腺素E2 产生增加，也可能导致咳嗽的发生。【ACE致咳机理】第39页，本讲稿共120页【不良反应】（3 3）急急性性肾肾

28、功功能能衰衰竭竭：禁禁用用于于肾肾动动脉脉阻阻塞塞或或肾肾动动脉脉硬硬化化造造成成的的双双侧侧肾肾血血管管病病患患者者，因因其其依依靠靠AngAng收收缩缩肾肾出出球球小小动动脉脉而而保保持持肾肾小小球球的的滤滤过过率率，ACEIACEI可可减减少少AngAng的的生生成成，取取消消了了这这一一适适应应性性自自动动调调节节机机制制，可可使使肾肾小小球球滤滤过率显著降低而至肾功能衰竭。过率显著降低而至肾功能衰竭。第40页，本讲稿共120页【不良反应】（4）血管神经性水肿：表现为咽喉、唇、口腔等部位急性水肿，常发生于用药后最初几小时内，但停药后症状常会迅速消失，必要时可用肾上腺素、抗组胺药、肾上腺

29、糖皮质激素作对症治疗。第41页，本讲稿共120页 亦称急性神经血管性水肿，以发作性局限性皮肤或黏膜水肿，无疼痛、无瘙痒、无皮色改变为主要临床特征。普遍认为本病的发病基础是自主神经功能不稳定所致，常因食物或药物过敏引起急性局限性水肿。血管神经性水肿第42页，本讲稿共120页第43页，本讲稿共120页【不良反应】（5 5）高高血血钾钾：由由于于ACEIACEI减减少少AngAng的的生生成成，依依赖赖AngAng的醛固酮排钾减少，血钾升高的醛固酮排钾减少，血钾升高。（6 6）低低血血糖糖：ACEIACEI尤尤其其是是卡卡托托普普利利能能增增强强对对胰胰岛岛素素的的敏敏感感性性，常常伴伴有有降降低低

30、血血糖糖的的作作用用，在在胰胰岛岛素素依依赖赖性性与与胰胰岛岛素素非非依依赖赖性性的的糖糖尿尿病病均有此作用。均有此作用。第44页，本讲稿共120页【不良反应】（7）含-SH结构的特有反应：含-SH结构的ACEI卡托普利尚有皮疹、瘙痒、嗜酸性粒细胞增多、味觉缺失等不良反应，但都较短暂，可自行消失。第45页，本讲稿共120页【分类及常用药物】ACE的活性部位有两个结合位点，期中含Zn2+的结合位点是ACEI有效基团的必须结合位点。结合后，ACE的活性消失。现有的ACEI中与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基（-SH），如卡托普利；（2）含有羧基（COO-），如赖诺普利；（3）含有磷酸基（P

31、OO-），如福辛普利。第46页，本讲稿共120页【分类及常用药物】ACEIACEI与与ZnZn2+2+结结合合的的亲亲和和力力及及与与“附附加加结结合合点点”结结合合的的数数目目决决定定ACEIACEI的的作作用用强强度度和和作作用用持持续续时时间间。一一般般来来说说，含含羧羧基基的的ACEIACEI比比其其他他两两类类与与ZnZn2+2+的的结结合合更更牢牢固固，故故作作用用也也较较强强较久。较久。第47页，本讲稿共120页【分类及常用药物】活性药与前体药：ACEI中许多为前体药，如依那普利等含有-COOC2H5，它必须在体内转化为-COOH，称为依那普利酸，才能与Zn2+结合发挥作用。同理

32、,福辛普利的POOR必须转化为POOH成为福辛普利酸才能起作用。第48页，本讲稿共120页卡托普利卡托普利（captoprilcaptopril，巯甲丙脯酸、开搏通）巯甲丙脯酸、开搏通）巯甲丙脯酸、开搏通）巯甲丙脯酸、开搏通）【体体内内过过程程】口口服服F F约约 7070，食食物物能能影影响响其其吸吸收收，因因此此宜宜在在进进餐餐前前1 1小小时时服服用用。口口服服后后151530min30min开开始始降降压压，降降压压持持续续6 68h8h，约约40%-50%40%-50%以以原原形形从从尿尿排排出出。不不易易透透过血脑屏障。过血脑屏障。第49页，本讲稿共120页血管紧张素原肾素肾素血管

33、紧张素I卡托普利(-)舒张血管，舒张血管，BpBp缓激肽缓激肽ACE转化酶血管紧张素血管紧张素降解产物收缩血管、收缩血管、促进促进NANA释放，释放，醛固酮分泌，醛固酮分泌，BpBp【药理作用】第50页，本讲稿共120页球旁细胞（颗粒细胞）：是入出球小动脉在肾小体血管极处血管壁的平滑肌细胞变成的上皮样细胞，内含分泌颗粒，能合成、储存和释放肾素。第51页，本讲稿共120页降压机制：降压机制：抑制整体及血管局部抑制整体及血管局部ACE,ACE,减减少少AngAng形成形成；抑制抑制ACEACE，减少缓激肽降减少缓激肽降解解，增强扩血管效应；，增强扩血管效应；减少肾脏组织中减少肾脏组织中AngAng

34、的生成，的生成，抑制醛固酮抑制醛固酮分泌，促进水钠分泌，促进水钠排泄。排泄。缓激肽缓激肽可激活激肽可激活激肽2-R2-RIP3激活PLC细胞内钙离子释放激活NO合酶产生NO激活PLA2产生PGI2第52页，本讲稿共120页 ACE抑制药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药 临床用途临床用途 1.1.治疗各型高血压，治疗各型高血压，对高肾素型高血压和对高肾素型高血压和肾性高血压较好。肾性高血压较好。2.2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：扩张血管，降低心脏负荷。ACEI是心

35、衰治疗史中第一类能降低死亡率、改善患者预后的药物。心梗时，对缺血的心肌有保护作用，能减轻缺血/再灌注损伤和由此因此的心律失常；能降低心肌梗死并发心衰的病死率；能改善血液动力学和器官灌流。第53页，本讲稿共120页1.刺激性干咳、血管神经性水肿、高血钾（因减少醛固酮分泌）等。2.久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味觉及嗅觉改变。3.高血钾及妊娠初期禁用(因使胎儿生长迟缓)。耐受性良好，但应从小剂量开始使用。【不良反应】第54页，本讲稿共120页 醛固酮的作用是维持人体血液中钾离子和钠离子的平衡。当血钾含量过高或血钠含量过低时，就可刺激肾上腺，使醛固酮分泌量增加，可促进肾小管、集合管对钠离子的

36、重吸收和钾离子的分泌，维持血钾和血钠含量的平衡。反之，当血钾含量降低或血钠含量升高时，则使醛固酮的分泌减少，其结果也是维持血钾和血钠含量的平衡。醛固酮的作用第55页，本讲稿共120页 如果肾上腺发生病变，比如有肿瘤或增生等，就会导致醛固酮分泌异常，带来一系列的症状。例如，醛固酮分泌过多，就会使人体从尿中大量丢失钾、镁等，血钾降低，而钠的排出减少，血钠升高，则体内水分和血浆容量也随着增多，因而血压升高，形成高血压，病人往往会表现出低血钾症状。第56页，本讲稿共120页氯沙坦氯沙坦losartanlosartan（洛沙坦）（洛沙坦）为第一个用于临床的口服有效的非肽类为第一个用于临床的口服有效的非肽

37、类ATAT1 1受体阻受体阻断药。断药。【药理作用】【药理作用】氯沙坦可选择性地与血管紧张素氯沙坦可选择性地与血管紧张素受体受体1 1（AT1AT1）结合，阻断结合，阻断AngAng引起的血管收缩及醛引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。固酮分泌等作用，从而降低血压。还有还有增加尿酸增加尿酸排泄。排泄。（二）血管紧张素（二）血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药 即即ATAT1 1受体阻断药受体阻断药第57页，本讲稿共120页【临床应用临床应用】各型高血压，各型高血压，50mg/50mg/次次/日，即日，即可有效控制血压。用药可有效控制血压。用药3 366h可达最大降压可达最大降压效果。效果

38、。氯沙坦的活性代谢产物氯沙坦的活性代谢产物EXP3174比母体强比母体强10-40倍，半衰期长，血药浓度达峰晚。母体与倍，半衰期长，血药浓度达峰晚。母体与代谢产物的双重作用表现出代谢产物的双重作用表现出24小时平稳减压，小时平稳减压，早期降压是母体发挥作用，后期降压是活性代早期降压是母体发挥作用，后期降压是活性代谢产物发挥作用。谢产物发挥作用。第58页，本讲稿共120页氯沙坦不良反应较少。氯沙坦不良反应较少。主要有头晕、高血钾；主要有头晕、高血钾；不致咳嗽及血管神经性水肿。不致咳嗽及血管神经性水肿。【不良反应】第59页，本讲稿共120页二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）血

39、管平滑肌的收缩有赖于细胞内游离的血管平滑肌的收缩有赖于细胞内游离的CaCa2 2浓度，阻滞浓度，阻滞CaCa2 2通道，使胞外通道，使胞外CaCa2 2的内流减少，的内流减少，使血管平滑肌细胞内处于适当缺使血管平滑肌细胞内处于适当缺CaCa2 2状态，导状态，导致小动脉平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。致小动脉平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。对多数静脉无明显影响。对多数静脉无明显影响。药物：硝苯地平、药物：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。地平和维拉帕米等。第60页，本讲稿共120页1.血压下降可激活压力感受器介导的交感神经活性增强，心血压下降可激活压力

40、感受器介导的交感神经活性增强，心率加快（维拉帕米不明显）。交感神经活性增强对心脏的率加快（维拉帕米不明显）。交感神经活性增强对心脏的兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。2.降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；肾血管阻降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；肾血管阻力下降，肾小球滤过率升高，对伴有糖尿病患者及实力下降，肾小球滤过率升高，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利。质性肾病者有利。3.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏的血流量；亲脂扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏的血流量；亲脂性较高的尼莫地平和尼卡地平可改善脑循环，对痉挛血管性较高

41、的尼莫地平和尼卡地平可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其的明显。的扩张作用尤其的明显。【作用特点】第61页，本讲稿共120页4.抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力和降低血抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流。粘滞度，改善组织血流。5.用药一周后出现利尿作用，有些二氢吡啶类药物有用药一周后出现利尿作用，有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留。持续的排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留。6.长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肥厚，长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。改进心脏功能，增加血管顺应性。7.对缺血心肌有保

42、护作用，有抗动脉粥样硬化作用，对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者的预后。故有利于高血压患者的预后。第62页，本讲稿共120页钙通道阻滞药的分类钙通道阻滞药的分类二氢吡啶类：二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平硝苯地平、尼莫地平、尼群地尼群地平、氨氯地平、尼卡地平等。平、氨氯地平、尼卡地平等。苯烷胺类苯烷胺类：维拉帕米。：维拉帕米。苯硫氮卓类苯硫氮卓类：地尔硫卓。：地尔硫卓。二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类：氟桂利嗪。：氟桂利嗪。二烷氨基丙胺类二烷氨基丙胺类前三类临床广为应用。前三类临床广为应用。第63页，本讲稿共120页【药理作用】【药理作用】1.对平滑肌的影响对平滑肌的影响：血

43、管、支气管、胃肠和子：血管、支气管、胃肠和子宫平滑肌等松弛并抑制其收缩。血管平滑肌对钙宫平滑肌等松弛并抑制其收缩。血管平滑肌对钙通道阻滞药最敏感，小动脉比小静脉更敏感，扩通道阻滞药最敏感，小动脉比小静脉更敏感，扩血管，降血压，但对心脏前负荷无明显影响，也血管，降血压，但对心脏前负荷无明显影响，也不明显导致体位性低血压。不明显导致体位性低血压。第64页，本讲稿共120页【药理作用】【药理作用】2.对心肌的影响对心肌的影响：心肌正常功能的发挥高度依赖细：心肌正常功能的发挥高度依赖细胞内外的胞内外的Ca2+流。窦房结冲动的产生和房室结冲动流。窦房结冲动的产生和房室结冲动的传导与的传导与Ca2+依赖性

44、慢反应电位密切相关，心肌依赖性慢反应电位密切相关，心肌细胞的兴奋细胞的兴奋-收缩偶联也受收缩偶联也受Ca2+流调节。流调节。Ca2+通通道阻滞药阻遏窦房结和房室结的慢道阻滞药阻遏窦房结和房室结的慢Ca2+通道，通道，抑制兴奋抑制兴奋-收缩偶联，产生负性肌力、负性频率收缩偶联，产生负性肌力、负性频率和负性传导作用。和负性传导作用。第65页，本讲稿共120页【药理作用】【药理作用】3.对缺血缺氧至组织损伤的保护作用对缺血缺氧至组织损伤的保护作用：心肌和脑组：心肌和脑组织等极易受到急性缺血、缺氧性伤害。其发生原因织等极易受到急性缺血、缺氧性伤害。其发生原因与细胞膜去极化、钙通道激活、与细胞膜去极化、

45、钙通道激活、Ca2+内流增加、细内流增加、细胞内胞内Ca2+超载，导致细胞系列代谢异常有关。钙通超载，导致细胞系列代谢异常有关。钙通道阻滞药预先或在缺氧缺血早期给予，能明显抑制道阻滞药预先或在缺氧缺血早期给予，能明显抑制Ca2+内流，减轻内流，减轻Ca2+超载。除扩张血管增加缺血缺超载。除扩张血管增加缺血缺氧组织血供和氧供外，还改善细胞代谢，降低脂质氧组织血供和氧供外，还改善细胞代谢，降低脂质过氧化和自由基产生，降低细胞凋亡率，缩小缺血过氧化和自由基产生，降低细胞凋亡率，缩小缺血缺氧组织的梗死范围，提高个体的生存率。缺氧组织的梗死范围，提高个体的生存率。第66页，本讲稿共120页【临床应用】【

46、临床应用】1.抗高血压抗高血压：临床一般选用长效二氢吡啶类或缓释：临床一般选用长效二氢吡啶类或缓释制剂，以有效控制血压，减少因血压下降过快而致制剂，以有效控制血压，减少因血压下降过快而致的反射性交感神经兴奋的不良反应。的反射性交感神经兴奋的不良反应。2.抗心绞痛：抗心绞痛：适用于治疗变异型心绞痛。对劳力型适用于治疗变异型心绞痛。对劳力型心绞痛，硝苯地平和心绞痛，硝苯地平和受体阻断受体阻断药药普普萘萘洛洛尔尔合用比合用比单单用更有效，可更少的引起反射性交感神用更有效，可更少的引起反射性交感神经兴奋带经兴奋带来来的不良反的不良反应应。第67页，本讲稿共120页【临床应用】【临床应用】3.抗心律失常

47、：抗心律失常：一般用维拉帕米和地尔硫卓，因与一般用维拉帕米和地尔硫卓，因与二氢吡啶类比，他们能有效阻断窦房结和房室结的二氢吡啶类比，他们能有效阻断窦房结和房室结的慢钙通道，减慢房室传导，增加房室结的不应期，慢钙通道，减慢房室传导，增加房室结的不应期，减少心房纤颤和心房扑动患者的心室率，适用于治减少心房纤颤和心房扑动患者的心室率，适用于治疗室上性心动过速、心房纤颤和心房扑动患者。疗室上性心动过速、心房纤颤和心房扑动患者。4.慢性心衰：慢性心衰：有研究显示，短效制剂硝苯地平增加有研究显示，短效制剂硝苯地平增加心衰患者症状和死亡率，而心衰患者症状和死亡率，而长效制剂氨氯地平有效长效制剂氨氯地平有效改

48、善心衰症状，降低死亡率的趋势改善心衰症状，降低死亡率的趋势。第68页，本讲稿共120页【临床应用】【临床应用】5.肥厚型心肌病肥厚型心肌病：高血压和心衰最后可发展成肥厚：高血压和心衰最后可发展成肥厚型心肌病。细胞内游离的钙离子浓度升高，在此病型心肌病。细胞内游离的钙离子浓度升高，在此病的发生和发展过程中起重要作用。钙通道阻滞药通的发生和发展过程中起重要作用。钙通道阻滞药通过调节细胞内钙离子代谢而阻遏或逆转肥厚型心肌过调节细胞内钙离子代谢而阻遏或逆转肥厚型心肌病的发展。病的发展。6.其它应用其它应用：维拉帕米、桂利嗪和氟桂利嗪用于防治：维拉帕米、桂利嗪和氟桂利嗪用于防治偏头痛；尼莫地平和氟桂利嗪

49、用于治疗脑血管功能偏头痛；尼莫地平和氟桂利嗪用于治疗脑血管功能障碍性疾病；所有二氢吡啶类钙通道阻断药均可用障碍性疾病；所有二氢吡啶类钙通道阻断药均可用于改善雷诺病，也可用于早产的预防。于改善雷诺病，也可用于早产的预防。第69页，本讲稿共120页【不良反应】【不良反应】罕见的严重毒性是心脏抑制，如心跳骤停、心动罕见的严重毒性是心脏抑制，如心跳骤停、心动过缓、房室传导阻滞和心衰。短效制剂的心脏毒性过缓、房室传导阻滞和心衰。短效制剂的心脏毒性大于长效制剂和缓释制剂。大于长效制剂和缓释制剂。与与受体阻断受体阻断药药合用心合用心脏脏不良反不良反应应率增加。率增加。其它不良反其它不良反应应有皮肤有皮肤发红

50、发红、头头昏、便秘、肢端昏、便秘、肢端组织组织水水肿肿等。等。第70页，本讲稿共120页1.1.降压作用特点降压作用特点降压作用强、快；对正常血压无降压作用；降压作用强、快；对正常血压无降压作用；外周阻力越高者，降压作用越明显。临床上外周阻力越高者，降压作用越明显。临床上使用该药的缓释剂或控释剂；使用该药的缓释剂或控释剂；反射性心率反射性心率，心输出量，心输出量，血浆肾素活性血浆肾素活性。与。与受体阻断药或利尿药合用可增强其降受体阻断药或利尿药合用可增强其降压效果，并减少不良反应。压效果，并减少不良反应。硝苯地平硝苯地平 nifedipine第71页，本讲稿共120页2.各型高血压，尤以低肾素