恶性肿瘤分子靶向治疗 (2)讲稿.ppt

《恶性肿瘤分子靶向治疗 (2)讲稿.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《恶性肿瘤分子靶向治疗 (2)讲稿.ppt（62页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、关于关于恶性性肿瘤分子瘤分子靶向治靶向治疗(2)第一页，讲稿共六十二页哦概念概念v 针对可能导致细胞癌变的环节（如针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因肿瘤血管形成、自杀基因等），从等），从分子水平分子水平来逆转来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的其完全消退的一种全新的生物治疗模式生物治疗模式。v是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。第二页，讲稿共六

2、十二页哦 狭义的定义:肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗第三页，讲稿共六十二页哦靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性：高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用第四页，讲稿共

3、六十二页哦分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类：1.信号转导途径抑制剂；信号转导途径抑制剂；2.新生血管抑制剂；新生血管抑制剂；3.环氧合酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；4.叶酸抑制剂。叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：按药物特点可分为二类：小分子化合物小分子化合物()smart drugs)单克隆抗体单克隆抗体（Mab）第五页，讲稿共六十二页哦 小分子化合物（小分子化合物（Smart drugs）1.1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂）酪氨酸激酶抑制剂2.Bc

4、r-Abl2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂3.3.血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）抑剂制）抑剂制）抑剂制）抑剂制4.4.多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂第六页，讲稿共六十二页哦单克隆抗体（单克隆抗体（monoclonal antibodies）1.1.抗抗抗抗EGFREGFR单抗：单抗：单抗：单抗：西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab,ErbituxCetuximab,Erbitux爱必妥）爱必妥）爱必妥）爱必妥）2.2.

5、抗抗抗抗HER-2HER-2单抗：单抗：单抗：单抗：曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab,HerceptinTrastuzumab,Herceptin赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀）3.3.抗抗抗抗CD20CD20单抗：单抗：单抗：单抗：利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（利妥昔单抗（RituximabRituximab，美罗华），美罗华），美罗华），美罗华）4.4.抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)单抗：单抗：单抗：单抗：贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗BevacizumabBevacizumab（Av

6、astinAvastin）第七页，讲稿共六十二页哦大分子单克隆抗体（大分子单克隆抗体（Mab）19741974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞红细胞(SRBC)(SRBC)免疫的小鼠脾细胞免疫的小鼠脾细胞(B(B淋巴细胞淋巴细胞)在体外进行两在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBCSRBC抗体。他们称这种杂抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)(Hybrid

7、oma)。该项科学成就获得了。该项科学成就获得了19841984年的诺贝尔生理或年的诺贝尔生理或医学医学奖。奖。单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。健康健康细胞基本不受影响。细胞基本不受影响。第八页，讲稿共六十二页哦单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于人体免疫系统识从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减少毒副反应。在提供有效治疗的同时减少毒副反应。第九页，讲稿共六十二页哦第十页，讲稿共六

8、十二页哦靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例第十一页，讲稿共六十二页哦肿瘤侵袭转移的分子机制基因调控与肿瘤转移基因调控与肿瘤转移 粘附分子与肿瘤转移粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附 整合素整合素 粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 钙连接素钙连接素 免疫球蛋白粘附因子免疫球蛋白粘附因子 选择素选择素血管生成和肿瘤转移：血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和、和FGF通过促进血管生长增加肿瘤转移的通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率几率纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移第十二页，讲稿共六十二页哦TextTe

9、xt第十三页，讲稿共六十二页哦肿瘤发展的机制肿瘤发展的机制v1.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子-生长因子生长因子(GF)v2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白合的特异性蛋白-生长因子受体生长因子受体(GFR)的异的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。能力。v 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。第十四页，讲稿共六十二页哦（一）表皮生长

10、因子受体（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发展中）在肿瘤发展中的作用的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶（激酶（phosphoinositide 3-kinase PI3K）第十五页，讲稿共六十二页哦TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTP

11、TENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2第十六页，讲稿共六十二页哦第十七页，讲稿共六十二页哦第十八页，讲稿共六十二页哦v抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体 如如:C-225（爱必妥）（爱必妥）v小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 如如:埃罗替尼及吉非替尼埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床 第十九页，讲稿共六

12、十二页哦举例：举例：Gefitinib（Iressa，易瑞沙），易瑞沙）第二十页，讲稿共六十二页哦吉非替尼（吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（EGFR-TKEGFR-TK）拮抗剂，）拮抗剂，）拮抗剂，）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物是信号传导干预治疗药物是信号传导干预治疗药物是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物属小分子化合物属小分子化合物属小分子化合物)。临床应用：临床应用：目前目

13、前目前目前IressaIressaIressaIressa主要用于治疗主要用于治疗主要用于治疗主要用于治疗NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC。主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹 。Text第二十一页，讲稿共六十二页哦lVEGF 4 种cDNA克隆:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。lVEGF受体有VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）第二十二页，讲稿共六十二页哦（二）（

14、二）VEGF在肿瘤发展中的作用在肿瘤发展中的作用lVEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成 3.VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。lVEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移第二十三页，讲稿共六十二页哦 VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1 及flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移第二十四页，讲稿共六

15、十二页哦 VEGF强表达肿瘤强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。瘤等。人类人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的引物含有四个功能强大的AP1位点，位点，它是它是ras基因基因信号转导途径的关键部分信号转导途径的关键部分,所以突变的所以突变的ras基因通过基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形成直接的转录控制而上调血管形成的活性的活性。第二十五页，讲稿共六十二页哦第第1个抗血管形成的抑制剂被美国个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过批准通过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。化疗联合一线治疗转移性结直

16、肠癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌肺癌其它其它sorafenib 和和sunitinib，已被美国，已被美国FDA批准批准分子受体酪氨激酶抑制剂（分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）单药治疗转移性肾细胞癌证明有效单药治疗转移性肾细胞癌证明有效sorafenib单药治疗肝癌有效，单药治疗肝癌有效，故被美国故被美国FDA批准用于批准用于治疗原发性肝癌。治疗原发性肝癌。第二十六页，讲稿共六十二页哦常见靶向治疗药物常见靶向治疗药物ConceptTextText第二十七页，讲稿共六十二页哦 举例：举例：Bevacizumab（Avastin

17、贝伐单抗）贝伐单抗）贝伐单抗）贝伐单抗）v作用机制：作用机制：Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 第二十八页，讲稿共六十二页哦Bevacizumab（贝伐单抗）（贝伐单抗）v临床应用：临床应用：2004 2004 2004 2004年年年年2 2月月FDAFDAFDAFDA批准的首个血管生成抑制剂。主要用于批准的首个血管生成抑制剂。主要用于批准的首个血管生成抑制剂。主要用于批准

18、的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗晚期结直肠癌晚期结直肠癌晚期结直肠癌晚期结直肠癌。vv不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。孔。第二十九页，讲稿共六十二页哦举例：举例：Endostar，恩度，恩度作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。EndostarEndostar作用机制包括

19、作用于作用机制包括作用于作用机制包括作用于作用机制包括作用于VEGFVEGF的受体的受体的受体的受体KDR/Flk-1KDR/Flk-1，直接，直接，直接，直接阻断阻断阻断阻断VEGFVEGF；能结合；能结合；能结合；能结合MMP-2MMP-2的催化活性区，阻断其作用；可破的催化活性区，阻断其作用；可破的催化活性区，阻断其作用；可破的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断

20、了肿瘤细胞的营养供给，从抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。第三十页，讲稿共六十二页哦举例：索拉非尼（举例：索拉非尼（举例：索拉非尼（举例：索拉非尼（Sorafenib多吉美多吉美）multikinase inhibitionmultikinase inhibition作用机制：靶向作用于靶向作用于Raf和和RTKs的多激酶抑制剂。的多激酶抑制剂。阻断野生型

21、和突变型 B-RafB-Raf的活性。的活性。阻断VEGFRVEGFR和和PDGFR-PDGFR-的活性。第三十一页，讲稿共六十二页哦Diagrameeeeeeee第三十二页，讲稿共六十二页哦 索拉菲尼适应症索拉菲尼适应症1、治疗复发转移的或者、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无法手术切期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的除的中晚期肾细胞癌中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌原发肝细胞癌。第三十三页，讲稿共六十二页哦第三十四页，讲稿共六十二页哦索拉非尼在索拉非尼在HCC中的应用中的应用 第一个用于HCC治疗的靶向药物第三十五页，讲稿

22、共六十二页哦第三十六页，讲稿共六十二页哦索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效第三十七页，讲稿共六十二页哦其他临床常见靶向药物举例：其他临床常见靶向药物举例：Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫）作用机制：作用机制：一种能抑制一种能抑制一种能抑制一种能抑制酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第571571号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，可选择性抑制可选择性抑制可选择性抑制可选择性抑制bcr-ablbcr-abl、c-Kitc-Kit和血小板衍生生长和血小板衍生生长和血小板衍生生长和血小板衍生生长因子

23、受体（因子受体（因子受体（因子受体（PDGFRPDGFR）等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属小分子化合物。小分子化合物。小分子化合物。小分子化合物。第三十八页，讲稿共六十二页哦 Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫）临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CMLCML）恶性胃肠间质瘤（恶性胃肠间质瘤（恶性胃肠间质瘤（恶性胃肠间质瘤（GISTGIST）特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征 第三十九页，

24、讲稿共六十二页哦胃肠间质瘤（GIST）指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点特点特点特点:CD117CD117阳性阳性阳性阳性 CD34阳性阳性阳性阳性第四十页，讲稿共六十二页哦胃肠间质瘤胃肠间质瘤2特异的表特异的表达达c-kitc-kit3超过超过3030是恶性的是恶性的（即转移（即转移性或浸润性或浸润性）性）4对常规化对常规化疗和放疗疗和放疗抗拒抗拒5能手术切能手术切除的病人除的病人占很

25、小一占很小一部分部分STI571 produced response rates of 60%PR and 20%SD 6 mos in metastatic GIST.特特点点1占胃肠道占胃肠道肿瘤肿瘤10%10%第四十一页，讲稿共六十二页哦西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v作用机制：作用机制：针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（受体结合的酪氨酸激酶（TK）的）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖

26、 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶 抑制血管内皮生长因子的产生。抑制血管内皮生长因子的产生。第四十二页，讲稿共六十二页哦西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v临床应用：临床应用：单用单用西妥昔单抗西妥昔单抗 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单抗西妥昔单抗 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 第四十三页，讲稿共六十二页哦曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：是一种针对是一种针对HER2/neuHER2/neu原癌基因产

27、物的人原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，鼠嵌合单抗，能特异地作用于能特异地作用于HER2HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。受体过度表达的乳腺癌细胞。HER2/neu HER2/neu(+)病人病人 单用单用 H H-RR 15%RR 15%化疗化疗+H-+H-RRRR 80%80%第四十四页，讲稿共六十二页哦曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）vv19981998年年9 9月美国月美国FDAFDA批临床应用：批临床应用：准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对HER2HER2阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌患者。患者。

28、vv与紫杉醇联用，可作为与紫杉醇联用，可作为HER2/neuHER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为TAXTAX、蒽、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。vv主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。不提倡与蒽环类药物同时应用。第四十五页，讲稿共六十二页哦利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华），美罗华）作用机

29、制：作用机制：利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是一种针对，美罗华）是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，通过与鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结抗原结合，导致合，导致B细胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞凋细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。第四十六页，讲稿共六十二页哦利妥昔单抗（利妥昔单抗（Rituximab，美罗华），美罗华）临床应用：临床应用：1997年年11月美国月美国FDA批准批准 CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病及毛细胞

30、性白血病第四十七页，讲稿共六十二页哦第四十八页，讲稿共六十二页哦肿瘤分子靶向诊疗的基本程序肿瘤分子靶向诊疗的基本程序第四十九页，讲稿共六十二页哦（一）治疗靶点的确定（一）治疗靶点的确定v手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材v常规病理常规病理v免疫组化免疫组化v基因分型（基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）v确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志第五十页，讲稿共六十二页哦附表附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志第五十一页，讲稿共六十二页哦附表附表 常用分子靶向治疗模式及举例常用分子靶向治疗模式

31、及举例（联合或序贯的常用模式）（联合或序贯的常用模式）分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗Iressa+CIK/IL-2分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗Herceptin+TAM 分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗Iressa+中医辩证施治分子靶向分子靶向+放疗放疗IMC-225+放疗分子靶向分子靶向+化疗化疗Avastin+IFL或CPT11(单药)Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP常用模式举例常用模式举例第五十二页，讲稿共六十二页哦（三）疗效的评价（三）疗效的评价v 化学治疗

32、：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以 WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。v靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。目标可能是长期带瘤存活。第五十三页，讲稿共六十二页哦v影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。v近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。第五十四页，讲稿共六十二页哦靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应v变态反应或者其他过敏反应。v过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生

33、率较高v预防发生严重过敏反应：给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。第五十五页，讲稿共六十二页哦1.分子靶向治疗存在的问题 v 寻找新的特异性分子靶点寻找新的特异性分子靶点v 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性v 靶向药物合理应用靶向药物合理应用v 疗效评价标准疗效评价标准v 降低治疗费用降低治疗费用第五十六页，讲稿共六十二页哦2.分子靶向治疗本身的问题v病理学为主的形态学诊断病理学为主的形态学诊断v免疫学免疫学v细胞遗传学细胞遗传学v分子基因学诊断分子基因学诊断第五十七页，讲稿共六十二页哦3.分子靶向治疗还有

34、待完善 单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖 多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。基因。针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用第五十八页，讲稿共六十二页哦4.单克隆抗体的人源化问题 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应，通过基因反应，通过基因工程技术制备嵌合体的工程技术制备嵌合体的HAMA反应率较鼠源性反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是

35、单抗药物的发单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。展目标。第五十九页，讲稿共六十二页哦 分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合 在人类在人类30000个左右的基因中有相当数量的个左右的基因中有相当数量的 基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有 可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分 子靶向治疗发展的源泉。子靶向治疗发展的源泉。第六十页，讲稿共六十二页哦 总之总之 ，尽管肿瘤分子靶向治疗，尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观，但仍有待研发更的前景非常乐观，但仍有待研发更好更有效的靶向治疗新药。好更有效的靶向治疗新药。第六十一页，讲稿共六十二页哦感谢大家观看第六十二页，讲稿共六十二页哦