谈谈医疗器械动物试验研究——决策、设计和质量.docx

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1、谈谈医疗器械动物试验研究一一决策, 设计和质量目录刖S1.国家药监局解读医械动物试验研究注册指导原那么11 .医疗器械动物试验定义及作用6.医疗器械动物试验研究总体原那么62 .科学决策开展医疗器械动物试验的必要性6.医疗器械动物试验研究方案设计73 .在有效运行质量管理体系下实施动物试验10刖己为贯彻落实关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见 总体要求，减少不必要的动物试验数量，指导申请人在最小负担下更高质量地 开展动物试验研究，国家药监局医疗器械技术审评中心成立了动物试验研究专 项工作组，组织编写了医疗器械动物试验研究注册审查指导原那么第一局部： 决策原那么（2021年修订版）

2、医疗器械动物试验研究注册审查指导原那么第二部 分：试验设计、实施质量保证（以下简称指导原那么）。指导原那么已于 近日由国家药监局发布。1.国家药监局解读医械动物试验研究注册指导原那么1、九省联盟医用耗材带量采购公开征求意见，这类高值耗材要降价11月19日，江西省医药采购服务平台发布赣冀鲁豫鄂桂渝滇陕九省 （区、市）联盟医用耗材带量采购文件（征求意见稿），并向社会公开征求意 见。（来源：江西省医药采购服务平台）看点联盟由江西、河北、山东、河南、湖北、广西壮族自治区、重庆市、云南 和陕西等九省（自治区、直辖市）组成，集采品类为冠脉导引导管、冠脉导引导 丝。联盟各地区公立医疗机构（含军队医疗机构）及

3、自愿参加的医保定点社会办 医疗机构等开展高值医用耗材集中带量采购。第1页共10页6.在有效运行质量管理体系下实施动物试验在医疗器械的设计开发中，需特别注意建立质量管理体系意识。质量管理 体系是将前期的研究数据转化为医疗器械注册证据的重要保障。动物试验研究 数据作为医疗器械设计开发中的重要证据之一，试验中所用的样品应是在研制 体系下生产的样品，动物试验也需在相应受控的质量管理体系下进行。只有在 有效运行的质量管理体系下获得的动物试验研究的科学证据，才可作为医疗器 械产品平安性和有效性评价的证据。动物试验实施过程中，应严格按照研究方案和相应的操作规范文件，记录 试验产生的所有数据，并保证数据记录及

4、时、直接、准确、清晰和不易消除。 申请人作为第一责任人，应保证试验数据完整、真实、可靠、可追溯，结果可 信。按照已建立的质量管理体系要求，质量保证人员应对动物试验工程进行审 核并出具质量保证声明，确认是否准确完整地描述了研究的方法、程序、结 果，是否真实全面地反映了研究的原始数据，应当确认试验是否符合指导原那么 的要求。第10页共10页申报企业按医疗机构意向采购量从多到少依次排序，累计意向采购量前 90%且相应品种下的有效注册证均参加投标的企业为A组，其他企业进入B 组。A组企业缺乏6家时，按意向采购量从多到少依序递补，直至到达6家。2、国家药监局发布禁止委托生产医疗器械目录（征求意见稿）11

5、月19日，国家药监局发布了禁止委托生产医疗器械目录（征求意见 稿），以调整禁止委托生产的高风险植入性医疗器械目录，并表示反响意见 截止时间12月15日。（来源：国家药监局）看点从目录来看，禁止委托生产的医疗器械包括有源植入、无源植入以及其他 三类。其中有源植入包括心脏起搏器、心律转复除颤器等四类；无源植入包括 丙烯酸树脂骨水泥、动脉瘤夹、颅内弹簧圈系统等十四类；其他类别包括角膜 基质片、组织工程生物羊膜等四类。3、国家医保局消息：全国耗材支付有重大变革11月19日，国家医保局发布“基本医疗保险医用耗材支付管理暂行办 法（征求意见稿）和医保医用耗材“医保通用名”命名规范（征求意见稿） 公开征求意

6、见的公告”（以下简称公告（来源：国家医保局）看点公告提出，医用耗材医保支付实行准入管理，由各级医疗保障行政部 门和经办机构按职责分工实施。国务院医疗保障行政部门负责建立健全全国统 一的医用耗材医保准入管理制度。省级医疗保障行政部门执行国家统一的医保 医用耗材目录，按照医保支付标准确实定规那么制定本行政区域内的支付标准。4、国家药监局医疗器械不良事件监测和再评价管理方法（修正案草案） （征求意见稿）公开征求意见为贯彻医疗器械监督管理条例（国务院令第739号），进一步规范医疗 器械不良事件监测和再评价管理工作，国家药品监督管理局起草了医疗器械 不良事件监测和再评价管理方法（修正案草案）（征求意见稿

7、），11月23日， 对外公开征求意见。（来源：国家药品监督管理局）看点根据条例对现行方法相关条款内容进行了修改，修改了相关名词 表述，如：将“医疗器械持有人”修改为“医疗器械注册人、备案人”；将第2页共10页“境外持有人指定的代理人”修改为“境外医疗器械注册人、备案人指定的我 国境内企业法人”；将“卫生行政部门”修改为“卫生健康主管部门”。另 外，也调整了个别监管措施，修改相关罚那么表述。如：将第七十条第一款、第 七十一条第一款有关罚那么的表述，与条例第八十九条保持一致；修改第七 十二条，增加未主动申请取消备案的情形等。5、国家药监局解读医疗器械动物试验研究注册审查指导原那么，就重 点问题进行

8、说明日前，国家药监局发布了医疗器械动物试验研究注册审查指导原那么第 一局部：决策原那么（2021年修订版）及医疗器械动物试验研究注册审查指导 原那么 第二局部：试验设计、实施质量保证（通告2021年第75号）。11月22 日，国家药监局就两项指导原那么制定的背景、重点问题进行了说明。（来 源：国家药品监督管理局）看点此次解读就指导原那么的适用范围、动物试验研究总体原那么、关于是否 必须开展动物试验研究、关于动物试验研究的目的、关于动物试验与生物学特 性研究的关系、关于指导原那么中的附页、关于动物试验方案设计、关于动 物试验实施和质量保证八个方面进行了重点说明。特别是在动物试验方案设计 方面，有

9、关受试器械、实验用动物、动物数量、观察时间、评价指标给出明确 指示。6、京津冀“3+14”吻合器医用耗材带量联动采购和使用工作方案发 布11月23日，京津冀医药联合采购平台发布了“3+14”吻合器医用耗材 带量联动采购和使用工作方案。由北京、天津、河北、黑龙江、吉林、辽 宁、江西、湖北、广西、山东、陕西、四川、内蒙古、甘肃、宁夏、青海、西 藏17个省（市、区）所有公立医疗机构（含军队医疗机构）组成采购联盟，作为采 购主体，实施此次联合带量采购。（来源：京津冀医药联合采购平台）看点本次集中带量联动采购品种为吻合器类医用耗材，具体为管型/端端吻合 器、痔吻合器两类，钉材质为钛合金或纯钛，国家医保局

10、医保医用耗材编码前 15 位为 ；第3页共10页；按注册证区分采购单元，同一采购单元包含所有规格型号。自执行日起，12个月为一个采购周期。7、江西省发布关于治理高值医用耗材的实施方案，将重点治理单价 和资源消耗占比拟高的医用耗材11月23日，江西省医疗保障局发布关于治理高值医用耗材的实施方 案（以下简称方案）。方案指出，将单价和资源消耗占比相对较高的 高值医用耗材作为重点治理对象，进一步理顺高值医用耗材价格体系，推动形 成高值医用耗材质量可靠、价格合理、使用规范的治理格局，促进行业健康有 序开展。（来源：江西省人民政府）看点治理高值医用耗材，接下来江西省将重点围绕“统一编码、平台互通、准 入管

11、理、分类集采、取消加成、合理调价、支付政策、强化监管”八方面开展 相关工作，充分发挥医疗、医保、医药三医联动职能，坚持问题导向，分类施 策，疏堵并举，确保改革平稳有序推进。8、国家药监局器审中心公开征求牙科种植体系统同品种临床评价注册审查指导原那么（征求意见稿）意见为明确牙科种植体系统的同品种临床评价要求，统一审评尺度，国家药品 监督管理局医疗器械技术审评中心经调研讨论，起草了牙科种植体系统同品 种临床评价注册审查指导原那么（征求意见稿）。11月23日，对外公开征求意 见。（来源：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心）看点该指导原那么适用于经外科手术后保存于口腔内的牙科种植体系统（不 适用于

12、定制式种植体系统）采用通过同品种医疗器械临床使用数据进行临床评 价。指导原那么涉及产品所用材料为符合外科植入物用钛及钛合金，对于其 他金属材质、陶瓷材质及其他材料产品，可参考牙科种植体（系统）注册技术第4页共10页 审查指导原那么（2016年修订版）的临床试验要求和本指导原那么同品种临床评价 思路制定适用的临床评价方案。9、广东省人民政府发布假设干措施，加强创新医疗器械上市注册技术指导11月23日，广东省人民政府发布了广东省全面加强药品监管能力建设 假设干措施（以下简称措施o措施提出，要加强药品与医疗器械的法 规标准、审评审批、检查稽查办案、监管技术支撑、风险及应急管理等多方面 能力建设。（来

13、源：广东省药品监督管理局）看点在医疗器械方面，措施强调了要加强对创新医疗器械上市注册技术指 导，落实临床急需境外已上市医疗器械进口制度，建成省级药品医疗器械应急 信息系统，建设医疗器械追溯系统，在医疗器械监管各环节分别遴选示范点， 逐步实施医疗器械唯一标识，并且要释放“港澳药械通”政策红利，进一步推 进粤港澳大湾区药械监管创新。10、山东省医保局：进一步降低新型冠状病毒核酸检测价格和费用11月24日，山东省医疗保障局发布关于进一步降低新型冠状病毒核酸 检测价格和费用的通知。通知自2021年12月1日起施行，疫情结束后自 行废止。（来源：山东省医疗保障局）看点通知规定，山东省各级公立医疗机构新型

14、冠状病毒核酸检测单人单检 价格为检测费和医疗机构实际采购核酸检测试剂价格之和，最高不得超过40 元/次。检测费的最高价格下调为30元/次，工程内涵和除外内容不变；核酸 检测试剂按医疗机构实际采购价格，继续执行零差率政策。医保支付标准相应 调整。11、国家药监局发布医疗器械、体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册 审查指导原那么为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量， 国家药品监督管理局组织制定了医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指 导原那么体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原那么，11月 25日，国家药监局对外发布。（来源：国家药品监督管理局）看点第5页共10

15、页医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原那么适用于以产品注册为 目的开展的医疗器械临床试验，包括在境外开展的医疗器械临床试验，不适用 于按医疗器械管理的体外诊断试剂临床试验。与体外诊断试剂配合使用开展临 床试验的体外诊断设备和软件，如将该临床试验用于该体外诊断设备和软件的 注册申报，可参考本指导原那么提交临床试验数据；体外诊断试剂临床试验数 据递交要求注册审查指导原那么那么适用于以产品注册为目的开展的体外诊断试 剂临床试验，包括在境外开展的体外诊断试剂临床试验。两项指导原那么都仅涉 及临床试验数据递交相关内容，不涉及临床试验过程中数据管理相关要求。2 .医疗器械动物试验定义及作用医疗器械动

16、物试验是根据试验目的，选用符合试验要求的动物，在预先设 计研究方案规定下，进行产品可行性和/或平安性和/或有效性研究，观察、记 录动物的反响过程及结果，以确认医疗器械对生命活动的作用和影响。医疗器械的平安性和有效性评价是根据医疗器械平安和性能基本原那么清 单(以下简称清单)，结合风险分析，利用实验室研究、动物试验研究、 临床评价等证据模块进行系统评价的过程。清单中规定，在开展风险管理 时，申请人应当识别、消除和控制风险，确保每个危险相关剩余风险可接受。 在实施每一项风险控制措施后，应对其有效性予以验证/确认。动物试验是确 认风险控制措施有效性的手段之一。3 .医疗器械动物试验研究总体原那么医疗

17、器械动物试验遵循替代、减少、优化(3R, Replacement, Reduction and Refinement)、设计和质量(DQ, Designand Quality)原那么。申请人需注重动 物的福利保护，科学设计试验方案，并在有效运行质量管理体系下实施动物试 验。设计是实现3R原那么的软件和科学基础；在有效运行质量管理体系下实施 是实验的硬件和设施基础；3R+DQ原那么是为防止过度开展动物试验，获取科 学、合理、客观、可信动物试验数据和证据的原那么保障。4 .科学决策开展医疗器械动物试验的必要性医疗器械种类繁多，但并不是所有产品均需开展动物试验，申请人宜在产第6页共10页 品设计开发

18、阶段参考指导原那么中“决策开展动物试验的流程图”，结合动 物福利伦理原那么、风险管理原那么，决策是否需开展动物试验。申请人宜尽可能地通过前期研究，如实验室研究，对风险控制措施的有效 性进行验证。仅在实验室研究数据信息缺乏的情况下，才考虑通过动物试验开 展进一步确认。建议优先选择非活体研究、计算机模拟等方法替代动物试验， 充分利用已有的同类产品动物试验数据或通过与市售同类产品进行性能比照等 方式获取证据，以减少动物试验。假设产品采用新的作用机理、工作原理、设计、主要材料/配方、应用方法 （如手术操作）、增加新的适用范围、改进某方面性能等，申请人应针对产品创 新点/变化引入的相关新增风险进行评估，

19、并考虑通过动物试验对风险控制措 施有效性进行确认。5 .医疗器械动物试验研究方案设计良好的动物试验设计既能保证采用尽可能少的动物进行科学数据分析，又 能够科学、合理地评价医疗器械产品的可行性、平安性和有效性。申请人宜结 合产品的作用机理、工作原理、设计特征等方面进行研究方案设计。但目前试 验设计存在试验目的不明确、方案缺失或模式化的问题。试验目的不明确将导致动物试验研究的滥用，或不能充分利用最少的实验 动物获得最多的研究数据信息。医疗器械动物试验研究应以试验目的为导向， 在无明确试验目的时、应防止开展动物试验研究。试验目的一般可分为确认产 品的可行性、平安性和有效性。例如对于创新医疗器械，初期

20、动物试验研究可 能是为了确认产品的作用原理、工作机理是否可行，或是为了识别新的非预期 风险，从而进一步改进产品设计。但由于产品性能难于直接在人体中评估，如 可吸收防粘连医疗器械的防粘连性能，组织修复材料引导组织再生和重塑，多 孔涂层关节类产品或3D打印多孔结构产品的骨结合效果，动物试验研究可对 这些性能进行评估。试验方案的合理设计是动物试验研究过程可追溯、结果可信的重要保障。 方案缺失的研究可能导致研究数据难以重复和再现。采用模式化方案可能导致 不能恰当评估产品可行性、平安性和有效性的情况出现。虽然同类产品的动物 试验研究具有重要的参考价值，但由于不同产品在设计上并不相同，在识别同第7页共10

21、页 类产品共性危害的基础上，更需根据产品的设计特征和风险识别过程，进一步 合理设计研究方案。如不同的生物可吸收产品，不同产品间降解特征的差异会 导致观察时间点、评价指标的不同。良好的动物试验设计既能保证采用尽可能少的动物进行科学数据分析，又 能够科学、合理地评价医疗器械产品的可行性、平安性和有效性。申请人宜结 合产品的作用机理、工作原理、设计特征等方面进行研究方案设计。但目前试 验设计存在试验目的不明确、方案缺失或模式化的问题。试验目的不明确将导致动物试验研究的滥用，或不能充分利用最少的实验 动物获得最多的研究数据信息。医疗器械动物试验研究应以试验目的为导向， 在无明确试验目的时，应防止开展动

22、物试验研究。试验目的一般可分为确认产 品的可行性、平安性和有效性。例如对于创新医疗器械，初期动物试验研究可 能是为了确认产品的作用原理、工作机理是否可行，或是为了识别新的非预期 风险，从而进一步改进产品设计。但由于产品性能难于直接在人体中评估，如 可吸收防粘连医疗器械的防粘连性能，组织修复材料引导组织再生和重塑，多 孔涂层关节类产品或3D打印多孔结构产品的骨结合效果，动物试验研究可对 这些性能进行评估。试验方案的合理设计是动物试验研究过程可追溯、结果可信的重要保障。 方案缺失的研究可能导致研究数据难以重复和再现。采用模式化方案可能导致 不能恰当评估产品可行性、平安性和有效性的情况出现。虽然同类

23、产品的动物 试验研究具有重要的参考价值，但由于不同产品在设计上并不相同，在识别同 类产品共性危害的基础上，更需根据产品的设计特征和风险识别过程，进一步 合理设计研究方案。如不同的生物可吸收产品，不同产品间降解特征的差异会 导致观察时间点、评价指标的不同。在动物试验研究方案设计中需考虑多种因素，如试验目的、受试器械和对 照、动物及动物数量、观察时间、评价指标等，具体设计要素的建议可参考下 表。第8页共10页要素廷议1.目的根据评估危害类型明硝研究目的，包括可行性研究,平安性研究,有效性研究2.1 有效运行板量管理体系下生产的样品2.2 指述殳式器械名称结构及组成（含配合使用的时件,产品图示）.2

24、.受试器帔型号规珞.批号.保存期限.保存条件.单个动物使用数量,使用频次 （如适用）“是否3要使用等2.3一般为设计定里的终产品.由于动物解剖结构等因素影响可采用皆 代样品3.1根据试验目的考虑是否设立对照3.对3.2 根据动物试验研究评价指标特点等选择3.3 可为对照器械和/或对照材料,其他干预手段4.1 描述动物基本要素如品系、性别、规格.来源、动物等级健康和疾病状态等4.2 符合动物试验目的4.实验用动物4.3 优先选用标准化的实验动物4.4 与人体反响具有相似性4.5 对评价指标敏感4.6 疾病模型建立困电时可采用其他信当方法5. 1动物数旨宜充分保证试验结果具有可富性5.2如有多个现

25、察时间点.价一观察点的动物数量均应保证试验结果具 有可靠性5 .动物数量5.3 适当时,可在同一只动物多个组织部位使用器械5.4 可不果用统计学条估算数量5.5 动物试验结果呈现较大的个体变异性时.需分析变异性原因.如操 作方法.产品质量等,适当时宜增加动物数量6.1设置足尔的,不句的观察时间点6.现察时间6.2结合产品试验目的.工作原理,琼期与人体接触方式和时间.到达 生物应答物态所需时间答因素设定7. 1明确评价指标的具体评价方法7.评价指标7.2明确具体评价指标的现察时间点和顿次7. 3评价标准应科学客观7.1 报告动物分组和分充方法，评估对结论影晌7.2 描述主要研究结果8. 3报告基线情况8. 4任何平安性事件/异常进行记录和分析8.5那么除需说明原因和敦号8 .数据报名86定量结果需有标准年/标准误或置信区何8.7 发生动物死亡,应详细分析死亡的原因.分析同界械.相关性8.8 发生研究方案和/或试验方法或操作步段的偏离时.应评估偏离时于求收结果分析及结论的影响8.9 动物试脸研究数据宣有生复性_ （ Reproducibilily ）第9页共10页