芳酸类非甾体抗炎药物.ppt

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1、关于芳酸类非甾体抗炎药物现在学习的是第1页，共50页第一节第一节 典型药物的结构与性质典型药物的结构与性质 一、典型药物与结构特点一、典型药物与结构特点 水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠salycylic acid aspirin sodium salycylic acid aspirin sodium aminosalicylate aminosalicylate现在学习的是第2页，共50页 双水杨酯双水杨酯 贝诺酯贝诺酯 salsalatesalsalate benorilatebenorilate现在学习的是第3页，共50页 苯甲酸及其钠盐苯甲酸及其钠盐 羟苯

2、乙酯羟苯乙酯（benzoic acid and benzoic acid and （ethyparobenethyparoben）sodium benzoatesodium benzoate）丙磺舒丙磺舒 甲芬那酸甲芬那酸 （probenecidprobenecid）（mefenamic acidmefenamic acid）现在学习的是第4页，共50页 氯贝丁酯氯贝丁酯 布洛芬布洛芬（clofibrateclofibrate）（ibuprofenibuprofen）现在学习的是第5页，共50页二、主要理化性质二、主要理化性质1.1.酸性酸性l分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药分子结构中具有

3、游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。2.2.水解性水解性l分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解现在学习的是第6页，共50页（三）吸收光谱特性（三）吸收光谱特性l分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。和红外特征吸收光谱。（四）基团或元素特征（四）基团或元素特征l分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化特分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化特征征二、主要理化性质二、主要理化性质现在学习的是第7页，共50页第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、与

4、铁盐的反应一、与铁盐的反应l1.1.水杨酸及其盐水杨酸及其盐+现在学习的是第8页，共50页一、与铁盐的反应一、与铁盐的反应l2.2.苯甲酸苯甲酸 l3.3.丙磺舒丙磺舒 现在学习的是第9页，共50页二、缩合反应二、缩合反应l酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。缩合成橙色偶氮化合物。现在学习的是第10页，共50页三、重氮化偶合反应三、重氮化偶合反应l凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。药物均可反应。现在学习的是第11页，共50页三、重氮化偶合反应三、重氮

5、化偶合反应l1.1.直接反应直接反应 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠l2.2.水解后反应水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基贝诺酯具有潜在芳伯氨基l3.3.甲芬那酸甲芬那酸与与对对-硝基苯重氮盐硝基苯重氮盐在在NaOHNaOH介质中介质中偶合偶合产产生生橙红色橙红色。现在学习的是第12页，共50页 +K+K2 2CrCr2 2O O7 7 深蓝色深蓝色 棕绿色棕绿色 甲芬那酸甲芬那酸 +H+H2 2SOSO4 4 黄色黄色 绿色绿色荧光荧光JP(14)JP(14)四、氧化反应四、氧化反应现在学习的是第13页，共50页五、水解反应五、水解反应1.1.阿司匹林阿司匹林 现在学习的是第14页，共50页五

6、、水解反应五、水解反应2.2.双水杨酸双水杨酸 3.3.氯贝丁酯氯贝丁酯现在学习的是第15页，共50页六、特征元素的反应六、特征元素的反应1.氯元素的鉴别氯元素的鉴别 2.硫元素的鉴别硫元素的鉴别 美美洛洛昔昔康康含含二二价价硫硫，经经高高温温分分解解产产生生硫硫化化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。现在学习的是第16页，共50页七、紫外吸收光谱法七、紫外吸收光谱法现在学习的是第17页，共50页八、红外吸收光谱法八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱水杨酸的红外吸收图谱33002300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,1570148

7、0,1440C=C775cm-1Ar-H现在学习的是第18页，共50页37002900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱八、红外吸收光谱法八、红外吸收光谱法现在学习的是第19页，共50页八、色谱法八、色谱法l薄层色谱法薄层色谱法l高效液相色谱法高效液相色谱法现在学习的是第20页，共50页第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查现在学习的是第21页，共50页一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）杂质来源（一）杂质来源 l原料残存

8、（生产过程中乙酰化不完全）、原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）水解产生（贮存过程中水解产生）现在学习的是第22页，共50页一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）（二）检查方法检查方法 1.1.游离水杨酸检查游离水杨酸检查 利用利用SASA可与可与FeClFeCl3 3呈色，用比色法检查呈色，用比色法检查(曾用曾用）。）。ChP2010ChP2010采采用用1%1%冰冰醋醋酸酸甲甲醇醇溶溶液液制制备备供供试试品品溶溶液液（10mg/ml),10mg/ml),采采用用高高效效液液相相色色谱谱法法检检查查，按按外外标标法法 以峰面积计算，游离水

9、杨酸不得过以峰面积计算，游离水杨酸不得过1%1%。现在学习的是第23页，共50页一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）（二）检查方法检查方法 2.2.有有关关物物质质 主主要要检检查查除除游游离离水水杨杨酸酸外外的的成成分分，有有苯苯酚酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ChP2010ChP2010采采用用HPLCHPLC法法检检查查，以以供供试试品品溶溶液液（10mg/ml10mg/ml）的的稀稀释释液液（0.5%0.5%）为为对对照照，除除水水杨杨酸酸外外，其其他他各各杂杂志志呢呢峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（峰面积

10、的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%0.5%）。）。现在学习的是第24页，共50页现在学习的是第25页，共50页二、甲芬那酸中特殊杂质的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺（一）合成工艺l甲芬那酸是以邻甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和氯苯甲酸和2 2，3-3-二甲基苯胺在二甲基苯胺在CuCu的的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐铜盐及及有关有关物质物质。现在学习的是第26页，共50页（二）（二）2 2，3-3-二甲基苯胺的检查二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查现在学习的是第27页，共50页现在学习的是第28页

11、，共50页三、萘普生中三、萘普生中6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮等有关物质萘乙酮等有关物质的检查的检查（一）合成工艺（一）合成工艺现在学习的是第29页，共50页（二）有关物质检查（二）有关物质检查1 1、溶液制备、溶液制备l供试品溶液：供试品溶液：0.5mg/ml0.5mg/ml流动相溶液流动相溶液l对照品溶液：对照品溶液：6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酮，萘乙酮，5050g/mlg/mll对照溶液：供试品溶液对照溶液：供试品溶液1ml+1ml+对照品溶液对照品溶液2ml200ml2ml200ml2 2、限度、限度l杂质杂质1 1：不得大于杂质峰：不得大于杂质峰1 1面积（面积（0.

12、1%0.1%）l其他大哥杂质：不得大于杂质峰其他大哥杂质：不得大于杂质峰1 1面积的面积的2 2倍（倍（0.2%0.2%）l各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（0.5%0.5%）现在学习的是第30页，共50页第四节第四节 含量测定含量测定现在学习的是第31页，共50页（一）直接滴定法（一）直接滴定法 基于本类药物基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，其；可用碱直接滴定，其原理如下：原理如下：1.原理：原理：2.应用：应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和和BP还用于

13、甲芬那酸的测定。还用于甲芬那酸的测定。一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第32页，共50页一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。中性乙醇：中性乙醇：溶解供试品溶解供试品 防止酯水解。防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。目的：扣除乙醇中酸的影响。现在学习的是第33页，共50页一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第34页，共50页（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法 1.ASA含量测定含量测定原理：原理：条件：条件：水溶液水溶液 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第35页，共50页具体试验：具体试验

14、：I 份份NaOHI 份份NaOHVVOVo-V相当于相当于ASA消耗消耗 硫酸的硫酸的ml数数ASA%=(Vo V)FT/W 100%一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第36页，共50页（三）两步滴定法（三）两步滴定法1.ASA片的含量测定片的含量测定第一步为中和第一步为中和ASA +NaOHASA-Na +H2O水解产物水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂酸性稳定剂+NaOH中性盐中性盐第二步为水第二步为水 解与测定解与测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第37页，共50页（四）非水溶液滴定法（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正结果用空白试验校正T T为为33

15、.14mg/ml33.14mg/ml现在学习的是第38页，共50页四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法现在学习的是第39页，共50页柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 USP(24)采用此法同时测定采用此法同时测定ASA胶囊中胶囊中 ASA和和SA。1.SA的限量测定的限量测定 色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试 品溶液的制备。品溶液的制备。2.ASA2.ASA的含量测定的含量测定 色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的制备。制备。现在学习的是第40页，共50页供试品液：供试品液：CHCl3

16、液液洗脱液洗脱液1：CHCl3洗脱液洗脱液2：HAC-乙醚乙醚硅藻土，硅藻土，FeCl3-尿素尿素 玻璃棉硅藻土，硅藻土，Na2CO3供试品液：供试品液：CHCl3-HCl液液洗脱液洗脱液1：HAC-CHCl3 (1:10)10ml洗脱液洗脱液2：HAC-CHCl3 (1:100)85ml 1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-SA后洗脱后洗脱 max=306nm AuAs1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-ASA后洗脱后洗脱 max=280nmASA(mg)=C(Au/As)现在学习的是第41页，共50页 Ch.P(2010)ASACh.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。的胶囊剂的含量测定采用此

17、法。USPUSP（2424）ASAASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。五、五、HPLCHPLC法法现在学习的是第42页，共50页（一）（一）ASAASA栓剂的含量测定栓剂的含量测定色谱条件：色谱条件：色谱柱色谱柱ODSCODSC1818；流动相为甲醇：；流动相为甲醇：0.1%0.1%二乙胺：二乙胺：HACHAC (40:60:4);(40:60:4);检测波长检测波长280nm280nm；内标物为咖啡因。；内标物为咖啡因。系统适用性试验：系统适用性试验：n n 2000;ASA2000;ASA

18、与与SASA与内标物的与内标物的R R 1.51.5具体计算：具体计算：Cx=Rx/RCx=Rx/RR RCCR R W(g)1/50 2/50=Cx W(g)1/50 2/50=Cx W W测测 =1250 Cx=1250 Cx标示量标示量%=W%=W测测/W W/W W平平/标示量标示量100%100%=Cx 1250 W =Cx 1250 W平平/W/W 标示量标示量100%100%现在学习的是第43页，共50页第五节第五节 体内药物分析体内药物分析现在学习的是第44页，共50页 一、血清中一、血清中ASAASA和和SASA浓度的浓度的HPLCHPLC法法 1.1.色谱条件：色谱条件：色

19、谱柱为色谱柱为ODS-CODS-C1818(150mm 4.6mm,5m)(150mm 4.6mm,5m)流动相为甲醇流动相为甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1)(30:20:1)检测波长为检测波长为237nm237nm；内标物为苯甲酸。；内标物为苯甲酸。2.2.血清样品预处理血清样品预处理 血清血清100 l100 l +HClO450 l+l+不同浓度不同浓度ASAASA和和SA+SA+内标液内标液 涡旋混合涡旋混合2min 2min 离心离心5min 5min 取上清液取上清液20 l20 l进样。进样。现在学习的是第45页，共50页 3.3.回归方程：回归方程：以峰高比（以峰高比

20、（H H标标/H/H内内）对浓度回归）对浓度回归 ASAASA的回归方程：的回归方程：Y=5.810Y=5.810-3-3+5.2910+5.2910-2-2X r=0.9996X r=0.9996 SA SA的回归方程：的回归方程：Y=6.010Y=6.010-3-3+8.3310+8.3310-2-2X r=0.9981X r=0.9981 ASA ASA和和SASA的线性范围分别为：的线性范围分别为：1 120 g/ml;220 g/ml;230 g/ml30 g/ml 4.4.回收率：回收率：空白血清空白血清 +五种不同浓度测定，五种不同浓度测定，ASAASA为为96.0%96.0%1

21、06.0%;106.0%;SASA为为92.0%92.0%119.5%;119.5%;（五种不同浓度均应在线性范围内）（五种不同浓度均应在线性范围内）5.5.检测得检测得H H供供/H/H内内 6.6.利用回归方程求得利用回归方程求得CxCx一、血清中一、血清中ASAASA和和SASA浓度的浓度的HPLCHPLC法法现在学习的是第46页，共50页现在学习的是第47页，共50页色谱条件：色谱条件：色谱柱为色谱柱为Shim-packCLC-ODS(150mm6mm,10m)预柱为预柱为YWG-C18；流动相为甲醇；流动相为甲醇-20mol/L磷酸二氢磷酸二氢 钾冲溶液钾冲溶液(70:30,pH=4

22、.0);流速为流速为1.0ml/min;检测波长为检测波长为221nm；内标物为肉桂酸。；内标物为肉桂酸。样品预处理：样品预处理：取肝素抗凝血浆取肝素抗凝血浆0.24ml+0.24ml+内标液内标液+甲醇甲醇0.5ml,0.5ml,振荡混匀，离心振荡混匀，离心(1000r/min)15min,(1000r/min)15min,取上清液取上清液1010l直接进样分析。布洛芬和肉桂酸直接进样分析。布洛芬和肉桂酸tR为为5.15和和2.85min。三、三、HPLCHPLC法测定人血浆中布洛芬含量法测定人血浆中布洛芬含量现在学习的是第48页，共50页回归方程：回归方程：以对照品与内标的峰高比对浓度回归，其回归方程为：以对照品与内标的峰高比对浓度回归，其回归方程为：Y=4.05 10-2C 2.0 10-3,r=0.9999。回收率测定：回收率测定：空白血浆空白血浆+布洛芬对照品高、中、低三种浓度，布洛芬对照品高、中、低三种浓度，按样品处理项下测定，测得平均回收率为按样品处理项下测定，测得平均回收率为99.2 1.6%1.6%。精密度：精密度：日内精密度为日内精密度为RSDRSD1.8%1.8%；日间精密度为；日间精密度为2.8%2.8%。三、三、HPLCHPLC法测定人血浆中布洛芬含量法测定人血浆中布洛芬含量现在学习的是第49页，共50页感谢大家观看现在学习的是第50页，共50页