创新计划课题招投标书.doc

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1、1/22创新计划课题投标书创新计划课题投标书项目名称：特色中草药新产品的研究与开发课题名称：*胶囊的开发研究投标单位：通讯地址：邮编：联 系 人：联系：联系：电子信箱：*科学技术厅制二 00 二年四月2/221 1、课题摘要、课题摘要本项目根据传统中医药理论，创制中药复方制剂安心胶囊，并在用于治疗冠心病心绞痛取得显著疗效基础上，拟按三类中药新药要求，从药物的制剂工艺、质量控制、药理毒理与临床应用等方面，对该药的工艺、质量、安全性与有效性作进一步研制与考察，以期开发出一种具有广方特色的防治冠心病心绞痛的中药复方制剂，进一步提高中医药防治冠心病的水平。本项目预期成果可完成该药临床前期 016 号资

2、料，写出新药研究报告，并与厂家进一步合作，共同申报国家三类中药新药临床验证，将该药开发成产品，推向社会，可望获得较好的社会效益和经济效益，对推动的中医药卫生事业发展具有重要意义。2 2、意义和必要性意义和必要性（包括技术突破对行业技术进步的重要意义和作用包括技术突破对行业技术进步的重要意义和作用、国外现状和技术发展趋势，特别是市场需求分析）国外现状和技术发展趋势，特别是市场需求分析）项目立题的意义与必要性项目立题的意义与必要性冠心病是严重危害中、老年人群键康的心血管疾病之一，此病以欧美国家最多见，是工业发达国家的流行病，其死亡率也较高，据世界卫生组织报告，1985年冠心病死亡数北爱尔兰为406

3、/10万（男性）和 130/10 万（女性）、美国为 235/10 万（男性）和 80/10 万（女性）。1988年美国约有608万人患冠心病，约54万人死于此病。据中国MONICA方案调研资料表明，我国各地人群冠心病事件发生率和病死率与国际相比属较低水平，男性发病率最高为 108.7/10 万，也明显低于欧美国家平均水平（400/10 万），但卫生统计、流行病学、临床与病理解剖等各方面的资料都说明，近一二十年来我国冠心病呈明显的上升趋势。因此，目前对冠心病的防治研究很有必要，它仍然是当今国外关注的课题。已往大量的研究资料表明，中医药在冠心病治疗中的应用十分广泛，且疗效肯定，因此，加强对冠心病

4、的中医药防治研究，进一步发掘有效方药，提高中医药防治3/22冠心病的整体水平，具有重要的意义。展国外现状与技术发趋势展国外现状与技术发趋势关于冠心病心绞痛的防治研究，在实验方面，七十年代以前主要侧重于调节心肌血氧的供需平衡，强调降低心脏负荷，增加冠脉血流量和促进侧支循环的建立等。八十年代以来，对心肌缺血损伤发病机理的认识深入到细胞分子水平，如自由基介质的脂质过氧化造成缺血再灌注心肌损伤、心律失常与持久性的心功能障碍等严重问题，正逐步得到进一步揭示。而在临床应用方面，目前改善心肌缺血药物的应用仍是治疗冠心病的主要方法，如硝酸酯类、受体阻滞剂、钙拮抗剂等。近年来，血小板抑制剂如阿斯匹林、双嘧达莫等

5、常用于不稳定性心绞痛和心肌梗死后患者，以防止 AMI 与猝死发作或再梗死的发生。血管紧素转换酶抑制剂如卡托普利等用于治疗 AMI 已被证实安全有效。溶栓制剂如尿激酶、链激酶等应用治疗 AMI 目前也获得了大量成功的病例。随着临床研究的不断深入，除药物治疗外，冠状动脉介入性治疗技术的开展，如 PTCA、CASI 等已成为目前和今后冠心病治疗的主要手段之一，但术后再狭窄问题至今尚未能有效地解决。近廿年来，中医药治疗冠心病的临床研究也取得了较大的进展，单味药如根（根素）、丹参（丹参酮）、川芎（川芎嗪）、三七（三七皂甙）、水蛭（水蛭素）、药（甾体总皂甙）、银杏（银杏叶黄酮）等均有肯定的治疗冠心病心绞痛

6、的作用；复方制剂如复方丹参滴丸、养心阴口服液、补心气口服液、通心络胶囊、生脉注射液等在冠心病心绞痛的治疗应用中也取得了较好疗效。但就中医药的研究而言，目前单味药与其有效成分研究较多，而单味药对复杂的疾病证候来说其作用受限。中药复方能针对复杂证候，符合中医辨证论治原则，但其药物有效成分比较复杂，研究成功且疗效显著的较少，能在国推广应用的防治冠心病心绞痛的中药复方胶囊制剂不多，*在这方面的研究更是薄弱。因此，进一步加强防治冠心病的有效中药复方制剂的研究，仍属必要。为此，我们基于对冠心病4/22的病机认识，采用益气通阳、化痰逐瘀中药制成安心口服液（含人参、桂枝、水蛭等）。自 1993 年以来，我们应

7、用该药对 130 例冠心病心绞痛患者进行了前瞻性临床对照观察（其中冠心丹参片对照组 50 例），结果表明：该药缓解心绞痛总有效率为 88.8%，心电图改善有效率 54.7%，冠心丹参片分别为 74.0%和 40.0%，缓解症状疗效优于冠心丹参片（P0.05），有较好的临床应用前景。但口服液制剂需加防腐剂，保质问题不易解决，且不便于携带，故改为胶囊剂。现拟按三类中药新药要求，对该药的制剂工艺、质量和临床疗效作进一步研究，旨在开发出一种具有特色的治疗冠心病的有效中药复方制剂。市场需求分析：市场需求分析：冠心病为严重危害中、老年人群健康的常见心血管疾病，据我国 22 个省市 40 岁以上人群调查资料

8、，其发病率约为 6.46%。近年来，发病率有上升趋势，必须加强防治。我们曾委托茂金地方科技应用调研所对该药的市场与效益进行分析，从对经济发达地区 10 个城市的抽样调查看，其需求者：市为 23.5%、市 19.3%、市 21.7%、市 20.1%、市 17.3%、市 20.1%、市 23.6%、市 25.2%、市 21.9%、江门市 19.1%。可见，开发该项技术有着广阔的市场前景。（以上资料由茂金地方科技应用调研所提供）3 3、现有基础条件现有基础条件（相关前期工作情况相关前期工作情况、现有技术和工作基础现有技术和工作基础、国外技国外技术专利情况、新药证书或批文情况、相关领域的试验情况、研究

9、开发队伍术专利情况、新药证书或批文情况、相关领域的试验情况、研究开发队伍和产学研结合等情况）和产学研结合等情况）相关前期工作情况相关前期工作情况本课题曾于 1993 年由*卫生厅立项（资助经费 1.5 万元）。立项以来，曾做过*口服液的工艺、质量标准与临床疗效初步研究，并于 1996 年结题。现有技术和工作基础现有技术和工作基础5/22于 1998 年由*自然科学基金立项（资助经费 3.1 万元），对该药颗粒剂防治心肌缺血再灌注损伤的机理进行了研究，于 2001 年 12 月完成并已结题。于 2000 年由卫生厅立项（资助经费 1.0 万元），主要工作为该药胶囊剂提取最佳工艺的筛选研究，拟于今

10、年 6 月完成。该项研究自立项以来，已发表的论文有 5 篇，如，“*口服液治疗冠心病心绞痛的临床观察-附 73 例对照分析”（）；“*口服液治疗冠心病心绞痛的临床报道”（中日血瘀证与活血化瘀研究学术大会论文集，1999，10：59）；“*口服液质量标准的实验研究”（中国中医药科技，1997，4(1)：17）；“益心脉颗粒对家兔心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究”（周光召主编新世纪新机遇新挑战-知识创新和高新技术产业发展第 1 版(下册)，：中国科学技术，2001，9：1245）；“*口服液治疗冠心病心绞痛 80 例疗效观察”（新中医，2002，34(3)：36）。待发表的论文有 4 篇。相关领域

11、的试验情况相关领域的试验情况该药颗粒剂防治心肌缺血再灌注损伤的实验结果表明：该药对家兔实验性心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，可提高血清与心肌组织中SOD、GSH-PX 活性，减少 MDA 的产生。同时能抑制心肌细胞 CK、AST、LDA的释放，减轻心肌细胞的损害。而且该药可以改善左心的舒缩功能，增强心肌收缩力，改善心肌顺应性，对心肌细胞的超微结构也有显著的保护作用。以上结果提示该药可用于心肌缺血再灌注损伤的防治。国外技术专利情况、新药证书或批文情况国外技术专利情况、新药证书或批文情况1995 年，曾向国家申请该药。6/221996 年将该药改为颗粒剂，经*市卫生局批准，作为院制剂生产，2

12、000年经卫生厅复审批准为院中药制剂（批文：）。研究开发队伍和产学研结合情况研究开发队伍和产学研结合情况研究开发队伍：研究开发队伍：产学研结合情况：产学研结合情况：拟由*等学院和企业共同组成产学研结合的联合攻关队伍。组织中药学专家、临床医学专家与医药方面工程技术人员共同研究解决该药提取工艺、质量标准、药理药效与临床疗效试验等问题。若能开发成产品，可望在全国围推销，甚至推向欧美等西方国家。课题已具备的主要仪器设备与条件课题已具备的主要仪器设备与条件ANGILEN 高效液相色谱仪(美国)薄层扫描仪(日本)气相色谱仪(日本)电子分析天平(1/10 万)(美国)同步十二导心电图工作站（美国）7/22多

13、普勒彩色心脏 B 超（美国）Hpias 系列彩色病理图文分析系统（同济医科大）Finesse325 石腊切片机（英国）AS620 冰冻切片机（英国）-86 超低温冰箱（FORMA1725）（美国）实验试剂可由国有关生产厂家或公司联系。*药业公司具有中试和生产胶囊的必备条件。*医院设有心科病床 45，可提供合格试验病例。4 4、总体目标总体目标、实施年限实施年限、具体考核指标具体考核指标（含主要技术含主要技术、经济指标经济指标）与与年度安排年度安排总体目标与实施年限：拟用三年时间（2002 年 10 月至 2005 年 12 月）完成中药新药*胶囊的临床前研究。具体考核指标与年度安排：2002

14、年 10 月-2002 年 12 月查阅有关文献资料,选择药物制备工艺路线。考核指标：可确定工艺路线与剂型。2003 年 1 月-2003 年 3 月药物提取制备工艺筛选试验考核指标：提取工艺达到最佳条件，质量稳定。2003 年 1 月-2003 年 6 月药理药效实验8/22考核指标：ST 段和 T 波值改善，具有明确的对抗心肌缺血、心肌缺氧作用，冠脉血流量增加 30%以上。2003 年 7 月-2003 年 12 月药物急性毒性实验和长期毒性试验考核指标：半数致死量不易测出，最大耐受量达到成人用量 300 倍以上，确定本品服用安全，无明显毒性反应。2004 年 1 月-2004 年 6 月

15、药品质量标准研究、卫生学检验考核指标：达到部颁药典质量标准要求。2004 年 1 月-2005 年 7 月完成 100 例住院患者的临床对照观察考核指标：缓解心绞痛疗效达到90.0%，心电图改善有效率达到55.0%，写出临床总结报告。2005 年 8 月-2005 年 12 月收集整理全部研究资料，写出新药临床前研究总结报告，组织申报鉴定评审，与企业合作，申请三类中药新药临床验证。考核指标：完成新药临床前研究总结报告，达到三类中药临床前要求。5 5、主要研究容主要研究容（技术方案技术方案、技术工艺路线技术工艺路线、实施方案实施方案、可能取得的批可能取得的批文、专利或药证）文、专利或药证）主要研

16、究容主要研究容*胶囊的药物组成：人参、桂枝、瓜蒌壳、水蛭、茯苓等。*胶囊制备工艺与其质量标准。*胶囊的药理药效试验。*胶囊急性毒性和长期毒性试验。*胶囊的期临床对照观察。9/22技术方案、技术路线与实施方案技术方案、技术路线与实施方案制备工艺研究：制备工艺研究：本课题药物制备工艺拟按如下流程进行（见附图），并应用正交试验对其煎煮时间、次数与加水量等因素进行提取最佳工艺的研究。质量标准研究：质量标准研究：拟采用薄层色谱法对本品中人参、桂枝、瓜蒌与水蛭等药味进行定性鉴别，并采用薄层色谱扫描法（TLCS 法）或高效液相色谱法（HPLC 法）对本品中主要有效成分人参皂苷 Rg1、Re 和桂皮醛进行定量

17、研究。定性鉴别：定性鉴别：采用薄层色谱法对本品中人参、桂枝、瓜蒌与水蛭等药味进行定性鉴别，具体实验方案如下：a.a.人参的鉴别：人参的鉴别：取本品容物约 10g，加水 50ml，超声处理 30 分钟，加乙醚振摇提取 2次，每次 30ml,收集乙醚提取液（另作鉴别桂枝药材用）。水溶液加水饱和正丁醇溶液振摇提取 3 次，每次 30ml，合并正丁醇提取液，用氨试液洗涤3 次，每次 50ml，弃去氨试液。正丁醇液水浴蒸干，残渣加甲醇 2ml 使溶解，作为供试品溶液。另取人参对照药材制成对照药材溶液，再取人参皂苷 Rg1、Re 和 Rb1 对照品制成对照品溶液。层析条件：硅胶 GCMC-Na 薄层板，正

18、丁醇乙酸乙酯水（415）上层溶液或氯仿乙酸乙酯甲醇水（15402010）10下放置的下层溶液为展开剂，10硫酸乙醇溶液为显色剂，105加热至斑点显色清晰。b.b.瓜蒌的鉴别瓜蒌的鉴别取本品容物约 10g，加石油醚乙酸乙酯（11）混合溶剂或加乙醇适10/22量加热回流提取 1 小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇 2ml 使溶解，作为供试品溶液。另取瓜蒌对照药材制成对照药材溶液。层析条件：硅胶GCMC-Na 薄层板，环己烷乙醚乙酸乙酯（2054）或石油醚（6090）乙酸乙酯（41）为展开剂，10硫酸乙醇溶液或 5香草醛硫酸溶液为显色剂，105加热至斑点显色清晰。c.c.桂枝的鉴别桂枝的鉴别取人参

19、鉴别项下的乙醚提取液（或取本品容物约 10g，加乙醇 30ml，超声处理 30 分钟，滤过，取滤液），蒸干，残渣加无水乙醇 2ml 使溶解，作为供试品溶液。另取桂枝对照药材制成对照药材溶液，再取桂皮醛对照品制成对照品溶液。层析条件：硅胶 GCMC-Na 薄层板，正己烷乙酸乙酯（41）或石油醚（6090）乙酸乙酯（173）为展开剂，二硝基苯肼乙醇试液为显色剂。d.d.水蛭的鉴别水蛭的鉴别取本品容物约 10g，加乙醇 30ml，超声处理 30 分钟，滤过，滤液蒸干（或取本品容物约 10g，加水 50ml 缓缓煮沸 15 分钟，滤过，滤液加 3 倍量乙醇，静置，滤过，滤液蒸干），残渣加无水乙醇 2m

20、l 使溶解，作为供试品溶液。另取水蛭对照药材制成对照药材溶液。层析条件：硅胶 GCMC-Na 薄层板，正丁醇冰醋酸水（651520）为展开剂，0.2茚三酮乙醇溶液为显色剂，105加热至斑点显色清晰。含量测定：含量测定：人参皂苷人参皂苷 Rg1Rg1、ReRe 的含量测定的含量测定拟采用薄层扫描法（TLCS 法）或高效液相色谱法（HPLC 法）进行测定：取本品容物约 10g，精密称定，加乙醚适量回流提取 1 小时，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干溶剂，精密加入甲醇 50ml，称定重量，加热回流 2 小时，11/22放冷，用甲醇补足减失的重量，滤过，精密量取续滤液 25ml，蒸干，残渣加水 30ml 溶

21、解，置分液漏斗中，加水饱和正丁醇溶液提取 4 次，每次 30ml，合并正丁醇溶液，加氨试液洗涤 3 次，每次 80ml,弃去氨试液，正丁醇溶液蒸干，残渣加甲醇溶解，并转移至 5ml 量瓶中，作为供试品溶液。另取人参皂苷 Rg1 和 Re 对照品，加甲醇制成每 1ml 各含 0.5mg 的对照品溶液。供试品溶液点 2l，对照品溶液点 2l 和 4l。层析条件：硅胶 GCMC-Na薄层板，正丁醇乙酸乙酯水（415）上层溶液为展开剂，10硫酸乙醇溶液为显色剂，105加热至斑点显色清晰。在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，进行扫描测定，S=530nm，R=650nm。或采用 HPLC 法进

22、行测定：以十八烷基硅烷化键合硅胶为填充剂，乙腈0.05磷酸溶液（2080）为流动相，检测波长为 203nm。对照品溶液和供试品溶液各进样 10l。初步稳定性试验：初步稳定性试验：a.a.常温下考察法：常温下考察法：对常温下放置的样品进行考察，以开始考察的结果为 0 月结果，以后每月考察一次，连续考察三个月。考察项目和指标按胶囊剂要求进行，即对本品的性状、鉴别、水分、溶散时限、卫生学检查和含量测定等项目进行考核。b.b.加速试验法：加速试验法：在进行常温下考察的同时，还进行加速试验考察，将本品在临床试验用包装条件下，于 3740和相对湿度 75条件下保存，每月考核一次，连续三个月进行考核。药理药

23、效学试验：药理药效学试验：抗心肌缺血试验抗心肌缺血试验12/22a.a.阻断犬冠状动脉致心肌缺血（犬冠脉结扎法）阻断犬冠状动脉致心肌缺血（犬冠脉结扎法）取犬巴比妥钠麻醉，分离气管，开胸，暴露心脏，分离冠状动脉左前降支中段，以备结扎，缝置心外膜电极，用多导生理记录仪记录心外膜电图（20 个），待稳定后，结扎冠状动脉，30min 后记心外膜电图作为用药前对照，然后分安心胶囊组（大、小两个剂量）、阳性对照组（消心痛）、空白对照组三组给药。给药后 60min、120min、180min 测定心外膜电图，计算 ST 值变化，进行组间比较用 F 检验或作自身对照。b.b.家兔急性心梗围的影响（家兔急性心梗

24、围的影响（NBTNBT 染色法）染色法）取体重 2.53kg 的家兔 40 只，随机分为四组，1 组为安心胶囊大剂量组（30g/kg）、2 组为安心胶囊小剂量组（15g/kg）、3 组为消心痛组、4 组为空白对照组。家兔背部固定于手术台上，麻醉下开胸。在左冠状动脉前降支处穿线以备结扎。结扎前给药一次，给药后 30min 结扎冠状动脉，立即缝合切口，3h 后再给药一次。结扎 6h 后处死动物，取出心脏，横切 45片，以 NS 冲冼，凉干称重。将心肌片放入 NBT 染色液中，15min 取出，正常心肌为兰色，梗塞心肌不染色，切下梗塞心肌称重，计算梗塞心肌所占心脏的百分率，与对照组比较作 F 检验。

25、c.c.药物致大鼠（或豚鼠）急性心肌缺血药物致大鼠（或豚鼠）急性心肌缺血 EKGEKG 的影响的影响取大鼠 40 只，随机分为四组。给药同上。乌拉坦溶液麻醉，分离颈静脉，连接有注射器的塑料套管，大鼠四肢安插针状电极，描记正常导联心电图。注入脑垂体后叶素 0.5ml/kg，观察 EKG，恢复后注入供试药，记录 60min 不同时间 EKG 的变化。以 ST 段和 T 波升高为标准，进行统计学处理，评定药物对心肌缺血的作用。抗心肌缺氧试验（小鼠气管结扎法）抗心肌缺氧试验（小鼠气管结扎法）取小白鼠 40 只，随机分为四组。用药同上，连续给药两周。末次给药13/22后 1h，麻醉，分离气管，四肢连接心

26、电监护仪，用导联观察给药前的心电图，然后结扎气管并同时按动秒表计时，通过心电监护仪观察小白鼠心电活动消失时间，即为心肌缺氧时间，以此评价药物抗心肌缺氧作用。冠脉循环实验冠脉循环实验对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响（对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响（LangendorffLangendorff 法）法）取 300g 左右豚鼠，击昏后颈动脉放血，取出心脏低温洛氏液中排出余血。插入主动脉导管，连接肌力换能器。稳定后，在充氧恒温恒压的洛氏液中收集灌流液，测定 3min 冠脉流量。药物分组：a.安心胶囊大剂量组；b.安心胶囊小剂量组；c.异丙肾上腺组；d.对照组。经动脉插管分别注入种药物，观察药物对离体豚鼠心脏

27、冠脉流量的影响，冠脉流量增加 30%以上可以认为有扩冠脉作用。毒理实验研究毒理实验研究急性毒性试验急性毒性试验半数致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）的测定。LD50 测定，观察一次给药后动物产生的毒性反应和死亡情况。MTD 测定，以动物能耐受的最大浓度、最大容积的剂量一次或 24h23 次给予小白鼠，观察不产生动物死亡的最大耐受量，推算出相当临床用药的倍数。长期毒性试验长期毒性试验取 Wistar 大鼠 80 只，各半，随机分为四组，安心胶囊设三个剂量组，另设一个对照组。如急毒结果显示毒性很低可设二个剂量组。试验同期为 23 个月，Qd60d。最后一次给药次日，取 2/3 的动物处死，作

28、脏器系数测定、备流学、血液生化和病理组织学检查。余下 1/3 动物停止给药，继续观察两周，了解毒性反应的可逆程度和可能出现的迟缓性毒性。检查项目同上。14/22临床观察方案临床观察方案病例选择标准病例选择标准a.a.诊断标准：按诊断标准：按 WHOWHO 关于缺血性心脏病的命名与诊断标准。关于缺血性心脏病的命名与诊断标准。b.b.试验病例标准：试验病例标准：纳入病例标准：凡心绞痛发作每周 3 次以上，未经治疗或虽经治疗而症状无改善，并具有下列条件之一者：一是心电图有缺血样改变者；二是心电图正常但心绞痛发作典型，含服硝酸酯制剂可缓解，可确诊为冠心病心绞痛者。排除病例标准：经相关检查证实为心肌梗塞

29、以与其它心脏疾病、重症神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；合并中度以上高血压，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发疾病，精神病患者；18 岁以下，妊妇或哺乳期妇女，对本药过敏者。分组方法：用随机数字表法，将合格的入选病例按入院先后顺序随机分为两组，治疗组和对照组各 50 例。治疗方法：治疗组给予口服安心胶囊每次 2 粒（0.35g/粒），每日 3次；对照组给予口服通心络胶囊每次 2 粒（0.38g/粒），每日 3 次。采用双盲法给药（上两药分装同型号、同颜色胶囊），以 4 周为 1 个疗程。观察指标：观察并记录治疗前后患者症状（采用 Likert scale 记分

30、法）、体征、舌脉变化，心绞痛发作时间、次数、程度、持续时间、诱发原因，硝酸甘油服用量，药物副作用等；治疗前后行心电图、血脂、心肌酶谱、血液流变学、血、尿、便常规检查与心、肝、肾功能检查。疗效判定标准：主要考核心绞痛、心电图和硝酸酯制剂停减率等项目。心绞痛、心电图疗效参照 1979 年会议冠心病心绞痛和心电图疗效评定标准。统计学处理：疗程结束后，由课题组收集观察资料。计量资料采用 T检验或 F 检验；计数资料采用卡方检验或 Ridit 分析。所有数据均用华西15/22医科大设计的统计软件进行处理。可能取得的批文、专利或药证可能取得的批文、专利或药证本课题结束后，可完成三类新药临床前 016 号资

31、料，并可申报国家三类中药新药临床验证，有希望获得国家新药批文。6 6、主要技术特点和创新点主要技术特点和创新点（围绕关键技术围绕关键技术、技术工艺路线技术工艺路线、新药的特新药的特点与优势、可能取得的专利，尤其是发明专利和取得国外专利与知识产权点与优势、可能取得的专利，尤其是发明专利和取得国外专利与知识产权分析）分析）本课题主要技术关键与特点：本课题主要技术关键与特点：*胶囊的提取制备工艺是建立在四部位提取法基础上，结合临床用药特点，分别采用醇提、蒸馏、水提与醇沉等多种方法，使该药的有效成分（或部位）尽可能被提取出来。并用正交试验法考察提取最佳条件如加水量、次数、时间等而确定的。*胶囊的质量控

32、制标准，采用薄层层析法对本品人参、桂枝、瓜蒌、水蛭进行定性鉴别，用高效液相色谱法对人参总皂甙的含量进行测定。本品 20%的药物可以定量，60%的药物可以定性，符合国家三类新药质量要求。按 DME 原则，严格设计临床研究方案，采用双盲法考核与评价临床试验结果。新药的特点与优势：新药的特点与优势：*胶囊是在传统中医药理论基础上，根据冠心病“正气虚于，痰瘀痹于中”的病机特点，采用益气通阳、化痰逐瘀治则筛选药物而制成的，其中医理论上的创新在于：在国首次提出冠心病的病机为“正气虚于，痰瘀痹于中”，其治法当“益气通阳、化痰逐瘀”，阐明了冠心病正虚邪实、错综复杂的病理过程与其治疗上应通补并筹、痰瘀同治的观点

33、；在药物配16/22伍上的创新在于：开创了益气药与破血逐瘀药、通阳药与虫类药配伍治疗冠心病的先例。方剂的药物组成味数不多，只有五味药物，且均为常用中药，药材资源丰富，价格也较低廉，规模生产成本不高；临床应用其疗效与同类药有竞争优势，且无明显毒副作用。该药口服液制剂于 1995 年申请专利，1996 年已获得专利公开号。根据以往申请药物专利的经验，本品在配方与提取制备工艺方面可向国家申请发明专利，以保护该药的知识产权。7 7 关联行动（相关基地建设、技术改造、技术引进、国际合作等落实关联行动（相关基地建设、技术改造、技术引进、国际合作等落实情况，与其它相关的国家科技计划工作研究容的衔接和分工，课

34、题的组织情况，与其它相关的国家科技计划工作研究容的衔接和分工，课题的组织管理措施管理措施，基地基地、技术或工程依托等其它必要的支撑和成套条件落实情况技术或工程依托等其它必要的支撑和成套条件落实情况）本课题合作单位*药业公司，为药品生产企业。该公司位于，按国家 GMP 要求进行药品生产与管理，具有较好的产品中试条件和较强的技术改造能力。并以该公司为依托，进行技术改造和引进先进生产技术。本课题的组织管理实行课题负责人负责制，并有专职科研管理人员参与课题，负责课题的组织、管理、协调与监督实施。实验室为重点实验室，设有中药药理、中药化学、药物分析等实验室，具有进行药物成分分析、药理药效等相关实验所需仪

35、器、设备等实验条件。医院设有心血管科，现有病床 45，其中每年冠心病住院患者占半数以上，可提供临床试验所需病例。8 8、总投资预算、资金筹措与来源渠道、总投资预算、资金筹措与来源渠道本课题完成临床前研究约需投资 30 万元，经费预算情况如下：支出项目金额17/22实验室改装费20.0仪器设备费（1）电脑控制的 TLC 分析仪20.0（2）全自动胶囊分装机20.0科研业务费1.0水电管理费0.5购买动物与饲料3.0购买药材1.0药物制备1.5实验试剂0.5药物分析2.5药品质量标准研究5.0药物毒性实验3.5药理药效实验4.0卫生学检查1.0临床病例观察2.0差旅费0.5协作费1.0参加学术会议

36、1.0鉴定评审会1.0劳务费1.0合计90.0经费筹措与来源渠道：经费筹措与来源渠道：主要从以下三个渠道筹措经费：一是争取*科技厅新药开发基金 30万元，主要用于完成临床前研究；二是合作单位*药业投入资金 50 万元，主要用于新药临床验证；三是通过投标，争取国家新药开发基金 10 万元，主要用于申报新药证书。18/229 9、预期成果预期成果（经济经济、社会社会、环境分析环境分析、与国外同类产品或技术竞争力与国外同类产品或技术竞争力分析，可申报自主知识产权的条件分析，成果应用和产业化前景分析）分析，可申报自主知识产权的条件分析，成果应用和产业化前景分析）社会效益：社会效益：冠心病为严重危害中、

37、老年人群健康的常见心血管疾病，据我国 22个省市 40 岁以上人群调查资料，其发病率约为 6.46%。近二十年来，我国冠心病发病率呈明显的上升趋势，需要研究有效药物进行防治。本产品研制成功，可推广应用，无疑是广大病人的福音。安心胶囊选用药物均为常用中药，市场药源充足。本产品开发成功，对中医药资源的开发利用，增强中医药在世界医药行业的竞争力，促进中医药现代化，具有重要意义。经济效益：经济效益：本课题研究可给冠心病患者的防治提供一种新的中药复方制剂，可望取得较显著的经济效益，推动地方经济的发展。其经济效益情况参考茂金地方科技应用调研所提供数据：项目直接经济效益：每年 400 万元以上；投产后年经济

38、效益：年新增生产能力：400 万盒（24#/盒）；年新增产值：约 6000 万元；年新增利税：400 万元；年创汇：250 万元；年节汇：无；年节支：无。与国外同类产品或技术竞争力分析与国外同类产品或技术竞争力分析目前，除了开展药物溶栓和心脏介入治疗外，改善心肌缺血药物的应用仍然是国外治疗冠心病的一个主要途径，西药应用较多的有硝酸酯类、受体阻滞剂与钙拮抗剂等药物，但由于这些化学药物不同程度地存在一定的毒副作用，长期应用不易为患者所接受。因此，探索治疗冠心病的有效天然植物药物，已成了当今冠心病药物防治的一种趋势。据近年国家中医19/22药管理局所公布的急症必备中成药，用于治疗冠心病心绞痛的复方制

39、剂约有 8 种，以报道较多且已推上市场的口服中药制剂复方丹参滴丸、补心气、养心阴口服液与通心络胶囊来说，复方丹参滴丸心绞痛缓解总有效率最低为 80.0%，最高为 93.0%，心电图改善有效率分别为 46.0%和 61.4%；补心气、养心阴口服液心绞痛缓解总有效率为 84.87%和 86.94%，心电图改善总有效率分别为 44.92%和 48.81%；通心络胶囊心绞痛缓解总有效率最低为76.7%，最高为 96.67%，心电图改善有效率分别为 53.33%和 85.14%。其中复方丹参滴丸、通心络胶囊对冠心病心绞痛与心电图疗效临床报道结论不甚一致，尚难作出评价。我们研制的安心口服液，经临床 130

40、 例观察，心绞痛缓解和心电图改善总有效率分别为 88.8%和 54.7%，与补心气、养心阴口服液疗效相似，改成胶囊剂后，更方便服用和携带，具有较强的市场竞争力。可申报自主知识产权的条件分析可申报自主知识产权的条件分析该药曾获得过专利公开号，课题组已有申报新药研制专利的经验；企业具有向国家申报新药中药保护品种的资格和条件。成果应用和产业化前景分析成果应用和产业化前景分析*胶囊经临床初步验证，其治疗冠心病心绞痛疗效肯定，且临床观察未发现有明显毒副作用，是一种安全有效、服用方便的口服中药制剂，改革剂型后疗效可望提高，改革剂型后疗效可望提高。治疗冠心病的药物市场需求量较大，该药若能研制成功，具有较高的

41、推广应用价值，产业化前景较好。1010、风险分析（技术、市场、管理、经济等风险）、风险分析（技术、市场、管理、经济等风险）技术风险分析技术风险分析本课题从已经进行的临床和实验研究分析，*胶囊疗效肯定，其作20/22用机理已有一定的了解，且该药制备工艺已基本确定，技术上基本无大的风险，但药物剂型的工艺、质量仍需要不断完善。合作单位*药业公司经过四年多的生产研究，已熟练掌握了中药材前处理、提取、浓缩、分离、干燥、制粒等一整套中药生产的技术，拥有一批有实践经验的高科技人才，公司所生产的中成药质量稳定，工艺成熟、设备先进，完全达到国家现行标准，有能力生产“安心胶囊”这一产品。市场风险分析市场风险分析目

42、前国市场上虽然已有一些同类产品，但市场推广好的品种不多，*还是空白，而本品配方精炼，疗效肯定，无毒副作用，且其价格、质量、市场适应性可优于其它产品，有较大的竞争潜力；加之冠心病是中、老年人的常见病、多发病，市场需求量较大，有一定的吸引力，故市场风险不大。经济风险分析经济风险分析经济效益：经济效益：本课题研究可给冠心病患者的防治提供一种新的中药复方制剂，可望取得较显著的经济效益，推动地方经济的发展。其经济效益情况参考茂金地方科技应用调研所提供数据：产品销售收益估算产品销售收益估算年度产量万盒价格盒销售产值万元税金万元变动成本万元固定费用万元销售费用（10%）万元利润总额万元第一年40015600

43、0780240012006001020第二年52016.585001115312015608581927第三年67018120601568402020101206325615902664034639540477026646203总的销售成本为:(9540+4770+2664)/1590=10.6 元/盒21/22经济效益评价与分析经济效益评价与分析A.项目预计计算期为 5 年。若第四年起产品价格按 10%幅度下降为 16元/盒，销售成本为 11 元/盒。a.前三年销售总产值 2.664 亿元，税金 3463 万元，总成本 1.6974 亿元，利润 6203 万元。b.第四年、第五年度的销售收益

44、估计：年度产量(万盒)价格(盒)销 售产 值(万元)税金(万元)变动成本(万元)固定费用(万元)销售费用（10%）(万元)利润总额(万元)第四年750161200015604500262512002115第五年85016136001768510029751360239716002560033289600560025604512B.盈亏平衡分析：以项目税后生产能力负荷率表示：年固定成本生产能力负荷率BEP=-100%年销售收入-年变动成本-税金-销售费用4770BEP（前三年）=-100%=43%26640-9540-3463-26645600BEP（后二年）=-100%=71%25600-96

45、00-5600-2560结果表明：在前三年生产负荷率达 43%，即每年生产 530 万盒，后两年生产负荷率 71%，即年生产 800 万盒。即使不生产其他产品，公司仍可实现盈亏平衡。22/22敏感度分析：敏感度分析：变化因素与变化率部收益率（%）总成本上升 10%20%总成本上升 5%23%销售价格下降 5%23%销售价格下降 10%15%由此可得,在总成本上升10%或销售价格降低10%的情况下,部收益率仍较高,具有较强的抗风险能力。管理风险管理风险*药业公司是按国家药品生产的 GMP 进行管理，管理人员均有 5 年以上的管理经验。生产管理、技术管理、开发研究、质量控制等部门均由一批具有一定经验的药业专业人才担任主要的负责人，操作工人均具有中专以上学历，整体的人员素质较高，这为生产优质的产品提供有力的保障。从以上四方面的分析来看，开发“*胶囊”这一新产品不但风险极小，同时也为单位产生可观的经济效益和较大的社会效益，对中医药的发展起到积极的推动作用。