非甾体抗炎药与胃肠道反应研究进展_非甾体抗炎药对胃肠道.docx

《非甾体抗炎药与胃肠道反应研究进展_非甾体抗炎药对胃肠道.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非甾体抗炎药与胃肠道反应研究进展_非甾体抗炎药对胃肠道.docx（5页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、非甾体抗炎药与胃肠道反应研究进展_非甾体抗炎药对胃肠道 R971.1 A 1672-3783(2010)06-0167-01 非甾体抗炎药是临床广泛运用的一类解热镇痛药其作用机制已被人们所熟知,但是由于长期大量运用此类药物后往往发生严峻的毒副作用。本文着重对此类药物毒副作用发朝气制的探讨进展作一综述 。 1 NSAIDs的作用机制 虽然NSAIDs种类繁多化学结构各异,但都是通过相同的作用机制发挥作用即通过抑制体内环氧化酶(COX)使花生四烯酸不能转变为前列腺素从而快速减轻炎症部位活性物质引起的炎症反应,降低外周和中枢痛觉感受传导系统的兴奋性起到消炎镇痛作用。 生理状况下前列腺素不仅在各重要脏

2、器中保持相对恒定的浓度发挥着重要的生理作用,同时它也是人体重要的防卫反应介质,即在机体炎症反应中发挥着重要作用。合成前列腺素的限速酶是环氧化酶(COX),在人类主要有两种同功酶(COX1)和(COX2)。过去认为COX1广泛分布于各组织中,生理状态下通过合成前列腺素发挥着爱护胃肠道粘膜、调整肾血流量、抑制血小板聚集和爱护血管内皮细胞等生理作用。COX2在机体组织内分布很少,但可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质等炎症刺激而突然表达,在炎症组织内浓度快速上升,故称诱导性酶。 NSAIDs即通过抑制炎症部位和中枢神经系统脊髓后脚感觉神经元四周的COX2削减前列腺素的合成,从而发挥减轻炎症反应,降低难受

3、感觉的作用。过去在运用传统NSAIDs时,由于药物在抑制炎症部位COX2的同时也不同程度抑制了正常组织中的COX1。在发挥抗炎镇痛作用的同时不行避开的会出现胃肠道粘膜、肾脏等组织的细胞损害。经常会有胃肠道反应,肾功能损害以及异样出血等不良反应的发生。更为严峻的是两种酶的长期抑制将严峻威逼人们的生命。 为了削减此类药物的毒副作用,人们依据前列腺素致炎致痛理论研发了具有选择性抑制COX2的NSAIDs,理论上好像副反应的发生率会有所削减,但事实并非如此。当选择性抑制COX2的非甾体抗炎药应用于临床后人们发觉虽然胃肠道反应大大减轻,但仍发生了一些严峻威逼生命的其它毒副反应,使得选择性抑制COX2的非

4、甾体抗炎药一度受到怀疑。最近的探讨发觉在正常生理状态下COX2在几个重要脏器中持续表达,包括肾脏、中枢神经系统和血管壁。它参加机体损伤后的修复与机体在外界环境发生改变后而产生的适应反应。从而更深化的阐明白选择性抑制COX2的非甾体抗炎药发生毒副反应的缘由。 2 NSAIDs 的临床应用 2.1 非选择性NSAIDs(对COX1 和COX2都有抑制作用): 以往开发的NSAIDs对两种酶均有抑制作用,只是抑制强度不同,抑制COX2可抑制炎症部位前列腺素产生,从而起到抗炎、消肿、镇痛作用;而抑制COX1可削减胃肠道、肾脏等部位正常生理状态下前列腺素的产生,从而引起毒副作用。如胃肠道粘膜出血与溃疡形

5、成等。人们通过选择药物的酸碱度,变更药物的剂型以及变更给药途径等方法来最大限度的发挥药物的药理作用削减药物的副作用。 (1)通过选用蛋白结合率高的弱酸性非甾体抗炎药使药物集聚于炎症部位(炎症部位往往是酸性环境)从而最大限度发挥药物的药理作用削减不良反应的发生。在血液的ph环境下与蛋白结合的弱酸性药物往往带负电荷,限制了药物进入大多数正常的组织。而炎症部位血管内皮细胞受到损伤,血浆渗出到组织间隙,炎症部位的细胞外液经常呈酸性使得与蛋白结合的药物解离变成非离子化的易于通过细胞膜的药物原型,从而使药物在细胞内发挥作用。代表药物有布洛芬(ibuprofen)和双氯芬酸(diclofenac )。虽然此

6、类药物也可以聚集在内皮细胞连接不是很紧密的肾脏、肝脏以及酸度较高的上消化道,造成肝、肾功能和胃肠道损害。我们可以运用最小有效剂量,缩短药物在第一效应室(血浆内)的半衰期以削减对炎症部位以外COX的抑制,使得COX能够在短时间内重新合成以削减不良反应的发生; (2)以往运用的非甾体抗炎药经常为口服制剂易引起胃肠道粘膜的损伤。新近研发的氟比洛芬酯注射液由脂微球(lipid microspheres LM)和其所包袱的氟比洛芬酯组成。该药静脉给药后LM与血浆蛋白结合,微球中的大部分药物向血中移行,被血中酯酶快速水解,成为其活性代谢物氟比洛芬。静脉注射本制剂后5min血中即不见原形药物,只有活性药物氟

7、比洛芬,而LM则快速从血中消逝,消退半衰期约为12min。 作为新型药物载体系统,对其所包袱的药物的药效主要有3个方面的影响:靶向性,使包袱药物在炎症部位聚集;限制包袱药物的释放,使药效持续时间更长;易于跨越细胞膜,从而促进包袱药物的汲取,进一步缩短起效时间。 2.2 选择性COX-2抑制剂:随着对COX-2在炎症反应中所起作用的深化探讨以及在临床试验中选择性COX-2抑制剂表现出的突出的胃肠道爱护作用,开发对COX-2有选择性抑制作用的药物成为20世纪90年头以来探讨的热点。其特点是: (1)高选择性 COX-2抑制剂不抑制胃肠道内的COX-1,使得胃肠道反应大大降低。 (2)此类药物往往有

8、较高的脂溶性易于通过血脑屏障,从而在中枢系统内抑制前列腺素类物质的合成,发挥中枢神经系统镇痛作用。 第1代COX-2抑制剂于20世纪90年头起先上市,然而MERCK公司依据一项为期3年的临床探讨发觉,与劝慰剂相比,治疗18个月后,服用万络的病人发生确定的心血管事务的相对危急度大大增加。从而使人们重新相识了选择性COX-2抑制剂。这种第一代的选择性COX-2抑制剂缺乏组织选择性特性,服用后广泛分布到身体各部分且半衰期较长,每日一般服药一次,在汲取进入血液后往往作用时间较长,不能选择性的聚集在炎症反应四周,导致血管内皮细胞长时间暴露于大量活性药物之中,使得在长期运用该类药物后在心血管系统、肾脏、肝

9、脏和中枢神经系统这些血流较丰富同时又富含COX-2 的器官遭遇到不同程度的损害,虽然胃肠道反应较轻但仍出现一系列其他严峻毒副作用。 目前,国外药厂又开发了第2代COX-2抑制剂, 这类药物能选择性抑制COX-2,小剂量对减轻难受和炎症反应是有效的,胃肠道及肾脏,肝脏及心血管毒副作用要小。这类药物的特点是:(1)较高的组织选择性。(2)第2代COX-2抑制剂往往属于高选择性药物,对COX2的亲和力是COX1亲和力的700倍,这样可以大大削减胃肠道反应 综上所述,各种COX抑制剂机制困难,对选择性COX-2抑制的NSAID和传统NSAID的临床应用应持辩证看法,合理运用。 作者单位:200000 上海中医药高校附属曙光医院