19-酒石酸美托洛尔片评价方法研究经验分享-陈民辉.pdf

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1、酒石酸美托洛尔片一致性评价酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究方法研究江苏省食品药品监督检验研究院江苏省食品药品监督检验研究院陈民辉陈民辉 20152015年年1111月月酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2背景介绍背景介绍1仿制药一致性评价的相关思考仿制药一致性评价的相关思考3酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究酒石酸美托洛尔基本情况酒石酸美托洛尔基本情况高血压心绞痛的首选药高血压心绞痛的首选药物物19751975年年ASTRAASTRA公司公司首研首研商品名商品名为为“倍他乐克倍他乐克”全球销量最大的全球销量最大的 受体阻滞剂受体

2、阻滞剂仿制药的质量属性仿制药的质量属性 BA/BEBA/BE试验一致试验一致 有关物质限量有关物质限量安全等效安全等效 BA/BEBA/BE试验一致试验一致临床疗效等效临床疗效等效 过程控制、制剂稳定性过程控制、制剂稳定性 原辅料、处方、工艺一致原辅料、处方、工艺一致药学等效药学等效体外溶出行为一致体外溶出行为一致仿制药质量一致性评价研究的依据仿制药质量一致性评价研究的依据21普通普通口服固体制剂口服固体制剂参比制剂参比制剂的选择与的选择与确立指导原则确立指导原则普通口服固体制剂普通口服固体制剂溶出曲线溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则3仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价人体生

3、物等效性人体生物等效性研究技术指导原则研究技术指导原则1111月月4 4日征求意见稿日征求意见稿研究背景研究背景溶出曲线研究的溶出曲线研究的作用作用为仿制为仿制药药体内生物等效性试验提供研究指导体内生物等效性试验提供研究指导1234用于用于剖析剖析参比制剂参比制剂的内在技术特点的内在技术特点用于用于仿制药与被仿制仿制药与被仿制药质量的一致性药质量的一致性评价评价建立用于质量控制的溶出度试验方法建立用于质量控制的溶出度试验方法酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究酒石酸美托洛尔一致性评价方案研究2背景介绍背景介绍1仿制药一致性评价的相关思考仿制药一致性评价的相关思考3酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究

4、酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究评价方案研究评价方案研究评价方案研究评价方案研究2、参比制剂的选择参比制剂的选择地产化产品地产化产品日本橙皮书日本橙皮书FDA orange bookFDA orange book5、草案的拟定、草案的拟定4、评价方法的确立、评价方法的确立3、试验部分、试验部分溶出方法的建立溶出方法的建立原料药理化性质的测定原料药理化性质的测定仪器的验证仪器的验证预实验预实验1、文献查阅文献查阅查阅产品相关文献查阅产品相关文献美国美国FDAFDA溶出曲线数据库溶出曲线数据库各国药典及其他法定标准方法各国药典及其他法定标准方法BCSBCS分类分类日本橙皮书日本橙皮书原研产品的技

5、术特点及仿制产品的临床疗效差异性原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性原研产品的溶出度测定方法原研产品的溶出度测定方法安全性相关的技术指标安全性相关的技术指标原料药特性原料药特性各溶出数据库各溶出数据库原研产品原研产品酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表项目项目ChPChP 20102010BP 2010BP 2010USP 35USP 35JP XVIJP XVI 性状性状 白色片白色片/鉴别鉴别(1 1)化学鉴别化学鉴别(1 1)IRIR鉴别鉴别(1 1)IRIR鉴别鉴别UVUV-VisVis鉴别鉴别(2 2)HPLCHPLC鉴别鉴别(2 2)TLCTLC

6、鉴别鉴别(2 2)UVUV-VisVis鉴别鉴别(3 3)UVUV-VisVis鉴别鉴别(3 3)HPLCHPLC鉴别鉴别 检查检查 有关物质有关物质HPLCHPLC法法。限 度：单 个 最 大 杂 质限 度：单 个 最 大 杂 质0 0.3 3%，杂质总量杂质总量0 0.5 5%HPLCHPLC法法。限度：单个最大杂限度：单个最大杂质质0 0.3 3%，杂质总杂质总量量0 0.5 5%/含量均匀度含量均匀度2525mgmg规格有此要求规格有此要求/符合规定符合规定符合规定符合规定溶出度溶出度转篮转篮法法100100转转/分分氯化钠氯化钠的盐酸的盐酸溶液溶液900900mlml或或500500

7、mlml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样274274nmnm测定测定限度：限度：7575%/转篮转篮法法100100转转/分分不不加酶的人工胃液加酶的人工胃液900900mlml为溶出介质为溶出介质，3030分钟分钟取样取样275275nmnm测定测定限度：限度：7575%桨板桨板法法5050转转/分分水水900900mlml为溶出介为溶出介质质，3030分钟分钟取样取样HPLCHPLC法法测定测定限度：限度：8080%其他其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则 含量测定含量测定 HPLCHPLC法法。限度：限度：95

8、95.0 0-105105.0 0%UVUV法法，无水乙醇无水乙醇为溶剂为溶剂，274274nmnm测测定定，对照品法对照品法。限度：限度：9595.0 0-105105.0 0%HPLCHPLC法法。限度：限度：9090.0 0-110110.0 0%HPLCHPLC法法。限度：限度：9393.0 0-107107.0 0%结构式结构式：解离常数（解离常数（25）：pKa 9.737在各溶出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上以上pH4.0：1.0g/ml以上以上pH6.8：1.0g/ml以上以上水：水：1.0g/ml以上以上酒石酸美托洛尔理化性质酒石酸美托洛

9、尔理化性质日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 20mg A A型（阿司利康）型（阿司利康）日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 20mg B B型（诺华）型（诺华）日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 40mg A A型（阿司利康）型（阿司利康）日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况 40mg B B型（诺华）型（诺华）日本橙皮书收载情况日本橙皮书收载情况美托洛尔的美托洛尔的BCSBCS分类分类Compound:MetoprololCAS:37350-58-6Category:Cardiovascular AgentsSubcategory:Beta-adrenergic Antagonist

10、sFormula:C15 H25 N O3Molecular Weight:267.36Lowest Solubility(mg/ml):1000.0 Human Permeability(x 104 cm/s):1.34 Measured HIGH Permeability cLogP:1.486 logP:1.72 Country List:Minimum Dose(mg)Maximum Dose(mg)Do(min)Do(max)SolubilityBCS Class(Human)SP47.5100.01.9E-44.0E-4HIGH Class I US25.0100.01.0E-44

11、.0E-4HIGH Class I UK50.0100.02.0E-44.0E-4HIGH Class I 参比制剂的选择参比制剂的选择国内上市国内上市原研原研国外上市国外上市多多来源来源优选优选日本橙皮书品种目录日本橙皮书品种目录FDA ORANGE BOOK（FDA橙皮书）橙皮书）ApplAppl NoNoTE TE Code Code RLDRLDActive IngredientActive IngredientDosage Form;Dosage Form;RouteRouteStrengthStrengthProprietary NameProprietary NameApplic

12、antApplicantN017963 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGLOPRESSORUS PHARMS HOLDINGS IN017963 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGLOPRESSORUS PHARMS HOLDINGS IA202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTDA202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPRO

13、LOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTDA202871 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEALEMBIC PHARMS LTDA077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMAA077739 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMAA077739 ABNoMETOPROLOL T

14、ARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEAUROBINDO PHARMAA078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTDA078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTDA078459 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEIPCA LABS LTDA073654

15、ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARMA073654 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL25MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARMA073653 ABNoMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL50MGMETOPROLOL TARTRATEMUTUAL PHARMA076704 ABYesMETOPROLOL TARTRATETABLET;ORAL100MGMETOPROLOL TARTRATEMYLAN阿斯利康

16、制药有限公司阿斯利康制药有限公司地产化产品地产化产品序号序号品名品名批准文号批准文号生产企业生产企业规格规格1 1酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025391H32025391 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司25mg25mg2 2酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025390H32025390 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司50mg50mg3 3酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片国药准字国药准字H32025392H32025392 阿斯利康制药有限公司阿斯利康制药有限公司100mg100mg阿斯利康阿斯利康药业（中国）有限公药业（中国

17、）有限公司泰州工厂（委托加工）司泰州工厂（委托加工）阿斯利康制药有限公阿斯利康制药有限公司无锡工厂司无锡工厂中国大陆、中国大陆、亚太地区、欧洲地区亚太地区、欧洲地区酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息酒石酸美托洛尔片研究用参比样品信息唯一号批号规格片/盒含量（）JS2012YT0408121005125mg20100.2 JS2012YT0409121005225mg20100.0 JS2012YT0450121005325mg2099.7JS2012YT0410121001650mg2099.8JS2012YT0411121001850mg2099.7JS2012YT0412121001950

18、mg2098.8JS2012YT076660001223100mg220100JS2012YT076760001345100mg30099JS2012YT076860001346100mg300100参比制剂参比制剂：酒石酸美托洛尔普通片酒石酸美托洛尔普通片生产企业生产企业：阿斯利康制药有限公司无锡工厂阿斯利康制药有限公司无锡工厂规格规格：25mg 25mg、50mg50mg和和100mg100mg三个规格三个规格批次批次：每规格每规格3 3个批次个批次评价方法评价方法：采用多条溶出曲线相似性比较法：采用多条溶出曲线相似性比较法酒石酸酒石酸美托洛尔美托洛尔片的评价方法研究方案片的评价方法研究方

19、案原料药理化性质的测定原料药理化性质的测定解离常数（解离常数（pKapKa）的测定）的测定pHpH-溶解溶解度度曲曲线图的测定线图的测定溶液稳定性溶液稳定性测定测定方法方法：采用电位采用电位pHpH值值滴定法滴定法结果结果：酒石酸美托洛尔电解常数酒石酸美托洛尔电解常数pKapKa为为9.79.7与日本橙皮书收载结果与日本橙皮书收载结果一致一致！酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔pKapKa的测定的测定批号批号溶剂溶剂称称样（样（g）体积体积（ml）现象现象606147水水1.001.00完全完全溶解溶解pH 1.21.001.00完全溶解完全溶解pH 2.01.001.00完全溶解完全溶解pH 3.

20、01.001.00完全溶解完全溶解pH 4.01.001.00完全溶解完全溶解pH 5.01.001.00完全溶解完全溶解pH 6.01.001.00完全溶解完全溶解pH 6.81.001.00完全溶解完全溶解pH 7.01.001.00完全溶解完全溶解pH 8.01.001.00完全溶解完全溶解pHpH-溶解溶解度度曲线图的测定曲线图的测定仪器比对仪器比对机械校验机械校验系统验证系统验证溶出仪校验溶出仪校验溶出仪校验报告汇总表溶出仪校验报告汇总表仪器所属单位仪器所属单位江苏省食品药品检验所江苏省食品药品检验所仪器型号仪器型号SOTAX AT7smartSOTAX AT7smart仪器生产厂家

21、仪器生产厂家瑞士SOTAX公司购买时间购买时间2010.03.08仪器唯一号仪器唯一号RCY100308A主机序列号主机序列号1024.051仪器校验厂家仪器校验厂家上海析信仪器科技有限公司校验时间校验时间2013.3.22校验项目名称校验项目名称标准规定标准规定结果结果备注备注外观仪器外组件如果需要，所有组件（皮带和丝杠套件）需要查看，清洁，润滑。仪器运行中不能有啸叫等异常的声音1.清洁，润滑 2.仪器运行平滑器皿所有的溶出杯必须有编号，干净，没有划痕。有可疑的溶出杯不得使用经过检查，每个溶出杯都符合要求转篮1.篮网不能被损坏，扭曲，变形，篮子必须清洁干净。可疑的不得使用经过检查，由于篮杆的

22、弹簧片松动，转篮不在使用搅拌桨所有的搅拌桨必须有编号，并且外表面必须干净，没有划痕。可疑的搅拌桨不得使用经过检查，每个搅拌桨都符合要求其它仪器配件的放置：每个配件之间不得在放置的情况下发生碰撞和摩擦每个仪器的溶出杯，搅拌桨，转篮，篮杆单独放置，没有发生刮擦。规格器皿所有的溶出杯必须有编号，有符合USP的COA或者COC或者自己测量规格参数均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的转篮所有的转篮和篮头必须有编号，有符合USP的COA或者COC或者自己测量规格参数均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的搅拌桨所有的搅拌桨必须有编号，有符合USP的COA或者COC或者自

23、己测量规格参数均符合USP的COA或者COCUSP和CP的规定是一样的其它仪器配件唯一性：每台仪器的溶出位置必须与，溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通道等必须一一对应，配件不得随意更换符合美国FDA的要求：每台仪器的溶出位置都对应唯一的溶出杯搅拌桨，转篮，篮杆，活塞泵的取样通道。序列号已经贴于仪器左侧这样可以确保每台仪器都一直工作在相同的状态，避免了更换溶出配件位置后带来的误差。校验项目名称校验项目名称标准规定标准规定结果结果备注备注仪器的水平度仪器的X/Y方向的水平度小于0.5X:0.2 Y:0.2NA传动轴的摆动转速设定在50RPM，晃动度小于0.5mm7个转动轴的晃动度的在0.05

24、-0.24结果详见附件转篮与搅拌桨传动轴的垂直度1.搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度在900.52.篮杆在在X/Y方向上的垂直度在900.51.7个搅拌桨杆在X/Y方向上的垂直度的范围是89.6-89.82.该机的篮杆没有使用该机配置为实心桨转篮的摆动转篮底部的晃动度小于1mmNA没有转篮的器皿的定中转轴与溶出杯的以下4个位置的一周的最大距离，都必须小于1mm1.转篮上部2mm2.转篮上部60mm3.桨叶上部2mm4.桨叶上部80mm1.转篮上部2mm的距离范围：0.15-0.682.转篮上部60mm距离范围：0.22-0.653.桨叶上部2mm距离范围：0.260.624桨叶上部80mm距离范

25、围：0.22-0.48结果详见附件器皿的垂直度溶出杯内部在X/Y两个方向上垂直度小于11.X方向上垂直度范围：0.03-0.442.X方向上垂直度范围：0.01-0.49结果详见附件转篮与搅拌桨（或搅拌桨碟）的深度25mm2mm符合搅拌速度转速在50rpm和100rpm时，转速偏差在2rpm1.50RPM时7个位置的转速范围：50.3-50.62.100RPM时7个位置的转速范围：100.3-100.6结果详见附件器皿温度1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度的差值在0.5以内2.7个溶出杯内的温差在0.2以内1.设置温度在37.0，水浴的温度和显示的温度的差值为02.7个溶出杯内的温

26、差在0.1以内结果详见附件活塞泵的流速取样偏差7个取样通道之间的取样偏差在2.07个取样通道之间的取样偏差的范围：-0.94到0.93结果详见附件水杨酸校正片符合规定符合规定结果详见附件注：检测设备均有国家计量或等效的验证，详见附件1、2、3、4溶出仪校验报告汇总表溶出仪校验报告汇总表重复性试验与精度评估重复性试验与精度评估同品牌溶出仪间的重复性试验同品牌溶出仪间的重复性试验重复性试验重复性试验不同品牌溶出仪间的重复性试验不同品牌溶出仪间的重复性试验不同实验室间的重现性不同实验室间的重现性不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析SOTAX 1L VESSEL s

27、pecificationRef No.Usp specInspection range SOTAX参数参数198-10698-106100 +/-0.22160-210160-210200 +/-0.2349-5349-5350 +/-0.2Agilent 1L VESSEL specification溶出方法的建立溶出方法的建立溶出方法的建立溶出方法的建立溶出介质的选择溶出介质的选择溶出装置的选择溶出装置的选择溶出条件的选择溶出条件的选择溶出介质的选择溶出介质的选择Page 32装置的选择装置的选择桨法法篮法篮法桨法桨法+沉降篮沉降篮溶出装置溶出装置溶出方法条件的选择溶出方法条件的选择介质体

28、积介质体积转速转速取样时间点取样时间点500ml900ml1000ml桨桨法法50507575转转/分钟分钟篮法篮法7575100100转转/分钟分钟5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分钟分钟方法学验证：方法学验证：专属性、准确度、专属性、准确度、精密度、线性、精密度、线性、定量限定量限、溶液、溶液的稳定性的稳定性含量测定方法的选择与验证含量测定方法的选择与验证CP2010USP35JP16JP16拟定的测定方案拟定的测定方案溶出介质：溶出介质：pH1.2、4.0、6.8、水、水介质介质体积：体积：900ml溶出溶出装置：装置

29、：桨法桨法 50转转/分钟分钟取样取样时间：时间：5、10、15、30、45、60、90、120分钟分钟预实验预实验如如4 4种溶出介质在种溶出介质在1515分钟内均达到分钟内均达到8585时，即时，即采用采用该条件该条件用于用于溶出溶出曲线测定比较曲线测定比较如在规定的时如在规定的时间内溶出率达间内溶出率达到到8585，并且，并且只要有一种时只要有一种时间略长于间略长于1515分分钟溶出介质钟溶出介质。即可采用该条即可采用该条件件用于用于溶出曲溶出曲线测定比较线测定比较。当参比制剂达到当参比制剂达到8585的时间过长的时间过长时，则应进行适时，则应进行适当追加试验的探当追加试验的探讨选择适合

30、的介讨选择适合的介质进行比较质进行比较每种溶剂取每种溶剂取3 3片样品进行试验片样品进行试验（1 1）试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样器工作正常。器工作正常。（2 2）将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为37370.20.2范围内。范围内。（3 3）每批参比样品按每种溶剂取每批参比样品按每种溶剂取1212片分两台溶出仪平行试验，片分两台溶出仪平行试验，试验前称取每片样品的片

31、重，依次投入溶出仪进行试验。试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。（4 4）试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品漂浮、粘壁、堆方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品漂浮、粘壁、堆积等现象。积等现象。试验操作方案试验操作方案参比制剂中间状态批号的选择方法参比制剂中间状态批号的选择方法正式试验采用正式试验采用1212片片/批批，按照予试验拟定的方案试验，按照予试验拟定的方案试验1 1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达可达8585以上以上的溶出

32、的溶出介质中，选取溶出速率介质中，选取溶出速率最慢最慢的介质。的介质。2 2、如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达均未达8585时，则时，则选取溶出速率选取溶出速率最快最快的介质。的介质。3 3、以所选、以所选介质介质中中溶出量约为溶出量约为70%70%左右时左右时处于中间状态的作为中处于中间状态的作为中间状态批号。间状态批号。结果示例（结果示例（25mg25mg规格）规格）溶出率（溶出率（%）时间（时间（min）水水pH1.2pH4.0pH6.8537.8 31.1 38.6 36.6 1071.9 64.1 71.4 70.7 1593.6 87.

33、1 93.4 92.5 30100.3 100.1 99.3 98.8 45100.5 100.8 99.9 98.9 60100.7 100.4 100.9 99.0 结果示例（结果示例（50mg规格）规格）溶出率（溶出率（%）时间（时间（min）水水pH1.2pH4.0pH6.8520.1 19.3 23.0 23.2 1048.4 41.9 54.9 54.7 1571.2 68.6 76.8 77.5 3092.3 100.0 98.6 100.7 4593.1 100.2 98.8 99.9 6093.6 100.3 98.8 99.9 结果示例（结果示例（100mg100mg规格）

34、规格）溶出率（溶出率（%）时间（时间（min）水水pH1.2pH4.0pH6.8520.1 19.3 23.0 23.2 1048.4 41.9 54.9 54.7 1571.2 68.6 76.8 77.5 3092.3 100.0 98.6 100.7 4593.1 100.2 98.8 99.9 6093.6 100.3 98.8 99.9 溶出曲线测定结果溶出曲线测定结果25mg 规格（水）020406080100120010203040506070时间（min)溶出度()12100511210052121005325mg 规格（pH 1.2)020406080100120010203

35、040506070时间（min)溶出度（）12100511210052121005350mg 规格（水）0102030405060708090100010203040506070时间（min)溶出度（）12100161210018121001950mg 规格(pH 1.2)020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（）12100161210018121001925mg 规格(pH 4.0)020406080100120010203040506070时间（min)溶出度（）12100511210052121005325mg(pH 6.8)0204060801

36、00120010203040506070时间（min）溶出度（）12100511210052121005350mg 规格(pH 4.0)020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（）12100161210018121001950mg（pH 6.8)020406080100120020406080时间（min）溶出度（）121001612100181210019溶出曲线测定结果溶出曲线测定结果参比制剂筛选结果参比制剂筛选结果根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制剂样品即剂样品即121005

37、11210051（25mg25mg规格）和规格）和12100161210016（50mg50mg规格规格）1210051（25mg 规格）020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（）水pH 1.2pH 4.0pH 6.81210016（50mg 规格）0.020.040.060.080.0100.0120.0010203040506070时间（min）溶出度（）水pH 1.2pH 4.0pH 6.8溶出曲线评价方法的确立溶出曲线评价方法的确立溶出曲线评价方法整体评估溶出曲线评价方法整体评估溶出曲线评价方法的确立溶出曲线评价方法的确立溶出曲线的相似性判断溶

38、出曲线的相似性判断我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线在溶出在溶出速率上有一定差别速率上有一定差别，除规格有差异外，日本，除规格有差异外，日本注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中国注册生产的国注册生产的制剂工艺有一定区别制剂工艺有一定区别与日本橙皮书标准溶出曲线比较与日本橙皮书标准溶出曲线比较溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（子（f2）法。）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的

39、平均溶出量进行比较。平均溶出量应为参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（片（粒）的均值。粒）的均值。计算公式：计算公式：Rt为为t时间参比样品平均溶出量；时间参比样品平均溶出量；Tt为为t时间受试样品平均溶出量；时间受试样品平均溶出量；n为取样时间点的个数。为取样时间点的个数。100)()/1(15025.012ntttTRnflg溶出曲线相似性的比较溶出曲线相似性的比较 滤膜过滤滤膜过滤 oror前端滤头取样前端滤头取样溶出降低溶出降低？溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积最后取样点自动最后取样点自动 andand手动取样

40、手动取样自动取样系统存在吸附自动取样系统存在吸附现象现象？结果表明系统无吸附结果表明系统无吸附全程手动全程手动 and and 自动取样自动取样结果表明两种取样方式溶出结结果表明两种取样方式溶出结果一致果一致异常结果的分析处理案例异常结果的分析处理案例酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定溶出曲线测定(草案草案)中文名：酒石酸美托洛尔中文名：酒石酸美托洛尔英文名：英文名：Metoprolol Tartrate分子式：分子式：(C15H25NO3)2 C4H6O4分子量：分子量：684.82结构式：结构式：解离常数解离常数（25）：pKa 9.7在各溶

41、出介质中的溶解度在各溶出介质中的溶解度（37）：pH1.2：1.0g/ml以上以上pH4.0：1.0g/ml以上以上pH6.8：1.0g/ml以上以上在各溶出介质中的稳定性在各溶出介质中的稳定性（37）：pH 1.2：24小时内稳定小时内稳定pH 4.0：24小时内稳定小时内稳定pH 6.8：24小时内稳定小时内稳定光：未测定光：未测定标准溶出曲线标准溶出曲线 1.有效成分：酒石酸美托洛尔 2.剂型：片剂 3.规格：25mg4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置:桨法6.转速:50rpm 7.表面活性剂：未使用020406080100120010203040506070时间

42、（min）溶出率（）pH 1.2pH 4.0pH 6.8溶出曲线酒石酸美托洛尔片25mg1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂 3.规格：50mg4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨法6.转速:50rpm 7.表面活性剂：未使用020406080100120010203040506070时间（min）溶出率（）pH 1.2pH 4.0pH 6.8溶出曲线酒石酸美托洛尔片50mg1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂3.规格：100mg 4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.8 5.装置：桨法6.转速：50rpm 7.表面活性剂：未使用020406080

43、100120010203040506070时间（min)溶出率（）pH 1.2pH 4.0pH 6.8溶出曲线酒石酸美托洛尔片100mg溶出曲线测定方法溶出曲线测定方法 照高效液相色谱法（中国药典照高效液相色谱法（中国药典20102010年版二部附录年版二部附录VDVD）测定。）测定。色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1mol/L0.1mol/L高氯酸钠溶液（用高氯酸钠溶液（用0.850.85高氯酸调节高氯酸调节pHpH值至值至3.23.2）-乙腈乙腈(3:1)(3:1)为为流动相，检测波长为流动相，检测波

44、长为274nm274nm，柱温为，柱温为3030，调整流速使美托洛尔主峰，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为保留时间约为8 8分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于20002000，拖尾，拖尾因子不大于因子不大于1.51.5。测定法测定法 取本品，照溶出度测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典中国药典20102010年版二部附录年版二部附录XCXC第二第二法法)，分别以规定的三种溶剂，分别以规定的三种溶剂900ml900ml为溶出介质，转速为每分钟为溶出介质，转速为每分钟5050转，转，依法操作，经依法操作，经5 5、1010、1515、3030、4545、6

45、060分钟时，取溶液适量（分钟时，取溶液适量（5 510ml10ml），滤过，并即时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为），滤过，并即时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约含中约含28g28g（25mg25mg规格）、规格）、56g56g（50mg50mg规格）、规格）、110g110g（100mg100mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液

46、和对照品溶液各量取供试品溶液和对照品溶液各50l50l，分别注入液相色谱仪，记录色，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以1212片的片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。三种溶出介质配制方法：三种溶出介质配制方法：(1)pH 1.2溶出介质的配制：取氯化钠溶出介质的配制：取氯化钠2.0g和盐酸和盐酸7.0ml，加水溶解并稀释至加水溶解并稀释至1000ml，即得。，即得。(2)pH 4.0溶出介质的配制：取溶出介质的配制：取0.05mol

47、/L醋酸溶液与醋酸溶液与0.05mol/L醋酸钠溶液按照醋酸钠溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即）比例混合，即得。得。(3)pH 6.8溶出介质的配制：取磷酸盐缓冲液（溶出介质的配制：取磷酸盐缓冲液（pH 6.8）（）（取磷酸二氢钾取磷酸二氢钾3.40g及无水磷酸氢二钠及无水磷酸氢二钠3.55g用水溶解并稀用水溶解并稀释至释至1000ml）适量，用水稀释）适量，用水稀释1倍。倍。溶出曲线测定方法溶出曲线测定方法溶出曲线相似性比较与判定方法溶出曲线相似性比较与判定方法 溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的

48、平均溶出量进行比较。平均溶出量应为溶出量进行比较。平均溶出量应为1212片（粒）的均值。片（粒）的均值。(1)25mg(1)25mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f f2 2）法比较溶出）法比较溶出曲线相似性，比较的时间点为曲线相似性，比较的时间点为1010、1515和和3030分钟，两条溶出曲线相似因分钟，两条溶出曲线相似因子（子（f f2 2）数值不小于）数值不小于5050，可认为溶出曲线具有相似性。或在三种溶出，可认为溶出曲线具有相似性。或在三种溶出介质中，当参比制剂在介质中，当参比制剂在1515分钟时，平均溶出量不低于分钟时，平均溶出量

49、不低于85%85%，仿制制剂，仿制制剂在在1515分钟时，平均溶出量不低于分钟时，平均溶出量不低于85%85%；或与参比制剂平均溶出量的差；或与参比制剂平均溶出量的差值均不大于值均不大于10%10%，可认为溶出曲线相似。，可认为溶出曲线相似。(2)50mg(2)50mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f f2 2）法比较溶出）法比较溶出曲线相似性。比较的时间点为曲线相似性。比较的时间点为1010、1515和和3030分钟，两条溶出曲线相似因分钟，两条溶出曲线相似因子（子（f f2 2）数值不小于）数值不小于5050，可认为溶出曲线具有相似性。，可

50、认为溶出曲线具有相似性。(3)100mg(3)100mg规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（规格：在三种溶出介质中，均采用相似因子（f f2 2）法比较溶）法比较溶出曲线相似性。比较的时间点为出曲线相似性。比较的时间点为1010、1515和和3030分钟，两条溶出曲线相似分钟，两条溶出曲线相似因子（因子（f f2 2）数值不小于）数值不小于5050，可认为溶出曲线具有相似性。，可认为溶出曲线具有相似性。参比制剂的筛选的总体评价参比制剂的筛选的总体评价1 1、阿斯利康制药有限公司提供的阿斯利康制药有限公司提供的9 9批制剂均为市售产品批制剂均为市售产品,生生产批量均在产批量均在100100万