生化药不良反应的.pptx

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1、生化药不良反应的剖析,中国生化制药工业协会常务副会长兼秘书长徐康森,尽管生化药有不少的优点和特色，但并不是十分完美的。如果科技和信息不到位、注意不当和失职，同样会发生严重的不良反应和安全问题。如88年前及88-06年间发生的一系列生化药的安全问题，经初步了解和分析，就不难发现生化药的不良反应原来并非孤立的产物，应全面的、历史的、科学的、实事求是的客观分析，它是一个系统工程问题。现将88年前和国家药品不良反应检测中心告示的安全问题作一剖析。,初步考虑有以下十个问题：,自身的特点：结构、生理特征、毒副作用。药品生产的原始材料：动物、植物、微生物、化工原料等。辅料：明胶、白蛋白、氨基酸、肽、蔗糖、乳

2、糖、缓冲液盐等。工艺：盐析、有机溶媒、沉淀、离心、离子交换、凝胶层析、亲和层析。质量标准：外观、鉴别、检查、效价（含量）。质量标准中的方法：稳定性：临床适应症：说明书：量、途、速、监。过敏史：次数、日限量。,ATP,三磷酸腺苷钠C10H14N5Na2O13P3 = 551.19辅酶类药。用于进行性肌萎缩、脑溢血后遗症、心肌疾患及肝炎。注射用三磷酸腺苷钠、三磷酸腺苷二钠注射液,一、ATP主要质量问题,1.质量中的不稳定性ATPNa2H23H2O是白色无定形玻璃状粉末、无嗅、微酸、易溶于水、pH3.8。不溶于水、醇、及其它有机溶剂。不稳定性：25、1个月：含量降3%4 、干燥、1个月：含量降1.6

3、%-15 、pH6.8-7：数月稳定0 ：一周稳定0 、pH酸性溶液：数小时稳定pH碱性溶液、无冰、亦能分解成AMP和磷酸pH 9时最稳定,活体内与本人研究多种稳定及配方：磷酸盐缓冲液碳酸盐缓冲液Tris缓冲液蛋白氨基酸缓冲液碳酸胍乙醇胺L-缬氨酸L-异亮氨酸精氨酸甘油pH 8-9,2.水分,ATP3H2O若水分测定方法不当，水分含量波动十分大，结果很难控制。经实验证明与药典验证，凡带结晶水，均在100 -118 真空减压，水分测定较正确，否则偏低。 附着水 60 真空水分 结合水 或105 结晶水 100 -110 真空,3.含量测定方法：,纸层析 TCL 纸电泳 HPLC,二、ATP与临床

4、不良反应,ATP是一种核苷酸，起辅酶作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、及核苷酸的代谢。治疗中常作为补充机体能量的主要来源，近年来国内将ATP作为治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）的首选药物之一。临床应用日趋广泛，随之而来的不良反应亦有不少报道。广西李晓云大夫作了综合报道，现作一一剖析：（88-2006年）,利巴韦林,Ribavirinum,利巴韦林,C8H12N4O5 = 244.21合成的核苷类抗病毒药。20世纪70年代国外上市，80年代中国上市。临床主要用于呼吸道合胞病毒引起的肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。三氮唑核苷含片、三氮唑核苷注射液、三氮唑核苷眼药水、三氮

5、唑核苷眼膏、三氮唑核苷滴鼻液。,WHO药品不良反应数据库显示：该品种不良反应共8600多例，涉及不良反应126000例。胎儿异常：126例次畸形：45例次肿瘤：81例次溶血性贫血：123例次,中国1988-2006年国家不良反应检测中心报告共1315例。主要表现为：皮疹等皮肤损害恶心、呕吐等胃肠道反应过敏性反应溶血性贫血11例未报道致畸、致癌的相关报告,因该药临床广泛应用，用量大，故相关人员尤其对生殖毒性和溶血性贫血应予以关注。为此建议：严格按说明书中适应症使用。育龄期妇女停药6个月内需避孕。治疗前停药后男女均需避孕6个月。严重贫血患者、地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、胰腺炎症、心脏病史或明显心

6、脏病症状患者均不可使用利巴韦林。,阿昔洛韦,Aciciovir,阿昔洛韦,C8H11N5O3= 225.2阿昔洛韦别名无环鸟苷、无环鸟嘌呤等。为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药对单纯性疱疹病毒型（HSV-1)、 型（HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒（VZV）有抑制作用。是目前临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。,不良反应,1988-2006年5月 国家不良反应监测中心报道共928例不良反应主要表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。,泌尿系统损害的病例共34例急性肾功能衰竭22例（64.7%）肾功能异常9例（2

7、6.5%）肾小管、肾绞痛、血尿各1例主要问题：临床不合理使用，部分急性肾衰的发生就与之有关。,主要问题：,说明书很明确，该药用于疱疹等病毒疾病治疗。虽有928例不良反应报告，涉及27种用药原因，但其中24种都属超适应症使用，占88.89%。静脉点滴速度过快。说明书要求静注时间在1小时以上。静脉滴注事件宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害。,配制药物浓度过大。说明书规定7g/L，但临床有使用0.75g/50mL（15g/L）进行静滴，导致急性肾衰的案例。 此外，静注和口服联合用药时要注意配伍禁忌（如和肾毒性药物合用），否则会导致急性肾衰。,结论：使用该药时，须严格遵循适应症范围

8、、用药浓度、速度、分次给药和药后水化治疗。还要避免与其它肾毒性药物配伍使用。一定要严格掌握，合理使用。,尿激酶,Urokinase,尿激酶（简称UK）,是一种由种族特异性的哺乳类动物尿中的丝氨酸蛋白酶，属蛋白水解酶。MW=54000在体内可作为酶原激活剂，活化纤溶酶原成为血纤溶酶，溶解血纤维蛋白、血纤维蛋白原、凝血因子、等。因而具有溶血栓、抗凝血的功能，为一种高效溶血栓剂。,一、该药品存在的质量问题,方法学：效价测定：小球下落法、纤维平板法、气泡上升法、琼脂糖平板法、合成底物法HBV、HCV：诊断试剂、药盒检测。质量：（1）病毒灭活：酒精、膜、6010小时（经典法）（2）病毒检测：HBV（HB

9、SAg、E抗原、核心抗原、HBV抗体）、HCV、艾滋病毒。,（3）高比活/低比活：2005版药典 H-UK （MW=54000） 90% ； L-UK （LMW=33000）。总比活12万IU/mgPrH-UK（54000）对蛋白水解酶很敏感尿胃蛋白酶,（4）稳定性： 经多年摸索，白蛋白是十分优秀的稳定剂。既能使UK稳定不失活，又能进行灭活处理。,二、 UK的不良反应,贵州遵义赵大夫发表收集78例主要用于治疗急性心肌梗塞、急性脑血栓形成和脑血管栓塞等疾病：49例（63%）：24hr内给UK，临床症状明显好转6例：无效2例：侧肢体瘫加重2例：肺部感染、多器官功能衰竭3例：溶栓过程中死于心脏原因7

10、例：24hr脑出血（抢救存活）,总共有52例（66.7%）获得理想结果主要不良反应脑出血为16例（20.5%），并发脑出血死亡9例（11.5%）与国外报道溶栓后24hr脑出血 9.4%32.5%（死亡占11.1%）,主要原因：,UK主要作用是溶解血栓但同时会并发脑出血。主要原因：UK治疗引起栓子溶解：使血液从缺氧而受损的血管壁渗出。激发纤溶亢进，凝血功能障碍。出血来源于非闭塞血管。从受损小血管流出（由于注压高、脱水剂应用等）。,临床建议：,UK的出血症与SK、TPA、SW-PA在临床上均有相似，故对临床建议：时间窗剂量再闭塞及再灌注损伤的防治神经保护剂联合应用动脉内溶栓剂是降低颅内出血发生率的

11、有效做法,抑 肽 酶Aprotinin,抑肽酶,分子式: C284H432N84O79S7 胰酶抑制剂.用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等Aprotinin Pancreatic Trypsin Inhibitor, Trasylol注射用抑肽酶，抑肽酶注射液INN, BAN, DCF, JAN, NFN, USAN, MI,抑肽酶,分子式: C284H432N84O79S7 胰酶抑制剂.用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等注射用抑肽酶，抑肽酶注射液,抑肽酶系从牛胰或牛肺中提取、纯化后制得的肽酶抑制剂。60年代开始用于临床，治疗急性胰腺炎，为该病特效药。80年代末开始用于体外循环

12、心脏手术。该药为广谱蛋白酶抑制剂，可抑制体外循环时纤维蛋白溶解酶的活性，减少术中、术后渗血。,不良反应,1988-2004年7月，不良反应报告共57例过敏样反应17例休克20例（35%）死亡3例肾衰1例,建议：,严格规范适应症，加强临检询问药物过敏史，过敏者禁用，过敏体质慎用，控制注射速度避免6个月内重复使用应开展质量和工艺方面的研究,L-天冬酰胺酶,L-Asparaginase,L-天冬酰胺酶,酰胺基水解酶广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的酶类药物。该酶抗白血病的作用机理是它能快速消耗血循环中的L-天冬酰胺，从而消耗肿瘤细胞合成蛋白质所必需的底物，迅速抑制蛋白质合成，不易影响正

13、常细胞，故该酶是选择性细胞毒作用。,不良反应,从轻度过敏到过敏性休克、血栓栓塞、胰腺炎。该酶大部分与L-天冬酰胺耗竭引起的蛋白合成抑制与细菌蛋白引起的免疫反应有关。,解决办法,商品中用欧文菌的L-天冬酰胺酶，因抗原位点不同。如大肠的L-天冬酰胺酶产生过敏，则用欧文菌产的酶，可避免过敏。反之亦然。如用聚乙二醇（PEG）修饰以上二个商品酶，可减轻过敏反应。能改善酶的理化特性和生物学特性，使该酶治疗特性显著改善。此外，需要注意该药治疗ALL时，血浆中抗凝血酶浓度减少，引起血栓栓塞。,细胞色素C,Cytochrome C,细胞色素C（Cyt-C）,是一种以铁卟啉为辅基的金属酶，是细胞呼吸的激活剂。在生

14、物氧化过程中， Cyt-C中的铁卟啉是一种很重要的电子传递体。不同原料提取的Cyt-C，其结构、组成、分子量、含铁量、等电点、尤其序列均有明显差异，是迄今为止研究生化十分有价值的教材。,用于因组织缺氧引起的一系列疾患。临床上主要用于治疗和改善脑血管障碍、脑、脑栓、中风后遗症等引起的缺氧症状。亦用于治疗CO中毒、心肌缺氧等症状。口服片对放疗、化疗引起的白细胞降低亦有改善作用。,该品质量与临床应用的问题,质量：生物活性测定法：呼吸法与化学法分子量与活性：,2.方法：纯度：电泳、HPLC分子量测定（未建）3.工艺：精制上要用法国或美国树脂 Amberlite IRC-50生产制剂：蛋白质聚合/三氯甲

15、烷，避免快速滴注。,胸腺素,Thymosin,为由小牛或猪的胸腺提取而得的多肽激素总称为胸腺激素。用于胸腺发育不全的综合症。运动失调性毛细管扩张症，慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。用于肿瘤病人可见大部分患者T淋巴细胞数增多，临床症状有改善，对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病也有一定疗效。对病毒性肝炎、 恶性肿瘤等也有一定疗效。,胸腺曲南 （Thymotrinan）,C16H31N7O6 =417.47N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-门东氨酸免疫调节药INN，USAN,胸腺卡丁（Thymocartin）,C21H40N8O7 =516.60N-N-（N2-L-精胺酰-L-

16、赖氨酰）-L-a-门东氨酰-L-缬氨酸又称TP-4免疫调节药INN，USAN,胸腺喷丁（Thymopentin）,C30H49N9O9 = 679.77N-N-N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-天东氨酰-L-缬氨酰-L-酪氨酸又称TP-5免疫调节药INN，BAN，DCIT，USAN，MI,注射用胸腺肽的主要作用是调节和增强人体细胞免疫功能，能促使T淋巴细胞成熟。主要用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。近年应用范围不断过大，如用于各型重症肝炎，各种恶性肿瘤前期及化疗、放疗合并用药等。,不良反应：,过敏性反应：颜面潮红、胸

17、闷、气促、喉头水肿（1例）过敏性休克：腹痛、恶心、呕吐、大汗、脉细、低压（80/40）、胸腹很多红丘疹（1例）过敏性反应：喷嚏、咳嗽、流涕、胸闷、寒战、高热、恶心、呕吐、（4+1+1皮试阴性）致咳血：少见（1例）发热：（7例）其中医院中病房输液器污染1例,综上所述，注射用胸腺肽静注时有一部分病人易发生过敏性反应。其作用机理：胸腺肽进入机体后，产生IgE。IgE与体内肥大细胞及嗜碱性细胞上的Fc受体结合，使机体致敏。,建议和问题分析：,过敏史、过敏体质慎用。治疗说明书规定的适应症前与后均应作皮内过敏试验。 （浓度25ug/ml，皮内注射0.1ml，阳性反应者禁用）注射用胸腺肽生产工艺简单，不同工

18、艺质量并不相同。严格控制大分子，增加纯度检查项目，MW5000以上不得出现。,严格控制说明书的适应症。不得随意扩大。密切注意药品注射途径、注速与剂量。规范医院住院防污染措施，防止注射房、输液器、药品储存、瓶子、标签、操作人员手等的交叉污染。,胸腺肽3、4肽，为合成新药胸腺肽28肽，已上市合成药胸腺肽5肽，虽已注册，但审批错误，用量差30至50倍。,胰岛素,Insuline,胰岛素,C256H381N65O76S6 （pork）=5777.59C254H377N65O76S6 （beef）=5733.54降血糖药。是治疗糖尿病及其并发症（如糖尿病酮症）的主要药物。胰岛素注射液、精蛋白锌胰岛素注射

19、液BP，JP，USAN，USP，MI,不良反应,低血糖反应胰岛素水肿脂肪萎缩过敏反应，一般过敏反应少见,大多数发生在使用猪、牛胰岛素的患者，DNA重组胰岛素其氨基酸序列与人完全相同，纯度高，引起过敏反应病例甚少。国外报道其过敏率1%近年来报道有6例，1例为预混胰岛素（70/30），5例为DNA重组胰岛素发生过敏反应。,产生原因：,猪、牛胰岛素的氨基酸序列与人的有一定差异。工艺中产生的胰岛素的相关物，如脱氨胰岛素。DNA重组工艺：由大肠杆菌DNA重组、酵母菌每样、哺乳类细胞培养。尽管成分很纯95%以上，担仍有少量或极少量的未除尽之杂质，仍有可能引起过敏反应乃至过敏性休克。,基因工程产品仍有未解决

20、的难题：蛋白上往往接一个多糖，多糖的序列至今只能测有限。DNA重组药为一级结构，而非三级结构。DNA重组药的耐药性，产生抗体，增加药量。未除尽微量的培养液或载体代谢的高分子杂质。大分子的解离和聚合问题。,脂肪乳,脂肪乳,脂肪乳系由大豆加入一定量的磷脂酰胆碱（卵磷脂）乳化而成的脂肪乳剂，是一种静脉营养剂。临床主要用于手术、肿瘤及其它恶性病和由于不明原因不能经胃肠道摄取营养的患者，以补充适当能量和人体必需脂肪酸。,不良反应,河北医大杨晓光等人归纳材料（1994-2004年） 26例：,主要原因及建议：,可能机体识别系统对微粒较大脂肪乳误入体内产生强烈免疫反应注意过敏史、体质该药易产生中枢兴奋性递质乙酰胆碱，含量高可影响脑，引起兴奋、躁动、谵妄等中枢不良反应。速停药。该药从血液中清除速度较慢，用前对病人要全面分析。肝肾不全、高血脂等慎用、禁用。控速和剂量，注意监护、监控。,鹿瓜多肽注射液：,降压物质（组织胺）过敏关键质量标准应与临床用量一致,生化药注射液的色泽：,1至5、氧化、光、自身问题：质量标准如何适宜制定,其它：,谢谢,