第十六章 制剂新技术 (2)优秀课件.ppt

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1、第十六章 制剂新技术第1页，本讲稿共113页第一节第一节 固体分散技术固体分散技术 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术。体载体中的新技术。固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。材料中呈固体分散体。固体分散体可看做是中

2、间体，用以制备药物的固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释或速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。缓释制剂，也可制备肠溶制剂。一、概述一、概述第2页，本讲稿共113页固体分散体能够将药物高度分散，形成固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的体材料为水溶性的，可大大改善药物的，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而溶出与吸收，从而提高其生物利用度提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使

3、药物具有缓释或肠成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可溶特性，可降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用。第3页，本讲稿共113页二、载体材料二、载体材料载体材料应具备的条件：无毒、无致癌载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。或缓释效果、廉价易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。肠溶性三大类。第4页，本讲稿共113页（一）水

4、溶性载体材料（一）水溶性载体材料常常用用高高分分子子聚聚合合物物、表表面面活活性性剂剂、有有机机酸酸以及糖类等。以及糖类等。1聚乙二醇类聚乙二醇类 2聚维酮类聚维酮类 3表面活性剂类表面活性剂类 4有机酸类有机酸类 5糖类与醇类糖类与醇类 6.纤维素衍生物纤维素衍生物第5页，本讲稿共113页1聚乙二醇类聚乙二醇类具有良好的水溶性（具有良好的水溶性（1 21 3），亦能溶），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止态分散，可阻止i药物聚集。最常用的药物聚集。最常用的PEG4000和和PEG6000。它们的熔点低。它们的熔点低（5565），毒性较

5、小。化学性质稳定），毒性较小。化学性质稳定（但（但180以上分解），能与多种药物配以上分解），能与多种药物配伍。药物为油类时，宜用分子量更高的伍。药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如类作载体，如PEG12000或或PEG6000与与PEG20000的混合物作载体。的混合物作载体。第6页，本讲稿共113页2聚维酮类聚维酮类聚聚维维酮酮（PVP）为为无无定定形形高高分分子子聚聚合合物物，熔熔点点较较高高，对对热热稳稳定定（150变变色色）易易溶溶于于水水和和多多种种有有机机溶溶剂剂。由由于于熔熔点点高高不不宜宜采采用用熔熔融融法法，而而宜宜采采用用溶溶剂剂法法制制备固体分散物。备固体分

6、散物。PVP对对许许多多药药物物有有较较强强的的抑抑晶晶作作用用，用用PVP制制成成固固体体分分散散体体，其其体体外外溶溶出出度度有有明明显显提提高高，在在体体内内起效快，生物利用度也有显著改善。起效快，生物利用度也有显著改善。但但PVP易易吸吸湿湿，制制成成的的固固体体分分散散物物对对湿湿的的稳稳定定性性差差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。第7页，本讲稿共113页3表面活性剂类表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物

7、产生结晶，量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆沙姆188（poloxamer188，即，即pluronic F68）、聚氧乙烯（）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯）、聚羧乙烯（CP）等。）等。第8页，本讲稿共113页4有机酸类有机酸类常常用用有有枸枸橼橼酸酸、琥琥珀珀酸酸、酒酒石石酸酸、胆胆酸酸、去去氧氧胆胆酸酸等等。此此类类载载体体材材料料的的分分子子量量较较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。小，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。本类不适用于对酸敏感的药物。第9页，本讲稿共113页5糖类与醇类糖类与醇

8、类糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。第10页，本讲稿共113页6纤维素衍生物纤维素衍生物如羟丙纤维素（如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维）、羟丙基甲纤维素（素（HPMC）等，它们与药物制成的固）等，它们与药物制成的固体分

9、散体难以研磨，需加入适量乳糖、体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。微晶纤维素等加以改善。第11页，本讲稿共113页（二）难溶性载体材料（二）难溶性载体材料1纤维素纤维素2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类3其他类其他类第12页，本讲稿共113页1纤维素类纤维素类 常常用用的的如如乙乙基基纤纤维维素素（EC），无无毒毒，无无药药理理活活性性是是 一一理理想想的的不不溶溶性性载载体体材材料料。EC能能溶溶于于乙乙醇醇、苯苯、丙丙酮酮、CCl4等等多多种种有有机机溶溶剂剂。含含有有羟羟基基能能与与药药物物形形成成氢氢键键有有较较大大的的粘粘性性，作作为为载载体体材材料料其其载载药药量量

10、大、稳定性好、不易老化。大、稳定性好、不易老化。第13页，本讲稿共113页2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类此此类类载载体体材材料料为为含含季季铵铵基基的的聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂Eudragit（包包括括E、RL和和RS等等几几种种）。此此类类产产品品在在胃胃液液中中可可溶溶胀胀，在在肠肠液液中中不不溶溶，广广泛泛用用于于制制备备缓缓释释固固体体分分散散体体的的材材料料。此此类类固固体体分分散散体体中中加加入入PEG或或PVP等可调节释药速率。等可调节释药速率。第14页，本讲稿共113页3.其他类其他类常常用用的的有有胆胆固固醇醇、-谷谷甾甾醇醇、棕棕榈榈酸酸甘甘油油酯酯、胆胆固固醇醇硬硬脂脂酸

11、酸酯酯、蜂蜂蜡蜡、巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡及及氢氢化化蓖蓖麻麻油油、蓖蓖麻麻油油蜡蜡等等脂脂质质材材料料，均均可可作作为为载载体体制制备备缓缓释释固固体体分分散散体体。这这类类固固体体分分散散体体常常采采用用熔熔融融法法制制备备。脂脂质质类类载载体体降降低低了了药药物物溶溶出出速速率率，延延缓缓了了药药物物释释放放。可可加加入入表表面面活活性性剂剂、糖糖类类、PVP等等水水溶溶性性材材料料，以以适适当当提提高高其其释释放放速速率率，达达到到满满意意的缓释效果。的缓释效果。第15页，本讲稿共113页（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料1纤维素类纤维素类2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类第16页，本讲

12、稿共113页1.1.纤维素类纤维素类常常用用的的有有醋醋酸酸纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（CAP）、羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素酞酞酸酸酯酯（HPMCP，其其商商品品有有两两种种规规格格，分分别别为为HP50、HP55）以以及及羧羧甲甲乙乙纤纤维维素素（CMEC）等等，均均能能溶溶于于肠肠液液中中，可可用用于于制制备备胃胃中中不不稳稳定定的的药药物物在在肠肠道道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。它它们们的的化化学学结结构构不不同同，粘粘度度有有差差异异，释释放放速率也不相同。速率也不相同。第17页，本讲稿共113页2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类常用常用Eudr

13、agit L-100及及 Eudragit S-100，分别相当于国产，分别相当于国产号及号及号聚丙烯酸号聚丙烯酸树脂，前者在树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，以上的介质中溶解，后者在后者在pH7以上的介质中溶解，有时两以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。固体分散体。布洛芬以布洛芬以Eudragit L-100及及 Eudragit S-100共沉淀物中共沉淀物中5h释药释药50%,8h释药近于释药近于完全。完全。第18页，本讲稿共113页三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型（一）简单低共熔混合物（一）简单低共熔混合物

14、（eutectic mixture）（二）固态溶液（二）固态溶液（solid solution）（三）共沉淀物（也称共蒸发物）（三）共沉淀物（也称共蒸发物）第19页，本讲稿共113页（一）简单低共溶混合物药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体分物理混合物，但不能或很少形成固体分散物。散物。第20页，本讲稿共113页（二）固态溶液

15、（二）固态溶液药药物物以以分分子子状状态态在在载载体体材材料料中中均均匀匀分分散散，则则此此类类分分散散体体具具有有类类似似于于溶溶液液的的分分散散性性质质，称称为为固固态态溶溶液液。按按药药物物与与载载体体材材料料的的互互溶溶情情况况，分分完完全全互互溶溶或或部部分分互互溶溶，按按晶晶体体结结构构，可可分分为为置置换换型型与与填填充充型型固固体溶液。体溶液。固固体体溶溶液液中中药药物物以以分分子子状状态态存存在在，分分散散程程度度高高，表表面面积积大大，在在增增溶溶方方面面具具有有较较低共熔混合物更好的效果。低共熔混合物更好的效果。第21页，本讲稿共113页（三）共沉淀物（三）共沉淀物 是由

16、药物与载体材料二者以恰当比例混是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。态固熔体。常用的载体材料为多羟基化合物，如枸常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、橼酸、蔗糖、PVP等。等。第22页，本讲稿共113页固体分散体的类型可因不同载体材料固体分散体的类型可因不同载体材料不同；不同；固体分散体的固体分散体的 类型还与药物同载体材类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。料的比例以及制备工艺等有关。第23页，本讲稿共113页四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法（一）熔融法（一）熔融法（二）溶剂法（二）溶

17、剂法（三）溶剂熔融法（三）溶剂熔融法（四）溶剂（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法（五）研磨法（五）研磨法（六）双螺旋挤压法（六）双螺旋挤压法第24页，本讲稿共113页（一）熔融法（一）熔融法将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的定温度下放置变脆成易碎物，放置的 温度及时间视温度及时间视不同的品种而定。不同的品种而定

18、。为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（再加入已粉碎的药物（6080目筛）。目筛）。此此法法制制得得的的固固体体分分散散体体，一一般般来来说说，药药物物在在载载体体中中有有较较高高度度的的分分散散状状态态，本本法法较较简简便便、经经济济，适适用用于于对对热热稳稳定定的的药药物物，多多用用熔熔点点低低、或或不不溶溶于于有有机机溶溶剂剂的的载载体体材材料料，如如PEG类类、poloxamer、枸枸橼橼酸酸、糖糖类类等等，但但不不耐耐热热的的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化

19、。第25页，本讲稿共113页也也可可将将熔熔融融物物滴滴入入冷冷凝凝液液中中使使之之迅迅速速收收缩缩、凝凝固固成成丸丸，这这样样制制成成的的固固体体分分散散体体俗俗称称滴滴丸丸。常常用用冷冷凝凝液液有有液液体体石石蜡蜡、植植物物油油、甲甲基基硅硅油油以以及及水水等等。在在滴滴制制过过程程中中能能否否成成丸丸，取取决决于于丸丸滴滴的的内内聚聚力力是是否否大大于于丸丸滴滴与与冷冷凝凝液液的的粘粘附附力力。冷冷凝凝液液的的表表面面张张力力小小、丸丸形形就就好。好。第26页，本讲稿共113页（二）溶剂法（二）溶剂法溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶

20、解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。共沉淀物，经干燥即得。不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。常不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。乙醇、丙酮等。载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆类、半乳糖类、甘露醇类

21、、胆酸类等。酸类等。本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。药物。第27页，本讲稿共113页（三）溶剂（三）溶剂-熔融法熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。），否则难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D

22、、E等。但只适用于剂量小于等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。固相析出。第28页，本讲稿共113页将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。喷雾或冷冻干

23、燥，除尽溶剂即得。溶剂溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1C4的低级醇或其他混合物。的低级醇或其他混合物。溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。对热不稳定的药物。（四）溶剂（四）溶剂-熔融法熔融法第29页，本讲稿共113页将将药药物物与与较较大大比比例例的的载载体体材材料料混混合合后后，强强力力持持久久地地研研磨磨一一定定时时间间，不不需需加加溶溶剂剂而而借借助助机机械械力力降降低低药药物物的的粒粒度度，或或使使药药物物与与载载体体材材料料以以氢氢键键相相结结合合，形形成成固固体体分散体。研磨时间的长短因药物而异

24、。分散体。研磨时间的长短因药物而异。常常用用的的载载体体材材料料有有微微晶晶纤纤维维素素、乳乳糖糖、PVP类、类、PEG类等。类等。（五）研磨法（五）研磨法第30页，本讲稿共113页将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内，将要物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。体分散体稳定。（六）双螺旋挤压法（六）双螺旋挤压法第31

25、页，本讲稿共113页制备固体分散体的注意问题：制备固体分散体的注意问题：适用于剂量小的药物，即固体分散体中药适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占物含量不应太高，如占5%20%。液态药。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。步粉碎。固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。质有关。第32页，本讲稿共113页1.药物的高度分散状态药物的高度分散状态药物在

26、固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。微晶最慢。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药

27、物溶出。溶出。五、固体分散体的速释和缓释原理五、固体分散体的速释和缓释原理（一）速释原理（一）速释原理第33页，本讲稿共113页（1）载体材料可提高药物的可润湿性）载体材料可提高药物的可润湿性（2）载体材料保证药物的高度分散性）载体材料保证药物的高度分散性（3）载体材料对药物有抑晶作用）载体材料对药物有抑晶作用药物和载体材料（如药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过）在溶剂蒸发过程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体使药物成为非结晶性无定形态分散于载体材

28、料中，得共沉淀物材料中，得共沉淀物。（一）速释原理（一）速释原理2.载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用第34页，本讲稿共113页药物采用疏水或脂质类载体材料制成的药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。固体分散体均具有缓释作用。缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。状骨架扩散，故释放缓慢。（二）缓释原理（二）缓释原理第35页，本讲稿共113页1.溶解度及溶出速率

29、溶解度及溶出速率2.热分析法热分析法3.X射线衍射法射线衍射法4.红外光谱法红外光谱法5.核磁共振谱法核磁共振谱法六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定 第36页，本讲稿共113页（一）溶解度及溶出速率将将药药物物制制成成固固体体分分散散体体后后，其其溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率有有改改变变。当当双双炔炔失失碳碳酯酯（AD）与与PVP的的重重量量比比为为1：31：6时时，可可加加快快AD的的溶溶出出，但但未未形形成成共共沉沉淀淀物物13；而而1：8时时形形成成了了共共沉沉淀淀物物，其其20分分钟钟时时的的溶溶出度比原药约大出度比原药约大38倍。倍。第37页，本讲稿共113页（二）

30、热分析法差热分析法（差热分析法（differential thermal analysis DTA，）是使试样和参比物在程，）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度差随温度（或时间）的变化关系。温度差随温度（或时间）的变化关系。差示扫描量热法（差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）又称为差动分析，）又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热流量对温

31、度（或时间）保持为零所必须的热流量对温度（或时间）的依赖关系。的依赖关系。第38页，本讲稿共113页（三）X射线衍射法X-射线衍射技术可以用于了解固体分散射线衍射技术可以用于了解固体分散体的分散性质。比较药物、载体、药物体的分散性质。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的与载体机械混合物和固体分散体的X-射射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。物理混合物的衍射图质及结晶度大小。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在固体分散峰位置及强度无改变。药物在固体分散体中以

32、无定形状态存在，药物的结晶衍体中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。射峰消失。第39页，本讲稿共113页（四）红外光谱法（四）红外光谱法红红外外光光谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中中有有无无复复合合物物形形成成或或其其它它相相互互作作用用。在在没没有有相相互互作作用用的的情情况况下下，固固体体分分散散体体的的红红外外图图谱谱应应与与其其物物理理混混合合物物红红外外图图谱谱相相同同。在在形形成成复复合合物物或或有有强强氢氢键键作作用用时时，则则药药物和载体的某些吸收峰将消失或位移物和载体的某些吸收峰将消失或位移。第40页，本讲稿共113页（五）核磁共振谱法（五）核磁共振

33、谱法核核磁磁共共振振谱谱法法主主要要用用于于确确定定固固体体分分散散体体中有无分子间或分子内相互作用。中有无分子间或分子内相互作用。第41页，本讲稿共113页第二节第二节 包合技术包合技术包合技术系指一种分子被包藏于另一种包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。）的技术。包包合合物物由由主主分分子子和和客客分分子子两两种种组组分分组组成成，具具有有包包合合作作用用的的外外层层分分子子称称为为主主分分子子(host molecule)，被被包包合合到到主主分分子子空空间间中中的的小小分分子子物物质质

34、，称称为为客客分分子子（guest molecule或或enclosed molecule）。第42页，本讲稿共113页药物作为客分子经包合后，溶解度增大，药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。作用等。第43页，本讲稿共113页包合物根据主分子的构成可分为多分子包包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大

35、分子包合物；根合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又据主分子形成空穴的几何形状又 分为管形分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。包合物、笼形包合物和层性包合物。包合物的稳定性主要取决于两组份间的包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合过程是物理过程而不是化学反应。第44页，本讲稿共113页二、包合材料二、包合材料1.环糊精环糊精环环糊糊精精（Cyclodextrin,CYD）系系指指淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由612个个葡葡萄萄糖糖分分子子连连接而成的环状低聚糖化合物。接而成的环状低

36、聚糖化合物。常常见见的的环环糊糊精精是是有有6、7、8个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过-1，4苷苷键键连连接接而而成成，分分别别称称为为-CYD、-CYD、-CYD。第45页，本讲稿共113页环环糊糊精精为为水水溶溶性性的的非非还还原原性性白白色色结结晶晶性性粉粉末末，结结构构为为中中空空圆圆筒筒形形。孔孔穴穴的的开开口口处处呈呈亲亲水水性性，空空穴穴的的内内部部呈呈疏疏水水性性。对对酸酸不不太太稳稳定定，易易发发生生酸酸解解而而破破坏圆筒形结构。坏圆筒形结构。-CYD环状构型第46页，本讲稿共113页CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可衍生物更有利于容纳客分子，并可改善改善CYD的某些性质。

37、的某些性质。（1）水溶性环糊精衍生物）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物）疏水性环糊精衍生物二、包合材料二、包合材料2.环糊精衍射物环糊精衍射物可提高难溶性药物的溶解度，促进可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。药物的吸收。常用做水溶性药物的包常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具药物的溶解度，使其具有缓释性。有缓释性。第47页，本讲稿共113页三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素1.药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响由于由于CYD空穴内为空穴内为 疏水区，疏水区或非解离型药物易疏水区，疏水区或非解离型药物易进入而

38、进入而 被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。空穴内。2.包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。第48页，本讲稿共113页四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法饱和水溶液法饱和水溶

39、液法研磨法研磨法冷冻干燥法冷冻干燥法喷雾干燥法、喷雾干燥法、第49页，本讲稿共113页五、包合物的验证五、包合物的验证药物与药物与CYD是否形成包合物，可根据包是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。进行验证，必要时可同时用几种方法。X射线衍色法射线衍色法红外光谱法红外光谱法核磁共振法核磁共振法荧光光度法荧光光度法圆二色谱法圆二色谱法 热分析法热分析法薄层色谱法薄层色谱法紫外分光光度法紫外分光光度法溶出速率法溶出速率法第50页，本讲稿共113页第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术

40、纳米乳纳米乳(nanoemulsion)是粒径为是粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。亚纳米乳亚纳米乳(subnanoemulsion)粒径在粒径在100500nm之间，外观不透明，呈浑浊或之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。

41、但加热时间太长或数次加热，也会分层。第51页，本讲稿共113页亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂亚纳米乳粒较纳米乳大，但较普通乳剂的粒径（的粒径（1100nm）小，故亚纳米乳的）小，故亚纳米乳的稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳稳定性也介于纳米乳与普通乳之间。纳米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；米乳可自动形成，或轻度振荡即可形成；亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。力。纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载纳米乳和亚纳米乳都可以作为药物的载体，近年来比较成功的药用纳米乳的实体，近年来比较成功的药用纳米乳的实例是可以自动乳化的环孢菌素的浓乳和例是可以自动乳化的环

42、孢菌素的浓乳和两性霉素两性霉素B 纳米乳。提供高能量的静脉纳米乳。提供高能量的静脉注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢注射脂肪乳、副作用小而药效长的环孢菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。菌素静注脂肪乳均属亚纳米乳。第52页，本讲稿共113页二、常用乳化剂与助乳化剂二、常用乳化剂与助乳化剂选用乳化剂的原则：选用乳化剂的原则：（1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳 化性能，化性能，（2）要考虑毒性、对微生物的稳定性）要考虑毒性、对微生物的稳定性 和价格等。和价格等。第53页，本讲稿共113页1.天然乳化剂天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及

43、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。胆固醇等。优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差异，对大量生产很不利。其产品批间差异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生产的当时不显著，但几的差异可能在生产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许多都可能受微个月之后就明显了，有许多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。第54页，本讲稿共113页2.合成乳化剂合成乳化剂分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常分为离子型和非离子型两大类。纳米乳常用离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油用离

44、子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。毒性。第55页，本讲稿共113页合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯醚

45、类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯聚山梨酯20 聚山梨酯聚山梨酯60聚山梨酯聚山梨酯40聚山梨酯聚山梨酯80.2.合成乳化剂合成乳化剂第56页，本讲稿共113页3.助乳化剂助乳化剂助乳化剂可调节乳化剂的助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病儿醇、甘油、聚甘油酯等。醇、甘油、聚甘油酯等。第57页，本讲稿共113页三、纳米

46、乳的制备三、纳米乳的制备（一）纳米乳的形成条件与制备步骤（一）纳米乳的形成条件与制备步骤1.纳米乳的形成条件纳米乳的形成条件（1）需要大量乳化剂：）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一般纳米乳中乳化剂的用量一般为油量的为油量的 20%30%，而普通乳中乳化剂多低于油量，而普通乳中乳化剂多低于油量的的 10%。（2）需要加入助乳化剂：）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化剂助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于纳米乳的稳定。界

47、面张力，有利于纳米乳的稳定。第58页，本讲稿共113页2.制备纳米乳的步骤制备纳米乳的步骤（1）确定处方：处方种的必需成分通常石油、）确定处方：处方种的必需成分通常石油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。纳米乳区域，从而确定它们的用量。（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳型纳米乳

48、比米乳比O/W型纳米乳容易。型纳米乳容易。第59页，本讲稿共113页（二）自乳化（二）自乳化自乳化药物传递系统（自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳。可自动乳化形成纳米乳。第60页，本讲稿共113页（三）修饰纳米乳（三）修饰纳米乳用用 聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的噬，明显延长在血液循环

49、系统中滞留的 时间。时间。第61页，本讲稿共113页四、亚纳米乳的制备四、亚纳米乳的制备亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。释、控释或具有靶向性。第62页，本讲稿共113页（一）亚纳米乳的制备与影响因素（一）亚纳米乳的制备与影响因素一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径米乳的粒径控

50、制在比微血管（内径4m左右）小的程度。左右）小的程度。如果药物或其他成分易于氧化，则制备如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。不稳定，则采用无菌操作。第63页，本讲稿共113页影响亚纳米乳形成的因素：影响亚纳米乳形成的因素：1.稳定剂的影响：稳定剂的影响：稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、稳定剂可增大膜的强度、增大药物的溶解度增大、使亚纳米乳的使亚纳米乳的 电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。稳定。2.混合乳化剂的影响混合乳化剂的影响单独使用一种乳化剂时，不能得到