病原细菌的耐药性.ppt

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1、病原细菌的耐药性现在学习的是第1页，共22页细菌耐药性的产生细菌耐药性的产生 v细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌细菌耐药性是细菌产生对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。在自身生存过程中的一种特殊表现形式。v天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用于抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过

2、改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物。现在学习的是第2页，共22页耐药性的种类耐药性的种类v固有耐药性：固有耐药性：又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、代代又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；肠道道G-G-杆菌对青霉素天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏杆菌对青霉素天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。感。v获得耐药性：获得耐药性：是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自是由于细菌与抗生素接触后，由质

3、粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内内酰胺酶类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而酰胺酶类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移个体而代代相传，成为固有耐消失，也可由质粒将耐药基因转移个体而代代相传，成为固有耐药。药。现在学习的是第3页，共22页细菌的耐药性细菌的耐药性v一一.抗菌药物杀菌机制抗菌药物杀菌机制v二二.细菌的耐药机制细菌的耐药机制v三三.细菌耐药性的控制策略细菌耐药性的控制策略 现在学习的是第4页，共22页一一.抗菌药物杀菌机制抗菌药物

4、杀菌机制细胞壁细胞壁胞膜渗透性胞膜渗透性蛋白质合成蛋白质合成核酸合成核酸合成-内酰胺类内酰胺类多粘菌素类多粘菌素类氯霉素氯霉素磺胺类磺胺类万古霉素万古霉素两性霉素两性霉素B B四环素类四环素类甲氧苄啶甲氧苄啶杆菌肽杆菌肽制菌霉素制菌霉素大环内酯类大环内酯类利福霉素类利福霉素类环丝氨酸环丝氨酸酮康唑酮康唑林可霉素类林可霉素类喹诺酮类喹诺酮类磷霉素磷霉素伊曲康唑伊曲康唑氨基糖苷类氨基糖苷类阿糖腺苷阿糖腺苷现在学习的是第5页，共22页抗菌药物杀菌机制抗菌药物杀菌机制现在学习的是第6页，共22页（一）（一）干扰细菌胞壁的合成干扰细菌胞壁的合成 v细菌胞壁的主要成分是肽聚糖，其生物合成始于胞细菌胞壁的主

5、要成分是肽聚糖，其生物合成始于胞浆内经胞浆膜而终于胞浆膜外，多种抗菌药可影响浆内经胞浆膜而终于胞浆膜外，多种抗菌药可影响细菌细胞壁生物合成的不同环节。细菌细胞壁生物合成的不同环节。现在学习的是第7页，共22页抑制细菌细胞壁合成示意图抑制细菌细胞壁合成示意图细胞壁主要成分是粘肽细胞壁主要成分是粘肽N-N-乙酰葡萄糖胺（乙酰葡萄糖胺（GNAcGNAc）N-N-乙酰胞壁酸（乙酰胞壁酸（MNAcMNAc）123在转肽酶作用下，完成交叉联接在转肽酶作用下，完成交叉联接磷酶素、环丝氨酸磷酶素、环丝氨酸-LAs-LAs酰胺键酰胺键细胞浆细胞浆细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁PBPs（转肽酶转肽酶）+乙酰化转肽酶乙酰

6、化转肽酶共价双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽现在学习的是第8页，共22页（二）影响细菌细胞膜的功能（二）影响细菌细胞膜的功能v有些抗菌药可影响胞浆膜功能有些抗菌药可影响胞浆膜功能v多肽类抗生素具有表面活性作用，能选择性地与多肽类抗生素具有表面活性作用，能选择性地与G-G-细菌胞浆膜中的磷脂结合。细菌胞浆膜中的磷脂结合。v而多烯类抗生素则与真菌胞浆膜上的固醇类物质结而多烯类抗生素则与真菌胞浆膜上的固醇类物质结合。从而使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外合。从而使胞浆膜通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。漏，导致细菌死亡。现在学习的是第9页，共22页（三）影响

7、细菌蛋白质的合成（三）影响细菌蛋白质的合成 v细菌核糖体由细菌核糖体由50s 50s 和和30s30s亚基组成，许多抗菌药物能干扰细菌核亚基组成，许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基糖体的功能，抑制蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础致细菌死亡。础致细菌死亡。v氨基苷类可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用。氨基苷类可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用。v四环素类可与核蛋白体四环素类可与核蛋白体30s30s亚基结合。亚基结合。v大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与50s50s亚基结合。亚基结合。现在学习的是第10页，共

8、22页（四）抑制细菌核酸的合成（四）抑制细菌核酸的合成 v影响叶酸代谢：影响叶酸代谢：磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。v抑制核酸的合成：抑制核酸的合成：喹诺酮类使喹诺酮类使DNADNA复制受阻，导致复制受阻，导致DNADNA降解致降解致细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍mRNAmRNA合成。合成。现在学习的是第11页，共22页二二.细菌的耐药机制细菌的耐药机制v（一）（一）细菌耐药的分子遗传学机制细菌耐药的分子遗传学机制v（二）（

9、二）细菌耐药的生化机制细菌耐药的生化机制现在学习的是第12页，共22页（一）（一）细菌耐药的分子遗传学机制细菌耐药的分子遗传学机制v1.1.固有耐药性固有耐药性v是由染色体介导的、产生受细菌染色体是由染色体介导的、产生受细菌染色体DNADNA的控制，通过染色的控制，通过染色体突变产生的耐药性。体突变产生的耐药性。v是细菌本身所固有的耐药性、代代相传的天然耐药性。是同属是细菌本身所固有的耐药性、代代相传的天然耐药性。是同属细菌的共同特征，与细菌的遗传和进化密切相关。细菌的共同特征，与细菌的遗传和进化密切相关。现在学习的是第13页，共22页（一）（一）细菌耐药的分子遗传学机制细菌耐药的分子遗传学机

10、制v2.2.获得耐药性获得耐药性v主要由质粒介导，携有耐药基因的质粒又称为主要由质粒介导，携有耐药基因的质粒又称为R R因子。因子。v所获得的耐药基因易于传播。所获得的耐药基因易于传播。v其携带的耐药基因常是编码某些破坏性酶的基因。当微生物接触其携带的耐药基因常是编码某些破坏性酶的基因。当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径产生耐药性。抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径产生耐药性。v获得耐药性是目前临床面临的最主要的耐药问题。获得耐药性是目前临床面临的最主要的耐药问题。现在学习的是第14页，共22页获得耐药性的发生获得耐药性的发生v（1 1）基因突变）基因突变v突变发生在以前敏感的细菌

11、。突变发生在以前敏感的细菌。v突变可能发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再突变可能发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合。与药物结合。v突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。现在学习的是第15页，共22页获得耐药性的发生获得耐药性的发生v（2 2）耐药基因的转移：）耐药基因的转移：下列方式产生耐药下列方式产生耐药v转化：转化：耐药菌溶解后释放耐药菌溶解后释放DNADNA进入敏感菌，并与敏感菌内的同种进入敏感菌，

12、并与敏感菌内的同种基因重新组合。基因重新组合。v转导：转导：耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。v接合：接合：耐药菌和敏感菌直接接触，通过性菌毛将耐药基因转耐药菌和敏感菌直接接触，通过性菌毛将耐药基因转移。可一次完成对多种抗生素的耐药转移。移。可一次完成对多种抗生素的耐药转移。v易位或转座：易位或转座：耐药基因及两侧相连的插入顺序组成转座子，可以从质耐药基因及两侧相连的插入顺序组成转座子，可以从质粒到质粒；质粒到染色体；染色体到质粒，这种方式可以增加耐药基因，粒到质粒；质粒到染色体；染色体到质粒，这种方式可以增加耐药基因，介导多重耐药的形成介导多重耐

13、药的形成。现在学习的是第16页，共22页（二）（二）细菌耐药的生化机制细菌耐药的生化机制v1.1.钝化酶的作用钝化酶的作用v2.2.抗菌药物作用靶位的改变抗菌药物作用靶位的改变v3.3.抗生素的渗透障碍和主动外排抗生素的渗透障碍和主动外排现在学习的是第17页，共22页1.1.常见的钝化酶的作用常见的钝化酶的作用细菌所产灭活酶细菌所产灭活酶 抗生素抗生素 内酰胺酶内酰胺酶 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氨基糖苷灭活酶氨基糖苷灭活酶氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素乙酰转移酶乙酰转移酶CATCAT氯霉素氯霉素型氯霉素乙酰转移酶型氯霉素乙酰转移酶夫西地酸夫西地酸酯酶酯酶、酯酶、酯酶大环内酯类大环内酯类核

14、苷酸转移酶核苷酸转移酶林可霉素林可霉素现在学习的是第18页，共22页2.2.抗菌药物作用靶位的改变抗菌药物作用靶位的改变v细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰，或通细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰，或通过基因突变造成靶位（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使过基因突变造成靶位（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使抗菌药物不能与其有效结合或降低靶位蛋白与抗生素的亲和力抗菌药物不能与其有效结合或降低靶位蛋白与抗生素的亲和力而无法发挥作用。而无法发挥作用。v（1 1）青霉素结合蛋白的改变）青霉素结合蛋白的改变 v（2 2）细菌核糖体发生构象变化）细菌核糖体发生构象变化现在学习

15、的是第19页，共22页3.3.抗生素的渗透障碍和主动外排抗生素的渗透障碍和主动外排v（1 1）抗生素的渗透障碍）抗生素的渗透障碍v细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。细菌细胞渗细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。细菌细胞渗透性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。透性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。v细菌细胞壁具有天然的屏障保护作用，可阻挡外界异物进入以保护细菌细胞壁具有天然的屏障保护作用，可阻挡外界异物进入以保护细菌自身。细菌自身。v在抗生素选择压力下，细菌改变外膜孔蛋白的组成或数量而在抗生素选择压力下，细菌改变外膜孔蛋白的组成或数量而降低其通透性，减少抗生素进入细菌内

16、的量，而产生耐药性。降低其通透性，减少抗生素进入细菌内的量，而产生耐药性。现在学习的是第20页，共22页（2 2）主动外排机制）主动外排机制v细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞外，一种细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞外，一种主动运输方式。主动运输方式。v多重耐药性的主要原因多重耐药性的主要原因v主动外排系统的组成：由外排转运蛋白、外膜通道蛋白和主动外排系统的组成：由外排转运蛋白、外膜通道蛋白和连接蛋白组成。连接蛋白组成。现在学习的是第21页，共22页三三.细菌耐药性的控制策略细菌耐药性的控制策略 v（一）合理使用抗菌药物（一）合理使用抗菌药物v1.1.加强细菌耐药性监控加强细菌耐药性监控v2.2.正确选择抗菌药物和配伍正确选择抗菌药物和配伍 v3.3.正确掌握剂量、疗程和给药方法正确掌握剂量、疗程和给药方法现在学习的是第22页，共22页