第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物分析优秀课件.ppt

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1、第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物分析第1页，本讲稿共29页第一节喹啉类药物的分析第一节喹啉类药物的分析 共共同同点点：含含有有吡吡啶啶与与苯苯稠稠合合而而成成的的喹喹啉啉环环，环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同。典典型型药药物物有有：硫硫酸酸奎奎宁宁、二二盐盐酸酸奎奎宁宁、盐盐酸酸氯喹、磷酸哌喹等氯喹、磷酸哌喹等 第2页，本讲稿共29页一、喹啉类药物的一、喹啉类药物的基本结构和化学性质基本结构和化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构 硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎宁第3页，本讲稿共29页二盐酸奎宁二盐酸奎宁二盐酸奎宁二盐酸奎宁第4页，本讲稿共2

2、9页（二）主要化学性质（二）主要化学性质1 1、具有碱性、具有碱性 脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐第5页，本讲稿共29页奎宁、奎尼丁：奎宁、奎尼丁：二元酸硫酸（喹核碱含二元酸硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）脂环氮，碱性强）奎宁奎宁 (左旋体左旋体)：pKpKb1b1为为5.07,pK5.07,pKb2b2为为9.79.7，饱和水溶液，饱和水溶液pHpH为为8.88.8，易溶于氯仿无，易溶于氯仿无水乙醇水乙醇(2:1)(2:1)奎尼丁奎尼丁(右旋体右旋体)：pKpKb1b1为为5.45.4,pK,pKb2b2为为1010，易溶于沸水或乙醇。易溶于沸水或乙醇。第6页，

3、本讲稿共29页2 2、旋光性、旋光性 差别：差别：喹核碱喹核碱部分立体结构不同部分立体结构不同硫酸奎宁为硫酸奎宁为左左旋体：旋体：-237-237 -244-244 硫酸奎尼丁为硫酸奎尼丁为右右旋体：旋体：+275+275 +290+290 二盐酸奎宁为左旋体：二盐酸奎宁为左旋体：-223-223 -229-229 磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性第7页，本讲稿共29页3 3、荧光特性：、荧光特性：硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光荧光4 4、紫外吸收光谱特征、紫外吸收光谱特征第8页，本讲稿共29页二、鉴别试验二、鉴别试验（一）绿奎

4、宁反应（一）绿奎宁反应 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反应衍生物的特征反应 硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。微过量加酸加酸中性显蓝色中性显蓝色酸性呈紫红色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚第9页，本讲稿共29页（二）光谱特征（二）光谱特征1 1、紫外吸收光谱：、紫外吸收光谱：示例：示例：磷酸氯喹磷酸氯喹-在在4 4个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶在在2 2个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收2 2 2 2、荧光光谱、荧光光谱、荧光光谱、荧光光谱在在稀硫酸稀硫酸溶液中显溶液中显蓝色荧光蓝色荧

5、光（特征鉴别方法特征鉴别方法）硫硫硫硫酸酸酸酸奎奎奎奎宁宁宁宁：取取取取本本本本品品品品约约约约20mg20mg20mg20mg，加加加加水水水水20ml20ml20ml20ml溶溶溶溶解解解解后后后后，分分分分取取取取溶溶溶溶液液液液10ml10ml10ml10ml，加稀硫酸使成酸，加稀硫酸使成酸，加稀硫酸使成酸，加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧光。性，即显蓝色荧光。性，即显蓝色荧光。性，即显蓝色荧光。3 3 3 3、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征第10页，本讲稿共29页（三）无机酸盐的鉴别（三）无机酸盐的鉴别1 1、硫酸盐的鉴别反应、硫酸盐的鉴别反应

6、（1 1）滴加氯化钡试液）滴加氯化钡试液 白色沉淀；白色沉淀；分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （2 2）滴加醋酸铅试液）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；白色沉淀；分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液（3 3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）第11页，本讲稿共29页2 2、氯化物的鉴别、氯化物的鉴别（1 1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液 白色凝乳白色凝乳状沉淀状沉淀 ；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀又出现沉淀（2 2）加与供

7、试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色第12页，本讲稿共29页3 3、磷酸盐的鉴别反应、磷酸盐的鉴别反应（1 1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸（2 2）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀（3 3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液

8、中溶解分离，沉淀在氨试液中溶解第13页，本讲稿共29页三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查 奎奎宁宁从从金金鸡鸡纳纳树树皮皮中中提提取取，提提取取分分离离过过程程中中可可能带入其他金鸡纳碱杂质。能带入其他金鸡纳碱杂质。临临床床上上使使用用的的药药物物为为硫硫酸酸奎奎宁宁片片和和二二盐盐酸酸奎奎宁宁注注射剂射剂硫酸盐难溶于水二盐酸盐二盐酸盐水溶性好水溶性好 第14页，本讲稿共29页1 1、酸度、酸度 目目的的：检检查查控控制制药药物物中中的的酸酸性性物物质质，主主要要为成盐过程中引入为成盐过程中引入 方方法法：取取本本品品0.2g0.2

9、g，加加水水20ml20ml溶溶解解后后，测测定定pHpH值应为值应为5.7 5.7 6.66.6第15页，本讲稿共29页2 2、氯仿、氯仿乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理原理：溶解行为的差异：溶解行为的差异 主要杂质主要杂质：制备过程中引入的无机盐与其他生物碱制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检检查查方方法法:取取供供试试品品2g2g，溶溶于于氯氯仿仿-无无水水乙乙醇醇(2:1)(2:1)混混合合液液中中，不不溶溶物物经经105105干干燥燥至至恒恒重重，残残渣渣不不得得超超过过2mg2mg。第16页，本讲稿共29页3 3、其它金鸡纳碱、其它金鸡纳碱原理原理：吸附性质的差异：吸附性质的差

10、异方法：方法：TLC TLC 或或HPLCHPLC 主成分自身对照法或对照品对照法主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为规定限度为0.5%0.5%第17页，本讲稿共29页（二）磷酸咯萘啶的纯度检查（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶溶 1 1、酸度、酸度目目的的：检检查查控控制制药药物物中中的的酸酸性性物物质质，主主要要为为成成盐盐过过程程中中引引入入。如如pHpH小于小于2.42.4，刺激性较大，刺激性较大 方法：方法：方法：方法：用酸度计测定，用酸度计测定，用酸度计测定，用酸度计测定，pHpH应大于应

11、大于2.42.4 第18页，本讲稿共29页2 2、水中不溶物、水中不溶物原理原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生方法方法：取供试品加水溶解，放置：取供试品加水溶解，放置3030分钟，过滤、洗涤、分钟，过滤、洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。干燥，精密称定遗留残渣的重量。注射用药：残渣不得超过注射用药：残渣不得超过4mg4mg 口服用药：残渣不得超过口服用药：残渣不得超过7mg7mg第19页，本讲稿共29页3 3、氯化物、氯化物 目的：检查生产工艺中带入的氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物 方法方法：磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加碱加

12、碱过滤过滤滤液，依法检查滤液，依法检查与与3.0mL3.0mL标准氯化钠标准氯化钠制成的对照液比较，制成的对照液比较，不得更浓不得更浓第20页，本讲稿共29页4 4、甲醛、甲醛 来源：来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对产品中残留的甲醛进行检查产品中残留的甲醛进行检查 方法：方法：对照液比色法对照液比色法5 5、四氢吡咯、四氢吡咯 来源：来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查对产品中残留的四氢吡咯进行检查 方法：方法：取本品，加水溶解，加取本品，加水溶解，

13、加5%5%碳酸钠溶液，搅拌、滤过碳酸钠溶液，搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、5 5分钟内分钟内不得显蓝色不得显蓝色第21页，本讲稿共29页四、含量测定四、含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定 硫硫酸酸为为二二元元酸酸，水水溶溶液液中中二二级级电电离离，但但在在非非水水介介质质中中只只显显示示一一元元酸酸，解解离离为为HSOHSO4 4。含含量量测测定定时时根根据据药药物物的化学结构判断化学计量摩尔关系的化学结构判断化学计量摩尔关系 结构中结构中 喹核碱的碱性较强喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐，可以与硫酸成盐 喹啉环的

14、碱性极弱喹啉环的碱性极弱，保持游离状态，保持游离状态 非非水水溶溶液液中中喹喹核核碱碱及及喹喹啉啉环环的的N N相相对对碱碱性性较较强强，可可与与强强酸成盐酸成盐第22页，本讲稿共29页3H+H+第23页，本讲稿共29页 1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗3 3摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。每每lmllml的的高高氯氯酸酸滴滴定定液液(0.lmol/L)(0.lmol/L)相相当当于于24.90mg24.90mg的的(C(C2020H H2424N N2 2O O2 2)2 2H H2 2SOSO4 4）。）。（QHQH+）2 2SOSO4 42-2-+3HCLO+3HCLO4 4Q

15、HQH2 22+2+HSOHSO4 4-CLOCLO4 4-QHQH2 22+2+2CLO2CLO4 4-第24页，本讲稿共29页硫酸奎宁片的含量测定硫酸奎宁片的含量测定 考考虑虑到到片片剂剂中中共共存存物物的的干干扰扰（也也需需消消耗耗高高氯氯酸酸滴滴定定液液），把把硫硫酸酸奎奎宁宁片片粉粉经经强强碱碱溶溶液液碱碱化化，生生成成奎奎宁宁游游离离碱碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应用氯仿提取后，再与高氯酸反应:(QH(QH+)2 2SOSO4 42+2+2NaOH 2Q+Na+2NaOH 2Q+Na2 2SOSO4 4+2H+2H2 2O O 2Q+4HCLO 2Q+4HCLO4 4 2(QH2

16、(QH2 22+2+)(CLO(CLO4 4-)2 2 因此，因此，1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗4 4摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。第25页，本讲稿共29页第二节第二节 青蒿素类药物的分析青蒿素类药物的分析 青蒿素，又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提取分离青蒿素，又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提取分离得到的一个含过氧基团的新型得到的一个含过氧基团的新型 倍半萜内酯。倍半萜内酯。蒿甲醚：蒿甲醚：是青蒿素的脂溶性衍生物是青蒿素的脂溶性衍生物 青蒿琥酯青蒿琥酯 ：是青蒿素的水溶性衍生物是青蒿素的水溶性衍生物 双氢青蒿素：双氢青蒿素：是青蒿素经还原制得，同时也是青蒿是青蒿素经还原制得

17、，同时也是青蒿琥的体内活性代谢物酯琥的体内活性代谢物酯 第26页，本讲稿共29页性质：性质：1 1、具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，具有氧化性、具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，具有氧化性2 2、具有旋光性、具有旋光性3 3、水解反应：、水解反应：青蒿素：结构中有内酯，在碱性条件下水解青蒿素：结构中有内酯，在碱性条件下水解 其余药物结构中没有内酯，不发生水解其余药物结构中没有内酯，不发生水解4 4、紫外吸收、紫外吸收 母核中不具有共轭体系，紫外吸收主要为末端吸收，母核中不具有共轭体系，紫外吸收主要为末端吸收，C-C-1010不同的取代基具有一定的吸收特征不同的取代基具有一定的吸收特征第27页，本

18、讲稿共29页鉴别试验：鉴别试验：1 1、过氧桥的氧化反应（碘化钾试液、过氧桥的氧化反应（碘化钾试液淀粉）淀粉）本类药物具有氧化性，在酸性条件下将本类药物具有氧化性，在酸性条件下将I-I-氧化成氧化成I2I2，遇淀粉呈蓝紫色，遇淀粉呈蓝紫色2 2、羟肟酸铁反应、羟肟酸铁反应 此类药物在碱性条件下与羟胺作用，生成羟肟酸；在稀酸此类药物在碱性条件下与羟胺作用，生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色中与高铁离子呈色 例：青蒿素、青蒿琥酯例：青蒿素、青蒿琥酯3 3、香草醛、香草醛硫酸反应硫酸反应4 4、吸收光谱特征、吸收光谱特征5 5、色谱法（、色谱法（HPLCHPLC）第28页，本讲稿共29页纯度检查：纯度检查：青蒿素是以天然药材分离提取为主，药品中通常存在青蒿素是以天然药材分离提取为主，药品中通常存在结构类似的有关物质，可以采用结构类似的有关物质，可以采用TLCTLC或或HPLCHPLC进行纯度检进行纯度检查查含量测定：含量测定：例：青蒿素类原料药采用例：青蒿素类原料药采用HPLCHPLC法测定法测定 双氢青蒿素片采用水解后的紫外法测定双氢青蒿素片采用水解后的紫外法测定第29页，本讲稿共29页