病毒性肝炎和.ppt
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1、病毒性肝炎和现在学习的是第1页,共49页主要内容主要内容u乙型病毒性肝炎的实验诊断乙型病毒性肝炎的实验诊断u 对慢性乙型肝炎的新认识对慢性乙型肝炎的新认识u 对对HBV感染实验诊断的新认识感染实验诊断的新认识u 广东广东HBV感染概况感染概况u HCV实验诊断新进展实验诊断新进展1现在学习的是第2页,共49页u定义:定义:HBV感染人体后,可从血中测得抗原和抗体类物质,感染人体后,可从血中测得抗原和抗体类物质,称为称为血清标志物(血清标志物(Serological Marker,SM);同时,也;同时,也可测出病毒的基因组核酸或其它相关核酸,如可测出病毒的基因组核酸或其它相关核酸,如HBV-D
2、NA和和HBV-DNAp,称为,称为分子标志物(分子标志物(Molecular Marker,MM);这些标志物的存在和变化,反映病毒在宿主中的;这些标志物的存在和变化,反映病毒在宿主中的状态和病情的发展情况,是病毒性肝炎的重要实验室诊状态和病情的发展情况,是病毒性肝炎的重要实验室诊断依据。断依据。HBV实验诊断:实验诊断:血清标志物血清标志物2现在学习的是第3页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:SM结果经典判读结果经典判读HBVsm检测结果HBVsm结果经典解释HBsAgHBcAbIgGHBcAbIgMHBsAbHBeAgHBeAb-从未感染HBV+-+/-急性感染和疫苗接种早期+-+-急
3、性感染、CHB急性发作期、HBV感染活动期-+/-+/-急性感染恢复期-+-+-+/-曾经感染并获免疫力+-+/-慢性HBV感染-+-+/-假阳性、曾经感染、低水平慢性感染、垂直传播的婴儿-+-HepB免疫、乙肝高价免疫球蛋白接种3现在学习的是第4页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:分子标志物分子标志物u目的:通过检测目的:通过检测HBV核酸(核酸(DNA)在血中的浓度(载量),证实)在血中的浓度(载量),证实HBV及其复制的存在及其复制的存在u HBV血清浓度或载量参考值血清浓度或载量参考值 -103cp/mL,提示有病毒复制,提示有病毒复制 -WHO提议统一使用国际单位提议统一使用国际单
4、位 IU/mL,1 IU=5 cpu临床意义临床意义 -诊断诊断HBV病毒血症病毒血症 -提示传染性提示传染性 -监测监测HBV-DNA的血清浓度的血清浓度 -评估肝脏病变的活动性评估肝脏病变的活动性 -预测肝癌发生的可能性及相关病死率预测肝癌发生的可能性及相关病死率 -鉴别非活动性鉴别非活动性HBV携带者和携带者和HBeAg(-)CHB -决定是否执行抗病毒治疗决定是否执行抗病毒治疗 -判断疗效和提示耐药株的出现判断疗效和提示耐药株的出现4现在学习的是第5页,共49页u指导抗病毒治疗指导抗病毒治疗 -需要抗病毒治疗:需要抗病毒治疗:104cp/mL+ALT升高或肝脏进行性损坏(肝穿)升高或肝
5、脏进行性损坏(肝穿)-治疗有效:用药治疗有效:用药3-6个月后,个月后,HBV DNA 转阴或下降超过转阴或下降超过102cp/mLu预后评估:预后评估:“HBV载量是乙肝预后的唯一决定因素载量是乙肝预后的唯一决定因素”HBV 载量(cp/mL)104-10610612年内肝癌发生率0.74%13.5%母婴传播率17.1%34.7%5HBV实验诊断:实验诊断:HBV-DNA定量检测定量检测现在学习的是第6页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:标志物临床意义评述标志物临床意义评述uHBVsm 的提示作用和局限性的提示作用和局限性 -判断是否有或曾经有判断是否有或曾经有HBV感染感染 -结果与宿主
6、的免疫应答关系密切,侧重于反映病情结果与宿主的免疫应答关系密切,侧重于反映病情 -众多超出经典解释范畴的非典型结果产生:原因是宿主固有的个体差异、众多超出经典解释范畴的非典型结果产生:原因是宿主固有的个体差异、免疫应答的不同、抗病毒治疗选择出变异株免疫应答的不同、抗病毒治疗选择出变异株(例如,(例如,25组结果对应组结果对应40余项临床意义)余项临床意义)u HBVmm的提示作用和局限性的提示作用和局限性 -根据根据HBV野型株复制的程度进行野型株复制的程度进行“现症现症”诊断诊断 -对宿主的感染状态和肝组织病变无直接提示作用对宿主的感染状态和肝组织病变无直接提示作用 -通过检测载量的变化间接
7、进行诊断和预后评估通过检测载量的变化间接进行诊断和预后评估6现在学习的是第7页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:SM的的“非典非典”结果(结果(1)uHBVsm解读困难:一组结果对应多项临床意义解读困难:一组结果对应多项临床意义取自:达安基因股份有限公司取自:达安基因股份有限公司乙型肝炎病毒检测新技术乙型肝炎病毒检测新技术第第19页页HBVm结果组合临床意义HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb+-+-+急性肝炎;慢性肝炎;HBV复制+-+急性HBV复制;慢性HBsAg携带;传染性弱+-+急性HBV感染趋向恢复;慢性HBsAg携带;长期携带易癌变-+既往感染过HBV;急性H感染恢
8、复;仍有传染性7现在学习的是第8页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:SM的的“非典非典”结果(结果(2)8uHBVsm解读困难:一种临床情况对应多组结果解读困难:一种临床情况对应多组结果临床意义HBVsm结果组合HBsAgHBsAbHBeAgHBeAbHBcAb慢性HBV携带者+-+-+-+-+-亚临床或非典型HBV感染+-+-+-+-+-+及其它6组结果取自:达安基因股份有限公司取自:达安基因股份有限公司乙型肝炎病毒检测新技术乙型肝炎病毒检测新技术第第19页页现在学习的是第9页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:SM和和MM相关性(相关性(1)9HBVsm结果HBV-DNA定量结果阳性率%
9、cp/mLHBsAg-HBeAg-HBcAb(+)“大三阳”96-988 X 106-1 X 108HBsAg-HBeAb-HBcAb(+)“小三阳”67-791 X 104-4 X 105HBsAb-HBeAb-HBcAb(+)5-131 X 103-3 X 105*HBsAb-HBeAb-HBcAb(-)1-2HBsAg-HBcAb(+)“急性HBV感染”641 X 106HBsAg(+);HIV(+)44;641 X 104*HBsAg(-);HIV(+)1-11;23HBcAb(+)6-171 X 103-3 X 104HBsAb(+)1-12#HBsAg(+)30-80*“两对半两对
10、半”全阴性;全阴性;#仅检测仅检测HBsAg现在学习的是第10页,共49页HBV实验诊断:实验诊断:SM和和MM相关性(相关性(2)10u“大三阳大三阳”组的高组的高HBV-DNA 检出率和载量与检出率和载量与HBVsm的临床意义具有的临床意义具有高度一致性高度一致性u“小三阳小三阳”组组HBV-DNA检出率及载量,检出率及载量,“颠覆颠覆”了对了对“小三阳小三阳”的传统认识的传统认识 -真正真正“好转或恢复好转或恢复”的比例有多高?的比例有多高?-还能以还能以HBeAg作为传染性的指标吗?作为传染性的指标吗?u在各种在各种HBVsm表型中,均可检出表型中,均可检出HBV-DNA -HBsAg
11、阳性者中的阳性者中的“低低”HBV-DNA检出率检出率 -HBsAg阴性者中的阴性者中的“高高”HBV-DNA检出率检出率u单独检测单独检测SM或或MM都不能作出全面、肯定的诊断,联合检测能可以都不能作出全面、肯定的诊断,联合检测能可以优势互补,但仍不能解释全部疑问优势互补,但仍不能解释全部疑问现在学习的是第11页,共49页对对CHB新认识:新认识:基因变异与临床基因变异与临床11uHBV核酸序列变异:核酸序列变异:A-H 8个基因型;个基因型;基因分型基因分型u前前C基因区变异:基因区变异:HBeAg(-)CHB;HBV仍在复制,但仍在复制,但HBeAg(-),造成病情好转、传染性下降等的误
12、判,造成病情好转、传染性下降等的误判uP基因区变异:基因区变异:核苷类耐药性;核苷类耐药性;疗效下降甚至失败疗效下降甚至失败uS-C-X区多点变异:区多点变异:“HBsAg假阴性假阴性”;产生产生HBV2uS基因区变异:基因区变异:“HBsAg假阴性假阴性”;HBsAg血清型改变,检测试剂无法血清型改变,检测试剂无法识别识别uHBV-DNA逆向整合:逆向整合:“HBsAg假阳性假阳性”;无无HBV复制,仍产生复制,仍产生HBsAg HBV基因变异的临床后果基因变异的临床后果现在学习的是第12页,共49页对对CHB新认识:新认识:自然病史和临床分型(自然病史和临床分型(1)12uHBV-DNA定
13、量的重要作用定量的重要作用 -“公认公认”的的HBV感染现症诊断依据感染现症诊断依据 -为临床分期或分型的主要参考为临床分期或分型的主要参考 -是确定治疗必要性和观测疗效的主要指标是确定治疗必要性和观测疗效的主要指标uHBV感染根据宿主免疫状态和病毒复制率分为四期感染根据宿主免疫状态和病毒复制率分为四期 -免疫耐受期(免疫耐受期(Immune tolerance)-HBeAg(+)CHB -HBeAg(-)CHB -非活动性携带(非活动性携带(Inactive carrier)uALT的改变仍是反映病情变化的重要参考的改变仍是反映病情变化的重要参考现在学习的是第13页,共49页对对CHB新认识
14、:新认识:自然病史和临床分型(自然病史和临床分型(2)13免疫耐受期HBeAg(+)DNA 可达109cp/mLALT正常HBeAg(+)CHBHBeAg(+)DNA 105cp/mLALT异常HBeAg(-)CHBHBeAg(-)DNA 104cp/mLALT异常非活动性携带HBeAg(-)DNA 104cp/mL -ALT持续或反复升高持续或反复升高 -肝活检不同程度炎症变肝活检不同程度炎症变uHBeAg(-)CHB的特点和重要性的特点和重要性 -因因HBeAg的的“假阴性假阴性”造成误判,将活动病情误认为好转或造成误判,将活动病情误认为好转或恢复;将有传染性误认为传染性下降或无传染性恢复
15、;将有传染性误认为传染性下降或无传染性 -在慢性乙肝患者中,已达极高比例在慢性乙肝患者中,已达极高比例 -病情重、预后差病情重、预后差 -抗病毒治疗效果不好抗病毒治疗效果不好现在学习的是第20页,共49页对对CHB新认识:新认识:前区基因突变前区基因突变(3)20uHBeAg(-)CHB在在CHB中所占的比例中所占的比例 -意大利、西班牙、希腊:近意大利、西班牙、希腊:近90%-中国:中国:37-70%uHBeAg(-)CHB 与肝癌发生与肝癌发生 -HBeAg(+)CHB:5-19%-HBeAg(-)CHB:15-31%uHBeAg(-)CHB与肝硬化发生率与肝硬化发生率 -HBeAg(+)
16、CHB:20-26%-HBeAg(-)CHB:40-74%u急性肝衰抗病毒治疗:因替卡韦治疗存活率急性肝衰抗病毒治疗:因替卡韦治疗存活率 -HBeAg(+)CHB:80%-HBeAg(-)CHB:54%现在学习的是第21页,共49页对对CHB新认识:新认识:前区基因突变前区基因突变(4)21u前前C区变异检测方法区变异检测方法 -HBV前前C区变异基因芯片检测法区变异基因芯片检测法 -PCR扩增扩增+杂交法检测杂交法检测u前前C区变异检测的临床意义区变异检测的临床意义 -非自然转换非自然转换HBeAg(-)HBV株的发现株的发现 -评估耐药株出现的风险评估耐药株出现的风险 -病程监测和预后评估
17、病程监测和预后评估u前前C区变异检测的适应症区变异检测的适应症 -诊断性检测:诊断性检测:HBeAg(-)的的HBV感染者感染者 -监测性检测:治疗中的监测性检测:治疗中的HBeAg(+)感染者感染者 现在学习的是第22页,共49页对对CHB新认识:新认识:耐药性基因突变(耐药性基因突变(1)22u抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗 -是治疗是治疗HBV感染的核心手段感染的核心手段 -核苷类似物为最常用的抗病毒药物,包括:拉米夫定(核苷类似物为最常用的抗病毒药物,包括:拉米夫定(LAM)、阿德)、阿德福韦(福韦(ADV)、恩替卡韦()、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦()、替诺福韦(TNV)和替比夫定)
18、和替比夫定(LdT)-该类药物通过抑制该类药物通过抑制HBV逆转录酶而抑制病毒的复制逆转录酶而抑制病毒的复制u耐药性产生耐药性产生 -病毒聚合酶基因发生变异,超过病毒聚合酶基因发生变异,超过90%的耐药性相关变异发生在的耐药性相关变异发生在YMDD区区 -长期用药选择出随机变异的长期用药选择出随机变异的HBV病毒株,导致病毒复制反弹病毒株,导致病毒复制反弹现在学习的是第23页,共49页对对CHB新认识:新认识:耐药性基因突变(耐药性基因突变(2)23HBV产生耐药性的过程和基本概念产生耐药性的过程和基本概念现在学习的是第24页,共49页对对CHB新认识:新认识:耐药性基因突变(耐药性基因突变(
19、3)24耐药性突变位点在耐药性突变位点在HBV基因组中的分布基因组中的分布现在学习的是第25页,共49页对对CHB新认识:新认识:耐药性基因突变(耐药性基因突变(4)25HBV产生耐药性的时间因素产生耐药性的时间因素 不同治疗时间的耐药率不同治疗时间的耐药率%药物药物 临床状态临床状态 第第1 2 3 4 5 6年年 LAM CHB 23 46 55 71 80 NALdT HBeAg(+)CHB 4.4 21 NA NA NA NA HBeAg(-)CHB 2.7 8.6 NA NA NA NAADV HBeAg(-)CHB 0 3 6 18 29 NA LAM耐药耐药 20 NA NA N
20、A NA NATNV CHB 0 0 NA NA NA NAETV CHB 0.2 0.5 1.2 1.2 1.2 1.2 LAM耐药耐药 6 15 36 46 51 57NA,Not available现在学习的是第26页,共49页对对CHB新认识:新认识:耐药性基因突变(耐药性基因突变(5)26HBV耐药性进化旁路和交叉耐药表型耐药性进化旁路和交叉耐药表型A,M204V/II169TV173LM250V;B,M204V/IT184GS202I/G 不同药物的耐药表型不同药物的耐药表型突变位点突变位点 进化旁路进化旁路 LAM LdT ETV ADV TNV 野型野型 S S S S SM2
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