癌基因抑癌基因与生长因子级临床医学.ppt

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1、癌基因抑癌基因与生长因子级临床医学现在学习的是第1页，共48页概概 述述细胞正常生长与增殖的调控细胞正常生长与增殖的调控(两大类基因调控两大类基因调控)一、正调节信号一、正调节信号功能：促进细胞生长和增殖；失常可表现为肿瘤细胞功能：促进细胞生长和增殖；失常可表现为肿瘤细胞的恶性生长的恶性生长-癌基因癌基因。二、负调节信号二、负调节信号功能：抑制细胞生长和增殖，最后凋亡功能：抑制细胞生长和增殖，最后凋亡-抑癌基因。抑癌基因。现在学习的是第2页，共48页生生 长长 因因 子子n概念：能调节细胞生长与增殖的多肽类物质。概念：能调节细胞生长与增殖的多肽类物质。n有些即为癌基因表达产物有些即为癌基因表达

2、产物,能促进细胞生长与增殖。能促进细胞生长与增殖。现在学习的是第3页，共48页癌癌 基基 因因Oncogenes第一节第一节现在学习的是第4页，共48页癌基因的概念癌基因的概念n癌基因癌基因是存在于各种生物细胞基因组中是存在于各种生物细胞基因组中的的;参与促进、控制细胞生长和分化的参与促进、控制细胞生长和分化的正正常基因常基因（一般多为静止或低水平表达）。（一般多为静止或低水平表达）。其结构异常或表达异常（异常激活）时，其结构异常或表达异常（异常激活）时，可以引起细胞癌变。可以引起细胞癌变。n一般用三个斜体小写字母表示：如一般用三个斜体小写字母表示：如mycmyc、rasras、srcsrc等

3、。等。病毒癌基因可加前缀病毒癌基因可加前缀v-v-；细胞癌基因可加；细胞癌基因可加c-c-。表达产物。表达产物则用大写字母表示如则用大写字母表示如MYCMYC、RASRAS等。等。现在学习的是第5页，共48页存在于病毒（大多是逆转录病毒）基因组中能使宿主存在于病毒（大多是逆转录病毒）基因组中能使宿主细胞发生恶性转化的基因。它不编码病毒结构成分，对病细胞发生恶性转化的基因。它不编码病毒结构成分，对病毒无复制作用，非病毒生长繁殖所必需。但是当受到外界毒无复制作用，非病毒生长繁殖所必需。但是当受到外界的条件激活时可使其它生物细胞持续增殖及肿瘤的发生。的条件激活时可使其它生物细胞持续增殖及肿瘤的发生。

4、简单说，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的简单说，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因。宿主细胞发生癌变的基因。一、病毒癌基因一、病毒癌基因n病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)现在学习的是第6页，共48页简简 史史n早在早在19111911年，年，美国美国rousrous医生将鸡肉瘤组织匀浆后的医生将鸡肉瘤组织匀浆后的无细胞滤液皮下注射于正常鸡，发现可以引起肿瘤，无细胞滤液皮下注射于正常鸡，发现可以引起肿瘤，可惜当时对病毒还缺乏认识，直到五十年代才重新可惜当时对病毒还缺乏认识，直到五十年代才重新发现原来致瘤的因素是逆转录病毒，并

5、以发现原来致瘤的因素是逆转录病毒，并以rousrous医生医生的名字命名为罗氏肉瘤病毒（的名字命名为罗氏肉瘤病毒（rous sarcoma virus rous sarcoma virus,rsvrsv）。为此，）。为此，rousrous荣获荣获19661966年诺贝尔生理与医学年诺贝尔生理与医学奖。奖。n19751975年，年，bishopbishop从从rsvrsv中分离到第一个病毒癌基因中分离到第一个病毒癌基因srcsrc，该基因编码分子量为，该基因编码分子量为60kda60kda的磷蛋白质，以的磷蛋白质，以pp60srcpp60src表示。表示。现在学习的是第7页，共48页现在学习的是

6、第8页，共48页 调节和调节和启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨酸产生酪氨酸 激酶激酶n病毒基因组结构（鸡肉瘤病毒）病毒基因组结构（鸡肉瘤病毒）现在学习的是第9页，共48页二、细胞癌基因二、细胞癌基因n细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)：又称原癌基因（又称原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机

7、体正常生命活动所必须的，在进化上高等基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。简单说，正常细胞中的与细胞增殖相关的正常基因，其结简单说，正常细胞中的与细胞增殖相关的正常基因，其结构异常或表达异常时，可以引起细胞癌变。构异常或表达异常时，可以引起细胞癌变。现在学习的是第10页，共48页1.1.广泛存在于生物界。广泛存在于生物界。细胞癌基因与病毒癌基因基本上是同源的，但在二者之间可以有一个或几个细胞癌

8、基因与病毒癌基因基本上是同源的，但在二者之间可以有一个或几个碱基对的区别；碱基对的区别；2.2.基因序列高度保守。基因序列高度保守。细胞癌基因在长期进化过程中极为保守。在无脊椎动物（如果细胞癌基因在长期进化过程中极为保守。在无脊椎动物（如果蝇）的基因组中可以找到与哺乳动物细胞癌基因基本上同源的蝇）的基因组中可以找到与哺乳动物细胞癌基因基本上同源的DNA序列。序列。n特点特点:现在学习的是第11页，共48页n3.维持正常生理功能、调控细胞生长和分维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用。化起重要作用。注意：细胞癌基因在正常细胞中可以有低水平的表达，细胞癌基因在正常细胞中可以有低水平的表达，

9、而在癌组织中与其相对应的活化癌基因的表达水平却而在癌组织中与其相对应的活化癌基因的表达水平却比它高得多。比它高得多。n4.被激活被激活(变异变异)后，导致正常细胞癌变。后，导致正常细胞癌变。现在学习的是第12页，共48页n功能上相关的癌基因家族分类功能上相关的癌基因家族分类1.src家族：家族：产物多具有产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性酪氨酸蛋白激酶活性，能促，能促进增殖信号的转导。进增殖信号的转导。2.ras家族：家族：编码小编码小G 蛋白蛋白p21，参与，参与cAMP水平的水平的调节。调节。3.myc家族家族：编码核内编码核内DNA结合蛋白，调节其他基结合蛋白，调节其他基因转录的作用。因转录的

10、作用。4.sis家族：家族：编码的编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。裂繁殖。5.myb家族：家族：核内转录因子核内转录因子现在学习的是第13页，共48页现在学习的是第14页，共48页n总之，在一些逆转录病毒的基因组中除病毒本身复制所必总之，在一些逆转录病毒的基因组中除病毒本身复制所必需的编码病毒核心蛋白、外壳糖蛋白及逆转录酶等的基因需的编码病毒核心蛋白、外壳糖蛋白及逆转录酶等的基因外，还包括一个能引起动物宿主细胞恶性转化的基因即外，还包括一个能引起动物宿主细胞恶性转化的基因即病病毒癌基因毒癌基因。n后来发现，在许多动物的正常细胞中，都存在着与想对后来发现，在许

11、多动物的正常细胞中，都存在着与想对应的应的DNADNA序列，称之为序列，称之为细胞癌基因细胞癌基因，或，或原癌基因原癌基因,已知超过已知超过100100种。在种。在DNADNA病毒中，也发现了病毒癌基因。病毒中，也发现了病毒癌基因。n注意：目前流行的是注意：目前流行的是-在动物中，癌基因指已变异而已引起癌变的基因在动物中，癌基因指已变异而已引起癌变的基因;而其前身，而其前身，未变异的为原癌基因或细胞癌基因，特别是前者。在病毒中，就只有一个称谓未变异的为原癌基因或细胞癌基因，特别是前者。在病毒中，就只有一个称谓-病毒癌基因。病毒癌基因。现在学习的是第15页，共48页（一）获得启动子与增强子（一）

12、获得启动子与增强子三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部插入到细胞原癌基因附近或内部,启动下游邻近基因启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。变。现在学习的是第16页，共48页（二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某

13、些基因在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。基因表达增强，导致肿瘤的发生。现在学习的是第17页，共48页（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增细胞周期中细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。因拷贝数量的增加。现在学习的是第18页，共48页（四）点突变（四）点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发 生生 单单 个个 碱碱 基基 的的 替替 换换点点 突

14、突 变变(point mutation),从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成成，造成蛋白质结构的变异。造成蛋白质结构的变异。现在学习的是第19页，共48页n出现新的表达产物出现新的表达产物 n出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物n出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：现在学习的是第20页，共48页作用于作用于细胞膜上的受体系统细胞膜上的受体系统或或直接被传递至细直接被传递至细胞内胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。因的转录激活。四、原癌基因的产物与功能四

15、、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28P28能促进血管的生长。能促进血管的生长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子n例如：例如：现在学习的是第21页，共48页（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：接接受受细细胞胞外外的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性，通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变，增增加加激激酶酶对对底底物物的的活活性，促进生长信号在胞内的传递。性，促进生长信号在胞内的传递。n例如例如nc-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。有酪

16、氨酸特异的蛋白激酶活性。nc-mos和和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。磷酸化。现在学习的是第22页，共48页非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶(c-src，c-abl)、丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸激激酶酶(c-ras，c-mas)，rasras蛋蛋白白(H-ras，K-ras和和N-ras)及磷脂酶及磷脂酶(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体原癌基因的产物原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由将接受到的信号由胞内传至核内，促进

17、细胞生长。胞内传至核内，促进细胞生长。n例如：例如：现在学习的是第23页，共48页（四）核内转录因子（四）核内转录因子某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基与靶基因的顺式调控元件相结合因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录直接调节靶基因的转录活性。活性。n例如：例如：c-fos是是一一种种即即刻刻早早期期反反应应基基因因(immediate early gene，IEG)。作为传递信息的第三信使。作为传递信息的第三信使。现在学习的是第24页，共48页现在学习的是第25页，共48页抑癌基因抑癌基因Anti-oncogenes第二节第二节现在学习的是第26页

18、，共48页n抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene,anti-oncegene)一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。的基因。现在学习的是第27页，共48页二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因现在学习的是第28页，共48页细胞周期细胞周期四期四期:nDNA合成前期合成前期(G1期期)，nDNA合成期合成期(S期期)，nDNA合成后期合成后期(G2期期)n分裂期分裂期(M期期)。nM M期和期和G G1 1期之间有时还有一个静止期称为期之间有时还有一个静止期称为G G0 0期。期。

19、现在学习的是第29页，共48页n三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制现在学习的是第30页，共48页（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）nRbRb是一种肿瘤抑制基因。最初发现于儿童的视网膜母是一种肿瘤抑制基因。最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤（细胞瘤（retinoblastomaretinoblastoma），控制着成视网膜），控制着成视网膜C C的的生长发育以及视觉生长发育以及视觉C C的分化。的分化。RbRb基因一旦失活或先天性基因一旦失活或先天性缺失，缺失，成视网膜成视网膜C C则出现异常增殖，形成则出现异常增殖，形成视网膜母视网膜母细胞瘤。细胞瘤。nRbRb基因的表达产物是一种转录

20、因子，可控制细胞基因的表达产物是一种转录因子，可控制细胞进入分裂过程。进入分裂过程。现在学习的是第31页，共48页nRbRb基因是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑基因是世界上第一个被克隆和完成全序列测定的抑癌基因。癌基因。nRbRb基因定位于染色体基因定位于染色体13q1413q14（1313号染色体长臂号染色体长臂1 1区区4 4带）。表达产物为带）。表达产物为928928个氨基酸组成的个氨基酸组成的DNADNA结合蛋白，结合蛋白，分子量约分子量约105kDa105kDa，称为，称为P105-RbP105-Rb。现在学习的是第32页，共48页nRbRb蛋白在细胞核中以蛋白在细胞核中以活

21、化的脱磷酸化活化的脱磷酸化和和失活的磷酸化失活的磷酸化的形式存的形式存在。在。n活化的（脱磷酸化的）活化的（脱磷酸化的）RbRb蛋白对于细胞从蛋白对于细胞从G0/G1G0/G1期进入期进入S S期有期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，RbRb蛋白被磷酸化失蛋白被磷酸化失活，使细胞进入活，使细胞进入S S期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化的）（磷酸化的）RbRb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1G1期或期或G0G0的静止状态。的静止状态。n如果由于点突变或如果由于点突变或13q

22、1413q14的丢失而使的丢失而使RbRb基因失活，则基因失活，则RbRb蛋白蛋白的表达就会出现异常，细胞就可能持续地处于增殖期，并的表达就会出现异常，细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。可能由此恶变。现在学习的是第33页，共48页 n脱磷酸化的脱磷酸化的RbRb蛋白在蛋白在GoGo，G G1 1期与期与E-2F(E-2F(一种转录因子一种转录因子)结合，抑制结合，抑制E-2FE-2F的活性的活性;n在在G1/SG1/S期期RbRb被磷酸化失活而释放出被磷酸化失活而释放出E-2FE-2F，促进蛋白，促进蛋白质的合成，细胞立即进入增殖阶段。质的合成，细胞立即进入增殖阶段。n当当RbRb基

23、因发生缺失或突变，丧失结合、抑制基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2FE-2F 的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。现在学习的是第34页，共48页G0 G1期期Rb蛋白（脱磷酸化）蛋白（脱磷酸化）E-2FS期期E-2FDNAmRNADNAP PRb蛋白蛋白(转录因子转录因子)Rb基因基因作用机制作用机制现在学习的是第35页，共48页（二）（二）P53(P53(基因基因)nP53基因是一种抑癌基因，其表达产物为转录因子（基因是一种抑癌基因，其表达产物为转录因子（P53蛋白），蛋白），可抑制细胞分裂、增殖。一旦发生突可抑制细胞分裂、增殖。一旦发生突

24、变，细胞分裂失去节变，细胞分裂失去节制，可发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生制，可发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活。突变失活。n因编码一种分子质量为因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质而得名。的蛋白质而得名。n人类人类 P53基因定位于基因定位于17号染色体短臂号染色体短臂(17P13.1)（17号染色体号染色体短臂短臂1区区3带带1亚带）亚带）,16-20Kb长，由长，由11个个 外显子和外显子和10个内含个内含子组成子组成,编码编码p53蛋白；蛋白；p53蛋白的正常功能是调控细胞增殖。蛋白的正常功能是调控细胞增殖。现在学习的是第36页，共48页n现在已经证

25、明，现在已经证明，P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，基因，p53蛋白是人体内最有效的对抗肿瘤的自然防御物。蛋白是人体内最有效的对抗肿瘤的自然防御物。n现在关于现在关于p53的研究已经付诸实用了，中国已经批准了用于的研究已经付诸实用了，中国已经批准了用于人类癌症的基因治疗。人类癌症的基因治疗。现在学习的是第37页，共48页在短短的十多年里，人们对在短短的十多年里，人们对 P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识 到，野生型到，野生型P53基因是一

26、种抑癌基因，它的失活对肿瘤基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤 形成起重要作用形成起重要作用.而引起肿瘤形成或细胞转化的而引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是蛋白是P53基因突变的基因突变的产物，是一种肿瘤促进因产物，是一种肿瘤促进因 子，它可以消除正常子，它可以消除正常P53的功能。的功能。现在学习的是第38页，共48页P53P53抑癌基因在正常组织中主要有三大功能：抑癌基因在正常组织中主要有三大功能：1.作为细胞周期检查点作为细胞周期检查点(checkpoint):(1)即细胞受损时，即细胞受损时，DNA损伤可诱导损伤可诱导p53基因的表达，使基因的表达，使Rb不能磷酸化，从而阻碍了不能磷酸

27、化，从而阻碍了E-2F的释出，使细胞不能进入的释出，使细胞不能进入S期。这样，损伤细胞则停滞在期。这样，损伤细胞则停滞在G1期，为细胞期，为细胞DNA的修复创的修复创造条件。造条件。(2)p53可上调可上调p21的表达的表达:P21基因定位于基因定位于6P21.2，编码，编码21KD的蛋白。的蛋白。p21蛋白可直接、间接与蛋白可直接、间接与E-2F结合同时结合同时也使也使RB不能被磷酸化，从而阻止转录因子不能被磷酸化，从而阻止转录因子E-2F解离；从而抑制了解离；从而抑制了DNA复制及复制及细胞周期运转，将细胞周期阻滞在细胞周期运转，将细胞周期阻滞在G1/S期。期。现在学习的是第39页，共48

28、页2.诱导凋亡诱导凋亡:当细胞当细胞DNA损伤严重不能修复时，损伤严重不能修复时，p53会诱导细会诱导细胞进入凋亡途径。胞进入凋亡途径。3.抑制肿瘤血管的生成。其机制可能是抑制肿瘤血管的生成。其机制可能是p53 通过抑制血管通过抑制血管内皮生长因子（内皮生长因子（VEGF）的作用而实现的。）的作用而实现的。现在学习的是第40页，共48页P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败现在学习的是第4

29、1页，共48页nP53基因突变基因突变不仅失去野生型不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。功能。n突变的突变的P53蛋白与野生型蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。失控导致肿瘤发生。现在学习的是第42页，共48页生长因子生长因子Growth Factors 第三节第三节现在学习的是第43页，共48页n生长因子生长因子(growth factor)一、概述一、概述通过质膜上特异的受

30、体，将信息传递至细胞通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节内部，调节细胞生长与增殖细胞生长与增殖的多肽类物质。的多肽类物质。现在学习的是第44页，共48页内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)自分泌自分泌(autocrine)n作用模式作用模式：现在学习的是第45页，共48页现在学习的是第46页，共48页产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷胞内相关蛋白质被磷酸化酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 -受体复合物，受体复合物，活化相关基因活化相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制现在学习的是第47页，共48页现在学习的是第48页，共48页