氨基糖苷类抗生素讲稿.ppt

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1、关于氨基糖苷类抗生素第一页，讲稿共六十页哦aminoglycosides链霉素霉素 streptomycin妥布霉素妥布霉素 tobramycin卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素 neomycin庆大霉素大霉素gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星 astromicin西索米星 sisomicin天然来源天然来源第二页，讲稿共六十页哦Selman A.Waksman第三页，讲稿共六十页哦aminoglycosides半合成品半合成品l阿米卡星阿米卡星amikacinl地贝卡星地贝卡星 dibekacinl阿贝卡星阿贝卡星 arbekaci

2、n 半合成品半合成品奈替米星奈替米星netilmicin依替米星依替米星 etilmicin异帕米星异帕米星 isepamicin第四页，讲稿共六十页哦StructureofaminoglycosidesIIIIII第五页，讲稿共六十页哦CommonPropertiesofAminoglycosides氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制抗菌作用及机制细菌耐药性细菌耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应第六页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌抗菌谱(antibacterialspectrum)：1.对对需氧需

3、氧G-杆菌杆菌作用强大作用强大2.大部分对大部分对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效 除外除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素第七页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌抗菌谱(antibacterialspectrum)：3.对对G+、G-球菌球菌有一定抗菌作用有一定抗菌作用4.少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用有抗菌作用 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素第八页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：1.属静止期杀

4、菌药属静止期杀菌药2.对需氧菌有效，对需氧菌有效，对厌氧菌无效对厌氧菌无效（厌氧菌天然耐药）（厌氧菌天然耐药）G-cellenvelope氧依赖性主氧依赖性主动转运系统动转运系统第九页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：抗菌特点：3.有浓度依赖性有浓度依赖性4.有初次接触效应有初次接触效应（firstexposureeffect,FEE）第十页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：5.有明显的抗菌后效应有明显的抗菌后效应（post

5、antibacterialeffect,PAE）6.在在碱性碱性环境中抗菌作用增强环境中抗菌作用增强第十一页，讲稿共六十页哦Aminoglycosidesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制第十二页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成u干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性第十三页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesTarget:核糖体核糖体30亚基亚基细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成第十四页，讲稿共六十页哦AP肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始

6、阶段终止阶段终止阶段RAP转肽酶转位酶第十五页，讲稿共六十页哦肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides第十六页，讲稿共六十页哦aminoglycosdesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成1.起始阶段起始阶段：抑制70S始动复合物形成2.肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质3.终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环第十七页，讲稿共六十页哦aminoglycosdesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制amino

7、glycosides与核糖体与核糖体30S30S亚基亚基结合结合干扰干扰细菌蛋白合成细菌蛋白合成的全过程的全过程第十八页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesNEWREPORTBoris Francois,et al.CrystalstructuresofcomplexesbetweenaminoglycosidesanddecodingAsiteoligonucleotides:roleofthenumberofringsandpositivechargesinthespecificbindingleadingtomiscoding.Nucleic Acids Research,20

8、05,33(17):56775690第十九页，讲稿共六十页哦第二十页，讲稿共六十页哦细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体真核细胞核糖体第二十一页，讲稿共六十页哦aminoglycosdesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用第二十二页，讲稿共六十页哦G-cellenvelope第二十三页，讲稿共六十页哦aminoglycosdesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用离子吸附作用插入异常膜蛋白插入

9、异常膜蛋白第二十四页，讲稿共六十页哦aminoglycosdesantibacterialmechanisms氨基糖苷类抗菌机制抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性第二十五页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 modifyingenzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶lAdenylase,AD 腺苷化酶lPhosphorylase,P 磷酸化酶第二十六页，讲稿共六十页哦第二十七页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶

10、 不完全交叉耐药完全交叉耐药膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低第二十八页，讲稿共六十页哦G-cellenvelope第二十九页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低靶位改变靶位改变 第三十页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性Jun-ichi Wachino,Kunikazu Yamane,et al.NovelPlasmid-Mediated16SrRNAMethylase,RmtC,FoundinaProteusmirabili

11、sIsolateDemonstratingExtraordinaryHigh-LevelResistanceagainstVariousAminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2006,50(1):178184 第三十一页，讲稿共六十页哦aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程吸收吸收absorption：l口服用于肠道术前消毒或肠道感染l注射用于全身感染/非肠道感染第三十二页，讲稿共六十页哦aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程分布分布dist

12、ribution：1.主要分布在细胞外液2.不易进入细胞内不易进入细胞内3.不易进入脑脊液不易进入脑脊液4.易透过胎盘屏障5.肾脏和内耳淋巴液中浓度高第三十三页，讲稿共六十页哦aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程消除消除elimination：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高碱性尿中作用增强碱性尿中作用增强肾功能不良时慎用第三十四页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesclinicaluses氨基糖苷类临床应用u需氧需氧-杆菌引起的全身感染杆菌引起的全身感染u铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染u+球菌感染球菌感染u结核杆菌感染结核杆菌感染第三十

13、五页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应四大毒性四大毒性第三十六页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应1.耳毒性耳毒性 ototoxicity2.肾毒性肾毒性 nephrotoxicity3.神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade4.过敏反应过敏反应 allergy第三十七页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity：第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害前庭功

14、能损害前庭功能损害发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin,tobramycin netilmicin第三十八页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity：第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害耳蜗功能受损耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。其发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin第三十九页，讲稿共六十页哦第四十页，讲稿共六十页哦

15、aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity：可能机制可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高第四十一页，讲稿共六十页哦g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性的阈浓度单次给药一日三次给药第四十二页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应potot

16、oxicity：可能机制可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高毛细胞损伤线粒体基因突变第四十三页，讲稿共六十页哦NucleicAcidsRes.2005;33(3):11321139线粒体粒体12S rRNA12S rRNA第四十四页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pProphylaxisofototoxicity：1.严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重2.用药期间注意发现早期毒性，及早停药3.有条件时监测听力4.避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺铂等）5.避免合用镇静催眠药第四十五页，讲稿共六十页哦am

17、inoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity：表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin机制：损伤肾近曲小管上皮细胞第四十六页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity：预防：长期应用要定期检查肾功能肾功能不良的患者慎用或禁用避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一代头孢菌素类等第四

18、十七页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscularblockade：与剂量、给药途径、用药种类有关与剂量、给药途径、用药种类有关l多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生l大量、快速静脉滴注时易引起大量、快速静脉滴注时易引起l发生率：neomycinstreptomycinamikacin，kanamycin gentamicin tobramycin 第四十八页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscularblockade：l发生机

19、制发生机制第四十九页，讲稿共六十页哦aminoglycosides第五十页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscularblockade：l治疗措施治疗措施 钙剂、新斯的明钙剂、新斯的明第五十一页，讲稿共六十页哦GuineaPig 豚豚 鼠鼠第五十二页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应pallergy：以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克高，但休克死亡率高于青霉素死亡率高于青霉素皮试准确性

20、不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：治疗：肾上腺素肾上腺素+钙剂钙剂第五十三页，讲稿共六十页哦aminoglycosidesadversereactions氨基糖苷类不良反应p耳毒性耳毒性 ototoxicityp肾毒性肾毒性 nephrotoxicityp神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockadep过敏反应过敏反应 allergy四大毒性四大毒性第五十四页，讲稿共六十页哦streptomycinp对结核杆菌作用强大，肾毒性小对结核杆菌作用强大，肾毒性小p易产生耐药性（较顽固），耳毒性、过敏反应、神经易产生耐药性（较顽固），耳毒性、过敏反应、神经肌肉阻断发生

21、率高肌肉阻断发生率高p应用：应用：结核病（一线药）鼠疫、土拉菌病、布氏杆菌病（合用四环素）细菌性心内膜炎（合用青霉素）第五十五页，讲稿共六十页哦gentamicinu抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉u易产生耐药性，毒性大（耳、肾、神经肌肉易产生耐药性，毒性大（耳、肾、神经肌肉阻滞）阻滞）u应用：应用：lG-杆菌感染（首选之一）l铜绿假单胞菌感染（合用-内酰胺类）lG+球菌感染（合用-内酰胺类）l鼠疫，布氏杆菌病（合用四环素）l局部应用第五十六页，讲稿共六十页哦tobramycinu抗铜绿假单胞菌作用强抗铜绿假单胞菌作用强u作用和毒性与庆大霉素相似作用和毒性与庆大霉素相似第五十七页，讲稿共六十页哦amikacin也称为丁胺卡那霉素也称为丁胺卡那霉素对钝化酶稳定，不易产生耐药对钝化酶稳定，不易产生耐药耳毒性较明显，对耳毒性较明显，对听力听力影响明显影响明显第五十八页，讲稿共六十页哦netilmicin对钝化酶稳定对钝化酶稳定耳、肾毒性最小耳、肾毒性最小第五十九页，讲稿共六十页哦感谢大家观看第六十页，讲稿共六十页哦