第9章解热镇痛抗炎药.ppt

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1、第9章解热镇痛抗炎药现在学习的是第1页，共40页 解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药是是一一类类具具有有解解热热、镇镇痛痛，而而且且大大多多数数还还有有抗抗炎炎、抗抗风风湿湿作作用用的的药药物。物。它它们们化化学学结结构构虽虽不不同同，但但有有共共同同的的作作用用机机制制：抑制体内前列腺素的合成抑制体内前列腺素的合成。由由于于有有抗抗炎炎作作用用,且且与与糖糖皮皮质质激激素素不不同同，故故又又称称非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,)。现在学习的是第2页，共40页 通过通过抑制环加氧酶抑制环加氧酶（cyclo-cyc

2、lo-oxygenase,COXoxygenase,COX)而而抑制前列腺素抑制前列腺素(prostagladins,PGsprostagladins,PGs)的合成的合成,从而缓解或消除从而缓解或消除PGs(PGs(特别是特别是PGEPGE2 2)的的致痛、致热和致炎作用。致痛、致热和致炎作用。NSAIDsNSAIDs药理作用机制药理作用机制现在学习的是第3页，共40页现在学习的是第4页，共40页Cox-1Cox-1(结构型结构型)和和Cox-2Cox-2(诱导型诱导型)现在学习的是第5页，共40页1.解热作用：解热作用：降低发热者的体温，对正降低发热者的体温，对正常人无影响。常人无影响。发

3、热发热:病原体及其毒素病原体及其毒素 中性粒细胞产生与释放内热源中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢，体温调节中枢，前列腺素合成增加前列腺素合成增加 调定点上调调定点上调 这时产热这时产热，散热，散热，体温体温。NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用现在学习的是第6页，共40页解热机制：解热机制：解热镇痛药是解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑通过抑制中枢主要抑制制PGPG合成酶合成酶(环氧酶环氧酶COX-2)COX-2)，减少减少PGPG（特别（特别是是PGEPGE2 2）的合成，）的合成，从而消除从而消除PGPG对体温调定点对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥的上调作用，

4、使散热增多、产热减少而发挥解热作用。解热作用。注意：不宜见热就解。不宜见热就解。解热一般是对症疗法，即治标。解热一般是对症疗法，即治标。对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。现在学习的是第7页，共40页实验依据：实验依据：脑室注入微量脑室注入微量PGPG引起发热，引起发热，PGEPGE2 2致热作用最强。致热作用最强。其它致热物引起发热时，脑脊液中其它致热物引起发热时，脑脊液中PGPG样物质样物质含量增加数倍。含量增加数倍。临床上用临床上用PGPG人工流产的产妇都有发热的副作用。人工流产的产妇都有发热的副作用。解热镇痛药

5、对内热源引起的发热有解热作用，解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用，但对注射但对注射PGPG引起的发热无效。引起的发热无效。以上实验说明以上实验说明PGPG和发热有关。也说明内热和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放源可能使中枢合成与释放PGPG增多增多。PGPG再作用于再作用于体温调节中枢而引起发热。体温调节中枢而引起发热。现在学习的是第8页，共40页2.2.镇痛作用：镇痛作用：3.3.中等程度镇痛，中等程度镇痛，对慢性钝痛镇痛对慢性钝痛镇痛效果好效果好（如头痛、牙痛、神经痛、肌（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）。肉或关节痛、痛经等）。4.4.对严重创伤性剧痛和内脏绞痛对

6、严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。无效。不产生欣快感与成瘾性，不产生欣快感与成瘾性，临床广临床广泛应用。泛应用。现在学习的是第9页，共40页阿司匹林类与吗啡类在镇痛上的区别阿司匹林类与吗啡类在镇痛上的区别比较内容比较内容 阿司匹林类阿司匹林类 吗啡类吗啡类应用应用 慢性钝痛慢性钝痛 炎性痛炎性痛 急性锐痛急性锐痛强度强度 中等中等 强强作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用机制作用机制 抑制抑制PGPG合成合成 激动阿片受体激动阿片受体成瘾性成瘾性 无无 有有现在学习的是第10页，共40页PG与疼痛与疼痛PG（E1、E2和和F2)可致痛。可致痛。PGPG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在可使缓激

7、肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，炎症过程中，PG对炎性疼痛起放大作用。对炎性疼痛起放大作用。镇痛机制：镇痛机制：解热镇痛药抑制解热镇痛药抑制PGPG的合成，阻断的合成，阻断PGPG对痛觉感受器对痛觉感受器的的直接作用直接作用和和增敏作用增敏作用，从而产生镇痛作用。，从而产生镇痛作用。现在学习的是第11页，共40页3.3.抗炎作用：抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎大多数解热镇痛药都有抗炎作用，作用，对控制风湿性关节炎和类风湿对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效性关节炎的症状有肯定疗效。4.4.抗炎机制抗炎机制:5.5.PGPG是参与炎症反应的重要生物活是参与炎症反应的重要生

8、物活性物质，性物质，它们不仅能使血管扩张，通透它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。能增强缓激肽等的致炎作用。6.6.NSAIDsNSAIDs通过抑制通过抑制PGsPGs合成合成而产生而产生抗炎作用抗炎作用.现在学习的是第12页，共40页实验依据实验依据:角叉菜胶角叉菜胶(carrageenin)大鼠足跖肿胀模型大鼠足跖肿胀模型炎症局部的炎症局部的PGPG合成大量增加。合成大量增加。阿司匹林类药阿司匹林类药物的抗炎作用与降低物的抗炎作用与降低PGPG含量相平行。含量相平行。风湿性关节炎和类风湿性风湿性关节炎和

9、类风湿性关节炎患者的关节关节炎患者的关节腔液腔液中中PGPG水平升高，水平升高，解热镇痛药缓解程度、时程与局解热镇痛药缓解程度、时程与局部部PGPG含量降低的程度、时程相平行。含量降低的程度、时程相平行。极微量极微量PGEPGE2 2注射能引起炎症反应，血管扩张和注射能引起炎症反应，血管扩张和组织水肿。组织水肿。解热镇痛药不能对抗解热镇痛药不能对抗。现在学习的是第13页，共40页4 4、抗肿瘤作用：、抗肿瘤作用：（预防作用！预防作用！)大多数大多数NSAIDsNSAIDs都有抗肿瘤作用。都有抗肿瘤作用。使用药者的鼻咽癌和肠癌的发病率以及死亡使用药者的鼻咽癌和肠癌的发病率以及死亡率降低率降低40

10、50%。对对直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌均有抑制直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌均有抑制作用。作用。减少术后的肿瘤转移和复发。减少术后的肿瘤转移和复发。现在学习的是第14页，共40页以植如以植如S-180S-180细胞长成瘤块为模型，见：细胞长成瘤块为模型，见：选择性选择性COX-2COX-2抑制药抑制药NS-398NS-398非选择性非选择性COXCOX抑制阿司匹林抑制阿司匹林选择性选择性COX-1COX-1抑制药抑制药mefezolacmefezolac无作用无作用抑制肿瘤抑制肿瘤抗肿瘤作用机制抗肿瘤作用机制:NSAIDsNSAIDs引发或促进肿瘤细胞的凋亡。引发或促进肿瘤细胞的凋亡。抑制肿瘤

11、组织的血管生成。抑制肿瘤组织的血管生成。主要与抑制主要与抑制COX-2COX-2有关。有关。现在学习的是第15页，共40页 药物分类药物分类1.1.水杨酸类水杨酸类-阿司匹林阿司匹林2.2.苯胺类苯胺类-对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚3.3.吡唑酮类吡唑酮类-保泰松保泰松4.4.其他其他-吲哚美辛吲哚美辛5.5.选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布现在学习的是第16页，共40页阿司匹林阿司匹林(aspirin)aspirin)又叫乙酰水杨酸。又叫乙酰水杨酸。【作用及应用】【作用及应用】1.1.解热镇痛：解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量有较强的解热、镇痛作用（常用剂

12、量0.5g0.5g）2.2.用于感冒发热，增强散热过程、用于感冒发热，增强散热过程、使发热使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。3.3.用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等。常与其它解热镇痛药配成复方常与其它解热镇痛药配成复方常与其它解热镇痛药配成复方常与其它解热镇痛药配成复方,例例例例APC(APC(复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林)。1.1.水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林现在学习的是第17页，共40页2.2.抗风湿：抗风湿

13、：大剂量有较强的抗炎、大剂量有较强的抗炎、抗风湿作用抗风湿作用，可使急性风湿热患者，可使急性风湿热患者1-21-2天内退热，关节红肿疼痛缓解。天内退热，关节红肿疼痛缓解。能明显减轻风湿性关节炎和能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。类风湿关节炎目前是首选药。类风湿关节炎目前是首选药。现在学习的是第18页，共40页现在学习的是第19页，共40页3.抗血栓形成：抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成抗血小板聚集影响血栓形成(小小剂量剂量)，主要是抑制主要是抑制TXA2(血栓素血栓素)的生成的生成-临临床

14、用于血栓的预防床用于血栓的预防。TXA2-PGI2平衡平衡 血小板：血小板：Cox-1和和TXA2合成酶合成酶TXA2 血栓形成血栓形成 血管内膜血管内膜:Cox-2和和PGI2合成酶合成酶PGI2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集.小剂量小剂量(40mg/日日)即显著减少即显著减少TXA2而对而对PGI2没有没有影响。影响。（血小板寿命（血小板寿命10天，没有合成天，没有合成COX-1的能力）的能力），用以防治冠心病及术后血栓形成等用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。血小板高聚集性疾病。现在学习的是第20页，共40页300mg/d4080mg4080mg/d现在学习的是第21页，共

15、40页4.其他其他：脑内：脑内COX-2过表达与过表达与AD有关，有关，可试用可试用100mg/日治疗。日治疗。血中血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。日防治。现在学习的是第22页，共40页体内过程：体内过程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，大部分在小肠吸收，0.5-20.5-2小时达小时达 峰浓度峰浓度 阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为解为水杨酸水杨酸 水杨酸血浆蛋白结合率水杨酸血浆蛋白结合率80-90%80-90%现

16、在学习的是第23页，共40页水杨酸盐主要经过肝药酶代谢水杨酸盐主要经过肝药酶代谢小剂量水杨酸小剂量水杨酸(1(1g g 以下以下)按按一级动一级动力学进行力学进行，半衰期半衰期2-32-3小时，小时，大于大于1 1g g以上按以上按零级动力学进行零级动力学进行，半半衰期衰期15-3015-30小时小时 水杨酸的排泄，受尿液水杨酸的排泄，受尿液pHpH的影响的影响，碱性尿排出碱性尿排出85%85%，酸性尿，酸性尿5%5%，服用服用碳酸氢钠促进排泄。碳酸氢钠促进排泄。现在学习的是第24页，共40页 【不良反应【不良反应 】1.1.胃肠道反应：胃肠道反应：2.2.恶心、呕吐恶心、呕吐3.3.对胃黏膜

17、的直接刺激作用对胃黏膜的直接刺激作用4.4.较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区5.5.胃溃疡、胃（无痛性）出血。胃溃疡、胃（无痛性）出血。6.6.因抑制因抑制COX-1COX-1，干扰了，干扰了PGsPGs（PGEPGE2 2）对胃粘膜）对胃粘膜的保护作用。的保护作用。长期或大量服用阿司匹林可致不同程度的胃黏长期或大量服用阿司匹林可致不同程度的胃黏膜损伤如糜烂性胃炎、胃溃疡和出血，也可使原有膜损伤如糜烂性胃炎、胃溃疡和出血，也可使原有溃疡病的患者症状加重溃疡病的患者症状加重现在学习的是第25页，共40页2.2.凝血障碍：凝血障碍：小剂量抑制血小板聚集，大小剂量抑制

18、血小板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。剂量抑制肝脏合成凝血酶原。出血倾向多见。严重肝损害、低凝血酶原血症、维出血倾向多见。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素生素K K缺乏和血友病患者禁用。手术前一周的患者亦应停用，缺乏和血友病患者禁用。手术前一周的患者亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。血。3.3.过敏反应过敏反应:荨麻疹和血管神经性水肿，荨麻疹和血管神经性水肿，罕见罕见“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”：白三烯相对升：白三烯相对升高。高。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用

19、阿司匹林。现在学习的是第26页，共40页4.4.水杨酸反应：水杨酸反应：过量（过量（5g/d)5g/d)可致中可致中毒：毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱甚至精神错乱。需需立立即即停停药药，并并施施行行各各种种对对症症治治疗疗，输输氧氧、给给维维生生素素K K、静静滴滴碳碳酸酸氢氢钠钠的的葡葡萄萄糖糖生生理理盐盐水水溶溶液液以以纠纠正正酸酸血血症症和和碱碱化化尿尿液液促促进进水杨酸排泄。水杨酸排泄。现在学习的是第27页，共40页5.5.瑞瑞夷夷综综合合征

20、征：严严重重肝肝损损害害和和脑脑病病。罕罕见见于于患患病病毒毒感感染染性性发发热热的的儿儿童童和和青青少少年年。此此症症少少见见，但但可可以以致致死。死。现在学习的是第28页，共40页非那西丁（非那西丁（PhenacetinPhenacetin），仅用于，仅用于复方。复方。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Acetaminophen,Acetaminophen,Tylenol)Tylenol)，是，是非那西丁的体内活性非那西丁的体内活性代谢产物代谢产物又名扑热息痛又名扑热息痛，是本类药，是本类药的常用药物。的常用药物。现在学习的是第29页，共40页2.苯胺类苯胺类非那西丁非那西丁（Phenaceti

21、n）对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(paracetamol)(paracetamol)对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是非那西丁在体内的又名扑热息痛，是非那西丁在体内的活性代谢产物，毒性比非那西丁小，是本类药的常用药活性代谢产物，毒性比非那西丁小，是本类药的常用药物。物。非那西丁（非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。，仅用于复方。乙酰氨基对酚乙酰氨基对酚 N-N-乙酰对位苯醌亚胺乙酰对位苯醌亚胺对氨基苯乙醚对氨基苯乙醚高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症非非那那西西丁丁（肝脏毒性）（肝脏毒性）现在学习的是第30页，共40页【药理作用及应用】【药理作用及应用】解热镇痛作用缓慢且持久解热镇痛

22、作用缓慢且持久，强度与阿，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。司匹林相当，但抗炎作用较弱。对抗炎作用较弱的解释：炎症局部的过对抗炎作用较弱的解释：炎症局部的过氧化物浓度高，对乙酰氨基酚抑制氧化物浓度高，对乙酰氨基酚抑制PGPG合成受合成受限。限。临床用于解热镇痛，临床用于解热镇痛，尤其适用于不宜使尤其适用于不宜使用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。用阿司匹林的病人（胃溃疡等患者）。现在学习的是第31页，共40页【不良反应】【不良反应】对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚短短期期应应用用不不良良反反应应少少见见，但但大大剂剂量量长长期期应应用用可可致致严严重重的的肝肝、肾肾损损害害（毒毒性性代代谢谢产产物物N

23、-N-乙酰对位苯醌亚胺所致）乙酰对位苯醌亚胺所致）非非那那西西丁丁过过量量则则产产生生高高铁铁血血红红蛋蛋白白血血症症，出出现现紫紫绀绀及及其其他他缺缺氧氧症症状状，还可引起溶血性贫血。还可引起溶血性贫血。现在学习的是第32页，共40页3.3.吡唑酮类吡唑酮类 本类药物包括保泰松（本类药物包括保泰松（phenylbutazonephenylbutazone）及及代谢产物羟基保泰松（代谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazoneoxyphenbutazone）【体内过程】【体内过程】口服吸收后，口服吸收后，可穿透滑液膜可穿透滑液膜，在滑液在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的膜间隙内的浓度可达血浓

24、度的50%50%，停药后，停药后，关节组织中保持关节组织中保持较高浓度达较高浓度达3 3周之久周之久。现在学习的是第33页，共40页【药理作用及临床应用】【药理作用及临床应用】保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛保泰松抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱，作用较弱，临床主要用于风湿性及类风临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎湿性关节炎、强直性脊柱炎（但不是首（但不是首选药物）选药物）。较大剂量可促进尿酸排泄，用于较大剂量可促进尿酸排泄，用于急性痛急性痛风风。现在学习的是第34页，共40页【不良反应】【不良反应】1.1.胃肠反应胃肠反应 2.2.水钠潴留水钠潴留 3.3.过敏反应过敏反应

25、4.4.肝肾损害肝肾损害 5.5.甲状腺肿大及粘液性水肿甲状腺肿大及粘液性水肿现在学习的是第35页，共40页【药物相互作用】【药物相互作用】保泰松保泰松诱导肝药酶诱导肝药酶，加速自身代，加速自身代谢，也加速强心甙代谢谢，也加速强心甙代谢 还可还可通过血浆蛋白结合部位的通过血浆蛋白结合部位的置换置换，加强口服抗凝药、降糖药、苯，加强口服抗凝药、降糖药、苯妥因钠及肾上腺皮质激素的作用及毒妥因钠及肾上腺皮质激素的作用及毒性。性。现在学习的是第36页，共40页4.4.其他有机酸类其他有机酸类最强的最强的PGPG合成酶抑制药，有显著合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎的抗炎、镇痛和解热作用，

26、对炎性疼痛镇痛效果明显。性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛：主要用于抗炎和镇痛：关节炎、关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等痛经等吲哚美辛吲哚美辛(Indomethacin)(Indomethacin)现在学习的是第37页，共40页不良反应多且严重不良反应多且严重：胃肠道胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡发溃疡 中枢中枢：眩晕、额痛、精神失常眩晕、额痛、精神失常 血液：血液：中性粒细胞和血小板中性粒细胞和血小板,再障再障.肝损害：肝损害：黄疸，转氨酶升高黄疸，转氨酶升高。现在学习的是第38页，共40页 舒林酸（舒林酸（sulinda

27、csulindac，苏林大）苏林大）布洛芬（布洛芬（ibuprofen ibuprofen，异丁苯丙酸）异丁苯丙酸）胃肠道反应较轻，病人易接受胃肠道反应较轻，病人易接受 吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicampiroxicam，炎痛喜康）炎痛喜康）尼美舒利（尼美舒利（nimesulide)nimesulide)（选择性选择性COX-2COX-2抑制剂）抑制剂）现在学习的是第39页，共40页应用应用强度强度作用部位作用部位作用机制作用机制不良反应不良反应 阿司匹林阿司匹林钝痛中等外周抑制PG合成无成瘾性吗啡吗啡锐痛强中枢激动阿片受体有成瘾性阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别现在学习的是第40页，共40页