第6讲主要组织相容性复合体及其编码分子第8章.ppt

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1、第6讲主要组织相容性复合体及其编码分子第8章现在学习的是第1页，共28页目的要求目的要求 1.1.掌握掌握掌握掌握MHCMHC、HLAHLA的概念；的概念；的概念；的概念；HLA-IHLA-I、IIII类分子的编码类分子的编码基因、分子结构、分布及意义。基因、分子结构、分布及意义。2.2.熟熟熟熟悉悉悉悉MHCMHC的的的的结结结结构构构构及及及及多多多多基基基基因因因因性性性性，MHC分分分分子子子子和和和和抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的的的的相互作用。相互作用。相互作用。相互作用。3.3.了了了了解解解解免免免免疫疫疫疫功功功功能能能能相相相相关关关关基基基基因因因因，MHC的的的的多多多多态

2、态态态性性性性，HLAHLA的的的的医医医医学意义。学意义。学意义。学意义。现在学习的是第2页，共28页一、概述一、概述 1 1、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对供、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对供者的组织器官的接受、容纳程度。者的组织器官的接受、容纳程度。2 2、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织抗原(同同同同种异型抗原种异型抗原种异型抗原种异型抗原)，亦称移植抗原。，亦称移植抗原。，亦称移植抗原。，亦称移植抗原。组织相容性抗原系统组织相容性抗

3、原系统主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原引起强烈而快速排斥反应引起强烈而快速排斥反应引起强烈而快速排斥反应引起强烈而快速排斥反应 引起弱而慢的排斥反引起弱而慢的排斥反引起弱而慢的排斥反引起弱而慢的排斥反应应应应 现在学习的是第3页，共28页3、主要组织相容性复合体、主要组织相容性复合体 major histocompatibility complex,MHC 指指指指编编编编码码码码主主主主要要要要组组组组织织织织相相相相容容容容性性性性抗抗抗抗原原原原的的的的连连连连锁锁锁锁基基基基因因因因群群群群，由由由由其其其其编编编编码码码码的的的的细细细细胞胞胞

4、胞表表表表面面面面抗抗抗抗原原原原决决决决定定定定了了了了机机机机体体体体的的的的组组组组织织织织相相相相容容容容性性性性，并并并并与免疫应答反应、免疫调节有关。与免疫应答反应、免疫调节有关。与免疫应答反应、免疫调节有关。与免疫应答反应、免疫调节有关。小鼠小鼠小鼠小鼠MHCMHCH-2H-2复合体复合体 人类人类MHCMHCHLAHLA 指编码指编码指编码指编码HLAHLA的基因的基因的基因的基因(即即即即HLAHLA基因复合体基因复合体基因复合体基因复合体)指指指指 人人人人 类类类类 白白白白 细细细细 胞胞胞胞 抗抗抗抗 原原原原(human(human leucocyte leucoc

5、yte antigenantigen，HLA)HLA)，即即即即人人人人类类类类主主主主要要要要组组组组织织织织相相相相容容容容性性性性抗抗抗抗原原原原 现在学习的是第4页，共28页多基因性多基因性多基因性多基因性二、二、MHCMHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性 多多多多态态态态性性性性多多多多样样样样性性性性(diversity)(diversity)(diversity)(diversity)多基因性多基因性多基因性多基因性-即在即在即在即在同一个体同一个体同一个体同一个体中，中，中，中，HLAHLAHLAHLA复合体由多个基因座位复合体由多个基因座位复合体由多个基因座位复合体由多

6、个基因座位组组组组成。成。成。成。多多态态性性-从从从从群群群群体体体体中中中中,一一一一个个个个基基基基因因因因座座座座位位位位上上上上存存存存在在在在多多多多个个个个等等等等位位位位基基基基因。因。因。因。现在学习的是第5页，共28页HLAHLA位于人位于人第第第第6 6号染色体号染色体号染色体号染色体短臂上，基因长度为短臂上，基因长度为短臂上，基因长度为短臂上，基因长度为3600kb3600kb，有，有，有，有224224个基因座个基因座个基因座个基因座 （128/96128/96）传统上分：传统上分：HLA-IHLA-I类基因、类基因、类基因、类基因、HLA-II类基因、类基因、HLA

7、-IIIHLA-III类基因类基因类基因类基因 多基因性多基因性(polygenic)(polygenic)现在分现在分2类：类：类：类：经典的经典的经典的经典的HLA-I类基因和经典的类基因和经典的类基因和经典的类基因和经典的HLA-IIHLA-II类基因类基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因免疫功能相关基因 现在学习的是第6页，共28页现在学习的是第7页，共28页(一一)经典的经典的HLAHLA类和类和类基因及其表达产物类基因及其表达产物 1 1、经典的、经典的、经典的、经典的HLAHLA类和类和类和类和类基因类基因 经典经典经典经典HLA-IHLA-I类基因：类基因：类基

8、因：类基因：B B B B、C C C C、A A-编码编码编码编码HLA-IHLA-IHLA-IHLA-I类分子类分子类分子类分子（链链链链）经典经典经典经典HLA-IIHLA-IIHLA-IIHLA-II类基因：类基因：类基因：类基因：DPDPDPDP、DQDQDQDQ、DRDRDRDR-编码编码编码编码HLA-IIHLA-II类分子类分子类分子类分子 （链和链和链和链和 链链链链）现在学习的是第8页，共28页HLA I和和II类等位基因产物的表达具有类等位基因产物的表达具有共显性共显性的特点的特点现在学习的是第9页，共28页2、HLA分子分子 现在学习的是第10页，共28页由由由由一一一

9、一条条条条 链链和和 2m2m2m2m组组组组成成成成，链链链链的的的的N N端端端端胞胞胞胞外外外外区区区区分分分分为为为为 1 1、2 2、3 3三三三三个个个个结结结结构构构构域域域域，其其其其中中中中 1 1、2 2构构构构成成成成抗抗抗抗原原原原结结结结合合合合槽槽槽槽，与与与与处处处处理后的抗原肽结合形成理后的抗原肽结合形成理后的抗原肽结合形成理后的抗原肽结合形成MHC-MHC-抗原肽复合物。抗原肽复合物。HLA-I 类分子结构类分子结构 2 233331111 2 2 2 2mm抗原结合糟抗原结合糟抗原结合糟抗原结合糟1515号染色体号染色体 现在学习的是第11页，共28页HLA

10、-IHLA-I类分子分布在所有有核细胞膜上类分子分布在所有有核细胞膜上类分子分布在所有有核细胞膜上类分子分布在所有有核细胞膜上 HLA-I 类分子分布类分子分布 识别和提呈内源性抗原肽识别和提呈内源性抗原肽识别和提呈内源性抗原肽识别和提呈内源性抗原肽 HLA-I 类分子的功能类分子的功能 与与与与CD8CD8结合，对结合，对结合，对结合，对CTLCTL的识别起限制性作用的识别起限制性作用的识别起限制性作用的识别起限制性作用 TCR TCR 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽;MHC-I MHC-I现在学习的是第12页，共28页现在学习的是第13页，共28页CTLCTL杀杀杀杀伤伤伤伤效效效效应应应应必必

11、必必须须须须在在在在TCRTCR识识识识别别别别正正正正确确确确抗抗抗抗原原原原表表表表位位位位的的的的基基基基础础础础上上上上，并并并并在在在在自自自自身身身身MHCMHC的限制的限制的限制的限制下才能发生下才能发生下才能发生下才能发生现在学习的是第14页，共28页(2)HLA-II类分子类分子 HLA-IIHLA-II类分子结构类分子结构类分子结构类分子结构由由由由一一一一条条条条 链链链链和和和和一一一一条条条条 链链组组成成，两两条条肽肽链链的的胞胞外外区区分分别别有有 1 1、2和和和和 1、2两两两两个个个个功功功功能能能能区区区区，由由由由 1 1与与与与 1共共共共同同同同形形

12、形形成抗原结合槽。成抗原结合槽。成抗原结合槽。成抗原结合槽。现在学习的是第15页，共28页抗抗抗抗原原原原提提提提呈呈呈呈细细细细胞胞胞胞(如如如如B B细细细细胞胞胞胞、巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞、树树树树突突突突状状状状细细细细胞胞胞胞)及活化的及活化的及活化的及活化的T T细胞等细胞等细胞等细胞等 HLA-II 类分子分布类分子分布 识别和提呈外源性抗原肽识别和提呈外源性抗原肽识别和提呈外源性抗原肽识别和提呈外源性抗原肽 HLA-II 类分子的功能类分子的功能 与与与与CD4CD4结合，对结合，对结合，对结合，对Th的识别起限制性作用的识别起限制性作用 TCR抗原肽抗原肽;MHC-

13、II MHC-II现在学习的是第16页，共28页现在学习的是第17页，共28页(二二)免疫功能相关基因免疫功能相关基因1 1 1 1、血清、血清、血清、血清补补补补体成分体成分体成分体成分编码编码编码编码基因基因基因基因2 2 2 2、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因、抗原加工提呈相关基因3 3 3 3、非、非、非、非经经经经典典典典I I类类基因基因4 4 4 4、炎症相关基因、炎症相关基因现在学习的是第18页，共28页现在学习的是第19页，共28页三、三、HLA多态性多态性(一一)多态性的含义多态性的含义指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念指一个

14、基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念HLA的多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基的多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基序列上的不同。序列上的不同。I类分子类分子-1 1和和和和 2 2；IIII类分子类分子类分子类分子-1 1和和和和 1 1HLA基因分型基因分型(二二二二)HLA)HLA)HLA)HLA多态性的产生及生物学意义多态性的产生及生物学意义MHC分子在结构和抗原提呈能力上的差异，造就了人群对分子在结构和抗原提呈能力上的差异，造就了人群对病原微生物入侵的反应性和易感性

15、不同的个体，体现了人类病原微生物入侵的反应性和易感性不同的个体，体现了人类强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。现在学习的是第20页，共28页1.1.连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡连锁不平衡指不同基因座上的等位基因同时出现于一条染色体上的几率高于随机出指不同基因座上的等位基因同时出现于一条染色体上的几率高于随机出指不同基因座上的等位基因同时出现于一条染色体上的几率高于随机出指不同基因座上的等位基因同时出现于一条染色体上的几率高于随机出现的频率的现象。现的频率的现象。现的频率的现象。现的频率的现象。DRB1*0301DRB1*0301B6B6B8B8A AB

16、 BDRB5DRB5B8B8B3B3DRB4DRB4C CB2B2B11B11DRB7DRB7DRB1*0301DRB1*0301DRB6DRB69%9%12%12%连锁出现的随机频率：连锁出现的随机频率：连锁出现的随机频率：连锁出现的随机频率：9%9%7%=0.63%7%=0.63%7%7%(三三三三)HLA)HLA)HLA)HLA基因的遗传规律基因的遗传规律现在学习的是第21页，共28页2 2 2 2、单体型、单体型、单体型、单体型一条染色体上一条染色体上一条染色体上一条染色体上HLAHLAHLAHLA不同座位等位基因的特定组合。不同座位等位基因的特定组合。不同座位等位基因的特定组合。不同

17、座位等位基因的特定组合。A1A1A2A2B8B8B35B35单体型单体型单体型单体型 A1/B8 A1/B8 A2/B35A2/B35现在学习的是第22页，共28页 单体型遗传单体型遗传单体型遗传单体型遗传生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的子女的子女的子女的HLAHLA单体型也是单体型也是单体型也是单体型也是一个来自父方，一个来自母方一个来自父方，一个来自母方一个来自父方，一个来自母方

18、一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。定中得到了应用。定中得到了应用。定中得到了应用。A1A1A2A2B8B8B35B35A2A2A10A10B40B40B16B16父父父父母母母母c dc dA2A2B40B40A2A2B40B40A1A1B8B8A2A2B40B40A1A1B8B8A10A10B16B16A2A2B40B40A10A10B16B16a c a d b c b da c a d b

19、c b d1 2 3 41 2 3 4a ba b现在学习的是第23页，共28页四、四、MHCMHC分子和抗原分子和抗原肽肽的相互作用的相互作用 1 1、MHCMHC分子抗原结合槽的特点分子抗原结合槽的特点MHCIMHCIMHCIMHCI、IIIIIIII类类类类分分分分子子子子接接接接纳纳纳纳抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的的的的结结结结构构构构是是是是位位位位于于于于该该该该分分分分子子子子远远远远膜膜膜膜端端端端的的的的抗抗抗抗原原原原结结结结合槽。合槽。合槽。合槽。I I I I类类类类分分分分子子子子凹凹凹凹槽槽槽槽两两两两端端端端封封封封闭闭闭闭，接接接接纳纳纳纳的的的的抗抗抗抗原原原原

20、肽肽肽肽长长长长度度度度有有有有限限限限，为为为为810810810810个个个个氨氨氨氨基酸残基基酸残基基酸残基基酸残基。IIIIIIII类类类类分分分分子子子子凹凹凹凹槽槽槽槽两两两两端端端端开开开开放放放放，进进进进入入入入槽槽槽槽内内内内的的的的抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽长长长长度度度度变变变变化化化化较较较较大大大大，为为为为1317131713171317个氨基酸残基甚至更多个氨基酸残基甚至更多个氨基酸残基甚至更多个氨基酸残基甚至更多。现在学习的是第24页，共28页MHCIMHCIMHCIMHCI类分子类分子类分子类分子MHCIIMHCIIMHCIIMHCII类分子类分子类分子类分子

21、抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽：810 aa810 aa810 aa810 aa抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽：1317 aa1317 aa1317 aa1317 aa现在学习的是第25页，共28页2 2 2 2、抗原、抗原肽肽和和HLAHLAHLAHLA分子相互作用的分子基分子相互作用的分子基分子相互作用的分子基分子相互作用的分子基础础础础 锚锚锚锚定定定定位位位位-分分分分析析析析从从从从HLAHLAHLAHLA分分分分子子子子抗抗抗抗原原原原结结结结槽槽槽槽上上上上洗洗洗洗脱脱脱脱下下下下来来来来的的的的各各各各种种种种天天天天然然然然抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽一一一一级级级级结结结结构构构构，发发发

22、发现现现现都都都都带带带带有有有有两两两两个个个个或或或或两两两两个个个个以以以以上上上上的的的的与与与与MHCMHCMHCMHC凹凹凹凹槽槽槽槽相相相相结结结结合的特定部位，合的特定部位，合的特定部位，合的特定部位，这这这这就是就是就是就是锚锚锚锚定位。定位。定位。定位。NHNH2 2抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽凹槽凹槽锚定位锚定位锚定位锚定位(锚定残基锚定残基锚定残基锚定残基)MHC-II分子分子C00HC00H锚锚锚锚定残基定残基定残基定残基-锚锚锚锚定位的氨基酸残基称定位的氨基酸残基称定位的氨基酸残基称定位的氨基酸残基称为锚为锚为锚为锚定残基。定残基。定残基。定残基。能能够够和和同同一一类

23、类MHCMHC分分子子结结合合的的抗抗原原肽肽，其其锚锚定定位位和和锚锚定定残残基基往往往相同或相似往相同或相似。现在学习的是第26页，共28页同一同一同一同一HLAHLAHLAHLA分子所接纳的抗原肽有分子所接纳的抗原肽有分子所接纳的抗原肽有分子所接纳的抗原肽有显示相互作用特点显示相互作用特点显示相互作用特点显示相互作用特点的共用模体的共用模体的共用模体的共用模体(consensus motif)(consensus motif)(consensus motif)(consensus motif)。共用模体共用模体共用模体共用模体(共同基序共同基序共同基序共同基序)现在学习的是第27页，共2

24、8页3 3 3 3、抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽和和和和HLAHLAHLAHLA分子相互作用分子相互作用分子相互作用分子相互作用的特点的特点的特点的特点 1 1、专一性专一性专一性专一性特定的特定的特定的特定的MHCMHCMHCMHC分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，分子可凭借所需要的共同基序选择性结合抗原肽，即具有一定的专一性。即具有一定的专一性。即具有一定的专一性。即具有一定的专一性。2、包容性包容性包容性包容性MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子对对对对抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽的的的的识识识

25、识别别别别并并并并非非非非呈呈呈呈现现现现严严严严格格格格的的的的一一一一对对对对一一一一的的的的关关关关系系系系，而而而而是是是是一一一一种种种种类类类类型型型型的的的的MHCMHCMHCMHC分分分分子子子子识识识识别别别别一一一一群群群群带带带带有有有有特特特特定定定定共共共共同同同同基基基基序序序序的的的的肽肽肽肽段段段段，这这这这就就就就是是是是包包包包容性容性容性容性。同一同一同一同一MHCMHC分子可提呈不同分子可提呈不同分子可提呈不同分子可提呈不同抗原抗原抗原抗原肽肽肽肽.不同的不同的不同的不同的MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子递递递递呈呈呈呈同一抗原的不同表位同一抗原的不同表位同一抗原的不同表位同一抗原的不同表位,造成个体造成个体造成个体造成个体应应应应答的差异答的差异答的差异答的差异现在学习的是第28页，共28页