第2章药物效应动力学.ppt

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1、第2章药物效应动力学现在学习的是第1页，共44页药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄现在学习的是第2页，共44页Drugs Living organisms防治作用与不良反应防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄现在学习的是第3页，共44页学习目标学习目标掌掌握握：药药物物的的治治疗疗作作用用、不不良良反反应应及及类类型型、副副反反应应、毒毒性性

2、反反应应、变变态态反反应应、药药物物的的量量效效关关系系、EDED5050、LDLD5050、效效能能、效效价价强强度度、治治疗疗指指数数、亲亲和和力力、内内在在活活性、激动药、拮抗药。性、激动药、拮抗药。熟熟悉悉：后后遗遗效效应应、继继发发反反应应、特特异异质质反反应应、安安全全范范围围、量量反反应应、质质反反应应、受受体体和和配配体体的的概概念念、受受体体的调节。的调节。了解：了解：受体的类型、第二信使。受体的类型、第二信使。现在学习的是第4页，共44页第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用(Basic Effects of Drugs)一、药物作用和药理效应一、药物作用和药理效应1.

3、1.药物作用药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（特异性（specificityspecificity）化学反应的专一性化学反应的专一性 选择性（选择性（selectivityselectivity）2.2.药理效应：药理效应：引起的机体反应（结果）引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变机体器官原有功能水平的改变 兴奋兴奋 (Excitation)(Excitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制 (Inhibition)(Inhibition)：功能降低：功能降低morphine阿阿片片受体受体Ad受体受体现在学习的是第5页，共44页

4、（一）药物作用与药理效应（一）药物作用与药理效应直接作用和间接作用：直接作用和间接作用：强心苷强心（直接）、利尿（间接）；强心苷强心（直接）、利尿（间接）；局部作用和全身作用：局部作用和全身作用：局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。直接产生作用。全身作用：药物被吸收入血循环后分布到机全身作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。吸收作用。现在学习的是第6页，共44页二、治疗效果二、治疗效果（疗效，具有两重性）（疗效，具有两重性）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体有利于改变病人

5、生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。恢复正常。1.1.对因治疗对因治疗（etiological treatmentetiological treatment）治本治本 2.2.对症治疗对症治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）治标治标 现在学习的是第7页，共44页三、不良反应三、不良反应凡凡与与用用药药目目的的无无关关，并并为为病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦的的反反应应称称为为药药物物不不良良反反应应（adverse adverse reactionreaction，ADRADR）。少少数数较较严严重重而而又又较较难难恢恢复复的的不

6、不良良反反应应称称为为药药源源性性疾疾病病（drug-induced drug-induced diseasedisease）。）。现在学习的是第8页，共44页1.副副反反应应（side reaction)：亦亦称称副副作作用用，是是在在治治疗疗剂剂量量下下出出现现与与治治疗疗目目的的无无关关的的作作用用，是是药药物物的的固固有有作作用用。药理学基础是药理学基础是药物作用选择性低药物作用选择性低，作用范围广所致。，作用范围广所致。唾液分泌唾液分泌 抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对解除迷走神经对心脏的抑制心脏的抑制内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛口干口干扩瞳扩瞳心率心率 解痉解痉 Atro

7、pine（M M受体阻断药）受体阻断药）现在学习的是第9页，共44页2.毒性反应毒性反应（Toxic reaction，Toxicity）指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。反应，一般比较严重。急性毒性急性毒性(Acute toxicity)(Acute toxicity)，LDLD5050 慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)(Chronic toxicity)“三致三致”致致 癌（癌（carcinogenesiscarcinogenesis）致致 畸（畸（teraogenesisteraogen

8、esis）致突变（致突变（mutagenesismutagenesis）现在学习的是第10页，共44页3.后遗效应后遗效应（After effect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。理效应。苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦；次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。肾上腺皮质功能低下，持续数月。4.停药反应停药反应 （Withdrawal reaction）突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。如长期服用降压药，突然停

9、药后血压急剧升高。现在学习的是第11页，共44页5.变态反应变态反应（Allergic reaction）亦称过敏反应亦称过敏反应 仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！皮试！6.特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。遗传性遗传性 G-6-PDG

10、-6-PD缺乏者缺乏者 磺胺磺胺 溶血溶血现在学习的是第12页，共44页7.7.药物依赖性（药物依赖性（drug dependencedrug dependence）：包括躯体：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。要连续用药的愿望。(2)(2)成瘾性成瘾性：指使用：指使用麻醉药品麻醉药品如吗啡后，如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状产生欣快感，停药后出现严重戒断症状(生理功能紊乱生理功能紊乱)。(1)(1)习惯性习惯性：由于停药引起的主观上不适：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。的感觉，精神

11、上渴望再次连续用药。现在学习的是第13页，共44页按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：麻醉麻醉药品：药品：如吗啡、大麻等如吗啡、大麻等 可可产产生生理依生生理依赖赖性。性。精神精神药品：药品：如镇静催眠药、中兴药、如镇静催眠药、中兴药、致幻药等致幻药等其他：烟草、酒精等其他：烟草、酒精等可可产产生心理依生心理依赖赖性。性。现在学习的是第14页，共44页药物即毒物，药物即毒物，权衡权衡利弊，利弊，决决定取舍定取舍，正确应用。，正确应用。If something is not a poison,it is not a drug.现在学习的是第15页，共44页药药

12、物物作作用用的的双双重重性性防治作用防治作用（治病）（治病）不良反应不良反应（致病）（致病）预防作用预防作用 如接种乙肝疫苗如接种乙肝疫苗治疗作用治疗作用 如抗菌，降压如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态反副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、应、后遗效应、继发反应、特异质反应、特异质反应、依赖性等依赖性等小小 结结现在学习的是第16页，共44页（一）剂量（一）剂量1.无效量：不出现效应的剂量。无效量：不出现效应的剂量。2.最小有效量（浓度，最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。）：也称阈剂量（阈浓度）。3.最大有效量（最大有效量（maximal effective dos

13、e）:药物产生最大效应所药物产生最大效应所需使用的剂量；又称极量（需使用的剂量；又称极量（maximum dose）国家药典规定国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。对某些药物允许使用的最高剂量。4.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。5.最小中毒量：刚引起中毒的剂量。最小中毒量：刚引起中毒的剂量。6.致死量（致死量（lethal dose）:导致死亡的剂量。导致死亡的剂量。现在学习的是第17页，共44页现在学习的是第18页，共44页剂量剂量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量最最小小有有效效量量无效量无效量常用治疗量常用治疗量中

14、毒量中毒量致死量致死量极极量量现在学习的是第19页，共44页四、四、药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 药药物物剂剂量量与与效效应应的的关关系系简简称称量量-效效关关系系（dose dose-effect effect relationship)relationship)，在在一一定定范范围围内内药药物物作作用用的的强强度度与与剂量成比例。剂量成比例。量量反反应应（graded graded response)response)：药药理理效效应应是是连连续续增增减减的的量量变变，可可用用具具体体数数或或量量表表示示，如如血血压压（mmHgmmHg）、心心率率（次次/min/min）、尿量（）

15、、尿量（ml/minml/min）等。）等。质质反反应应（quantal quantal rsponsersponse)：药药理理效效应应用用全全或或无无、阴阴性性或或阳阳性性表表示示，如如有有效效、睡睡眠眠、中中毒毒、死死亡亡等等。其其实实验验结结果果用用百百分分率或频数表示。率或频数表示。现在学习的是第20页，共44页 量量反反应应量量效效曲曲线线：以以药药物物浓浓度度（剂剂量量）为为横横坐坐标标，以以药药效效为为纵纵坐坐标标作作图图所所得得的的曲曲线线。表表示示药药效效随随浓浓度度（剂剂量量）的的变化而变化。变化而变化。ED50现在学习的是第21页，共44页剂剂量量达达阈阈值值方产生效应

16、方产生效应在在一一定定剂剂量量范范围围内内，效效应应与与剂剂量量成正比成正比达达最最大大效效应应后后增增加加剂剂量量不不再再增增强强效应效应最大效应最大效应(Emax)药物浓度药物浓度效效应应现在学习的是第22页，共44页量反应的几个概念量反应的几个概念 1.1.最小有效量（浓度，最小有效量（浓度，MECMEC）：也称阈剂量（阈浓度）。：也称阈剂量（阈浓度）。2.2.最最大大效效应应（E Emaxmax)：是是指指药药物物所所能能产产生生的的最最大大效效应应，也称也称效能效能。3.3.半半最最大大效效应应浓浓度度（ECEC5050）：能能引引起起5050最最大大效效应应的的浓度。浓度。4.4.

17、效效价价强强度度（potencypotency）：能能引引起起等等效效反反应应（一一般般用用ECEC5050）的相对剂量或浓度。）的相对剂量或浓度。现在学习的是第23页，共44页现在学习的是第24页，共44页 2.质质反反应应（quantal quantal rsponsersponse)：药药理理效效应应用用全全或或无无、阴阴性性或或阳阳性性表表示示，如如有有效效、睡睡眠眠、中中毒毒、死死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。亡等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量质反应量-效曲线效曲线现在学习的是第25页，共44页频数分布曲线频数分布曲线累加量累加量效曲线效曲线反反应应数数（）20406

18、0801005070100200剂量（对数尺度）剂量（对数尺度）ED50累累加加量量效效曲曲线线：频频数数分分布布曲曲线线中中每每个个长长方方形形的的累累加加曲曲线线频频数数分分布布曲曲线线：1 10 00 0个个人人的的有有限限剂剂量量分分布布情情况况(常常态态分分布布)质质反反应应的的频频数数分分布布曲曲线线和和累累加加量量效效曲曲线线现在学习的是第26页，共44页质反应的几个概念质反应的几个概念1.1.半半数数有有效效量量（EDED5050）和和半半数数有有效效浓浓度度 (EC(EC5050)：能使半数（能使半数（5050）个体产生某一效应的剂量或浓度；）个体产生某一效应的剂量或浓度；2

19、.2.半数中毒量半数中毒量（TDTD5050)：观察指标为中毒；：观察指标为中毒；3.3.半半数数致致死死量量(LDLD5050）：能能引引起起50%50%动动物物死死亡亡的的剂剂量。量。现在学习的是第27页，共44页二、药物安全性评价二、药物安全性评价 1.1.治疗指数治疗指数 （therapeutic indextherapeutic index，TI)TI)TI=LD TI=LD50 50/ED/ED50 50 比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠 2.2.安安全全范范围围（margin margin of of safety)safety)：药药

20、物物的的LDLD5 5与与EDED9595之间或者之间或者LDLD1 1与与EDED9999之间的距离。之间的距离。3.3.可靠安全系数：可靠安全系数：LDLD1 1 与与 ED ED99 99 的比值。的比值。若比值若比值1 1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。，说明有效量与致死量有重叠，不安全。AABB死亡死亡现在学习的是第28页，共44页第二节第二节 药物的作用机制药物的作用机制 一、药物作用的受体机制一、药物作用的受体机制（一）受体路径（一）受体路径 （二）非受体路径（二）非受体路径 现在学习的是第29页，共44页二、药物作用的非受体机制二、药物作用的非受体机制 1.1.影响酶的活性

21、影响酶的活性 抑制：抑制：如新斯的明竞争性抑制如新斯的明竞争性抑制AchE;AchE;奥美拉唑不奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌）。激活：激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原;增加增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶;复活复活：如碘解磷定能使AchE复活。现在学习的是第30页，共44页2影响影响离子通道离子通道 硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。3.3.影响生理物质转运影响生理物质转运 如如利尿药抑制肾小管Na+K+、Na+H+交换而发挥排钠利尿作用。现在学习的是第31页，共44页4.4.影响代谢影响代谢 抗抗癌癌药药通通过过干干扰扰细细胞胞D

22、NADNA或或RNARNA代代谢谢过过程程;还还有有磺磺胺胺类类、喹喹诺诺酮酮类类,干干扰扰细细胞胞核核酸酸代代谢谢过过程程。如如铁铁盐盐、维维生生素素、多多种种微量元素等。微量元素等。5影响免疫影响免疫 免疫增强药：免疫增强药：如丙种球蛋白如丙种球蛋白；免疫抑；免疫抑制药：如环孢霉素。制药：如环孢霉素。现在学习的是第32页，共44页6.6.理化反应理化反应理化反应理化反应化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等提高血浆渗透压而产生组

23、织脱水作用等。7.7.基因治疗基因治疗现在学习的是第33页，共44页第三节第三节 药物与受体药物与受体受体的概念和特性受体的概念和特性1.1.受体受体（reseptor)reseptor)：受体是存在于细胞上或细胞内的：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。生生物效应。2.2.配配体体（ligand)ligand)：指指能能与与受受体体特特异异性性结结合合的的化化学学物物质质（递质、激素等）。（递质、激素等）。现在学习的是第34页，共44页 3.受体的特性受体的特性 (1)(1)灵敏性：灵敏性：只要很

24、低浓度的配体就能产生显著效应；只要很低浓度的配体就能产生显著效应；(2)(2)特异性：特异性：具有高度立体结构特异性；具有高度立体结构特异性；(3)(3)饱和性：饱和性：数目有限；数目有限；(4)(4)可可逆逆性性：药药物物与与受受体体间间的的结结合合方方式式主主要要是是通通过过分分子子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；(5)(5)多样性：多样性：不同细胞的受体可产生不同的效应。不同细胞的受体可产生不同的效应。(6)(6)可调节性：因药物反复应用而数量改变。可调节性：因药物反复应用而数量改变。现在学习的是第35页，共44页受体与药物

25、的相互作用受体与药物的相互作用(受体占领学说受体占领学说)1.1.质量作用定律质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。以下公式表达。D（drug）+R（receptor）DR E(effect)2.2.受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件：(1)(1)亲和力：亲和力：是指药物与受体结合的能力。是指药物与受体结合的能力。(2)(2)内内在在活活性性：是是药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生生生物物效效应应的的能力。用能力。用表示（表示（0101）。）。k1k2现在学习的是第36页，共44页 当当药药物物的的亲亲和和力力相相

26、等等时时，其其效效应应强强度度（效能）取决于内在活性的强弱。（效能）取决于内在活性的强弱。当当药药物物的的内内在在活活性性相相等等时时，其其效效价价强强度度取决于亲和力的大小。取决于亲和力的大小。现在学习的是第37页，共44页（一）激动药（一）激动药（agonist)agonist)：即有亲和力，也有内在活性的：即有亲和力，也有内在活性的药物。药物。1.1.完完全全激激动动药药（full full agonist)agonist)：内内在在活活性性及及亲亲和和力力都较强（都较强（=1=1）。）。2.2.部部分分激激动动药药（partial partial agonist)agonist)：与与

27、受受体体有有较较强强的的亲亲和和力力，但但内内在在活活性性不不强强（0 0 1 1）。与与激激动动药药同同时时存存在在时时，小小剂剂量量协协同同，大大剂剂量量拮拮抗抗。具具有有激激动动药药与拮抗药两种特性。与拮抗药两种特性。作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类现在学习的是第38页，共44页 （二二）拮拮抗抗药药（antagonist)antagonist)：与与受受体体有有较较强强的的亲亲和和力，但无内在活性（力，但无内在活性（=0 0）。）。1.1.竞争性拮抗药竞争性拮抗药 能能与与激激动动药药互互相相竞竞争争与与相相同同的的受受体体结结合合，拮拮抗抗激激动动药药的的作作用用。降降低低激

28、激动动药药的的亲亲和和力力，而而不不降降低低其其内内在在活活性性。故故可可使使激激动动药药的的量量效效曲曲线线平平行行右右移移，但但最最大效应不变。大效应不变。竞争性拮抗药竞争性拮抗药现在学习的是第39页，共44页 2.2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与与激激动动药药并并用用时时，可可使使激激动动药药与与受受体体的的亲亲和和力力和和内内在在活活性性均均降降低低，即即不不仅仅使使激激动动药药的的量量效效曲曲线线右右移移，而而且也且也 降低其最大效应。降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药现在学习的是第

29、40页，共44页部分激动药部分激动药部分激动药部分激动药（partial agonist)partial agonist)：与受体：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（有较强的亲和力，但内在活性不强（0 0 1 1）。与激动药同时存在时，小剂量协）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。种特性。现在学习的是第41页，共44页受体结合率各自应用效应合用效应现在学习的是第42页，共44页 （一）受体脱敏（一）受体脱敏（reseptor desensitization)长长期期应应用用一一种种激激动动药药后后，组组织织或或细细胞

30、胞对对激激动动药药的的敏敏感感性性和和反反应应性性下下降降的的现现象象。是是机机体体对对药药物物产产生生耐耐受受性性的的原原因因之一。之一。特特异异性性脱脱敏敏：仅仅对对一一种种类类型型的的受受体体激激动动药药的的反反应应性性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非非特特异异性性脱脱敏敏：组组织织或或细细胞胞对对一一种种类类型型激激动动药药脱脱敏敏后后，对其他类型受体激动药也不敏感。对其他类型受体激动药也不敏感。受体的调节受体的调节现在学习的是第43页，共44页（二）受体增敏（二）受体增敏（receptor hypersensitization）是是与与受受体体脱脱敏敏相相反反的的一一种种现现象象。可可因因受受体体激激动动药药水水平平降降低低或或长长期期应应用用拮拮抗抗药药而而造造成成。突突然然停停药药可可致致“反反跳跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。现象，如普萘洛尔治疗高血压。如如果果受受体体脱脱敏敏或或增增敏敏只只涉涉及及受受体体密密度度的的变变化化，分分别别称称为为向向下下调调节节（down-regulationdown-regulation）和和向向上上调调节节（up-up-regulationregulation）。）。现在学习的是第44页，共44页