癌症的遗传学基础讲稿.ppt

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1、关于癌症的遗传学基础关于癌症的遗传学基础第一页，讲稿共五十九页哦一个人乳腺癌细胞（一个人乳腺癌细胞（human breast cancer cell）第二页，讲稿共五十九页哦人肺癌细胞人肺癌细胞第三页，讲稿共五十九页哦第一节第一节 细胞周期与癌细胞周期与癌一、细胞周期（一、细胞周期（cell cycle）第四页，讲稿共五十九页哦二、细胞周期的控制二、细胞周期的控制1.细胞周期的控制点（细胞周期的控制点（Checkpoints）The G1 checkpoint:DNA是否有损伤？是否有损伤？The G2 checkpoint:DNA 是否有损伤？是否有损伤？MG2SG1The M checkp

2、oint:纺锤体纺锤体是否形成，动粒是否与是否形成，动粒是否与纺锤丝相连？纺锤丝相连？The S checkpoint:DNA是否都复制了？是否都复制了？第五页，讲稿共五十九页哦 G1/S过渡（过渡（transition）决定细胞是否进行决定细胞是否进行DNA复制。复制。（1）细胞周期的主要）细胞周期的主要checkpoints有两个：有两个：G2/M过渡（过渡（transition）决定细胞是否进行分裂。决定细胞是否进行分裂。第六页，讲稿共五十九页哦2.对细胞周期控制点的控制对细胞周期控制点的控制主要通过两类蛋白质之间的相互作用。主要通过两类蛋白质之间的相互作用。蛋白激酶（蛋白激酶（prot

3、ein kinases）：）：当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白当自身被激活后，能选择性地将靶蛋白磷酸化。磷酸化。（控制细胞周期的）蛋白激酶。（控制细胞周期的）蛋白激酶。它们的活性随着细胞周期的进展而增加或它们的活性随着细胞周期的进展而增加或降低。降低。（1 1）CDKs（cyclin-dependent kinases）第七页，讲稿共五十九页哦（2）cyclins通过调节通过调节CDK的活性而控制细胞周期。的活性而控制细胞周期。它们的合成与降解随着细胞周期的进展而它们的合成与降解随着细胞周期的进展而呈周期性变化。呈周期性变化。第八页，讲稿共五十九页哦（3）CDK与与cyclin的相互作用的相

4、互作用 对对G1/S 控制点的作用控制点的作用CDK4与与cyclin D结合成复合物，激活一系结合成复合物，激活一系列的基因转录，启动列的基因转录，启动DNA复制。复制。对对G2/M 控制点的作用控制点的作用大多数真核细胞中：大多数真核细胞中：CDK1与与cyclin B结合成复合物，激活结合成复合物，激活caldesmon，引起核膜破裂。，引起核膜破裂。许多种癌的细胞的许多种癌的细胞的G1 checkpoint都发生都发生了异常。了异常。第九页，讲稿共五十九页哦第十页，讲稿共五十九页哦第二节第二节 控制细胞分裂的基因控制细胞分裂的基因一、调节细胞分裂的基因类型一、调节细胞分裂的基因类型1.

5、抑制细胞分裂的基因抑制细胞分裂的基因又称为又称为肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）功能：功能：抑制细胞分裂。抑制细胞分裂。在细胞分裂时必须失活。在细胞分裂时必须失活。但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。但如果永久性失活，细胞分裂就失去控制。第十一页，讲稿共五十九页哦2.促进细胞分裂的基因促进细胞分裂的基因又称为又称为原癌基因原癌基因（proto-oncogenes）。）。功能：功能：启动细胞分裂。启动细胞分裂。当细胞分裂需要停止时，必须失活。当细胞分裂需要停止时，必须失活。如果这些基因永久性如果这些基因永久性“on”时，细胞分裂时，细胞分裂就失去控制。就

6、失去控制。原癌基因原癌基因癌基因（癌基因（oncogene）突变突变第十二页，讲稿共五十九页哦癌的易患性基因癌的易患性基因染色体染色体位置位置早发性家族性乳腺癌（早发性家族性乳腺癌（Early-onset familial breast cancerEarly-onset familial breast cancer）家族性腺瘤息肉（家族性腺瘤息肉（Familial adenomatous polyposisFamilial adenomatous polyposis）家族性黑色素瘤（家族性黑色素瘤（familial melenomafamilial melenoma）Gorlin Gorli

7、n 综合症综合症遗传性非息肉性结肠癌（遗传性非息肉性结肠癌（hereditary nonopolyposis colon cancerhereditary nonopolyposis colon cancer）Li-Fraumeni Li-Fraumeni 综合症综合症I I型多发性内分泌瘤（型多发性内分泌瘤（mulitiple endocrine neoplasia,type Imulitiple endocrine neoplasia,type I）II II型多发性内分泌瘤（型多发性内分泌瘤（mulitiple endocrine neoplasia,type IImulitiple e

8、ndocrine neoplasia,type II）I I型神经纤维瘤（型神经纤维瘤（neurofibromatous,type Ineurofibromatous,type I）II II型神经纤维瘤（型神经纤维瘤（neurofibromatous,type IIneurofibromatous,type II）视网膜瘤（视网膜瘤（retinoblastomaretinoblastoma）Von Hippel-LindauVon Hippel-Lindau综合症综合症WilmsWilms肿瘤肿瘤17q17q5q5q9p9p9q9q2p2p17p17p11q11q22q22q17q17q22

9、q22q13q13q3p3p11p11p二、二、癌的易患性（癌的易患性（predisposition）基因）基因第十三页，讲稿共五十九页哦三、肿瘤抑制基因三、肿瘤抑制基因1.肿瘤抑制基类型肿瘤抑制基类型（1）细胞周期蛋白激酶抑制因子）细胞周期蛋白激酶抑制因子如如P16。调节或抑制细胞进入细胞分裂的某个特定时调节或抑制细胞进入细胞分裂的某个特定时期。期。（2）抑制细胞增殖的激素受体）抑制细胞增殖的激素受体 如肿瘤来源生长因子如肿瘤来源生长因子 的受体。的受体。（3）细胞周期控制点的蛋白）细胞周期控制点的蛋白当当DNA损伤或染色体异常时停止细胞分裂。损伤或染色体异常时停止细胞分裂。第十四页，讲稿共

10、五十九页哦2.几种常见肿瘤抑制基因几种常见肿瘤抑制基因（4）促进细胞程序性死亡（）促进细胞程序性死亡（apoptosis）的蛋白。）的蛋白。（5）参与）参与DNA修复的酶类修复的酶类尽管尽管DNA修复酶类不直接抑制细胞增殖，但修复酶类不直接抑制细胞增殖，但DNA突变会使其它基因失活（如控制增殖的基因）而引突变会使其它基因失活（如控制增殖的基因）而引起癌变。起癌变。（1）RB（retinoblastoma）基因）基因RB（视网膜瘤、眼癌）（视网膜瘤、眼癌）发病率：发病率：1/14000-1/20000发病年龄：发病年龄：1-3岁岁第十五页，讲稿共五十九页哦第十六页，讲稿共五十九页哦 RB基因基因

11、常染色体常染色体隐性隐性基因。位于基因。位于13q。RB的遗传的遗传i）家族性）家族性RB占眼癌的占眼癌的40%。常为双眼眼癌。常为双眼眼癌。呈常染色体呈常染色体显性显性遗传（病人的子女易患病）。遗传（病人的子女易患病）。第十七页，讲稿共五十九页哦RB呈显性遗传的原因呈显性遗传的原因通过遗传获得其中通过遗传获得其中RB基基因，虽然并不发病，但因，虽然并不发病，但很容易通过一次体细胞很容易通过一次体细胞突变成为纯合体而发病。突变成为纯合体而发病。在系谱上反而呈现显性在系谱上反而呈现显性遗传特征！遗传特征！（类似的情况还有结肠癌的（类似的情况还有结肠癌的APC基因、基因、乳腺癌的乳腺癌的BRCA1

12、基因）。基因）。第十八页，讲稿共五十九页哦ii）非家族性）非家族性RB占占60%。常为单眼眼癌。常为单眼眼癌。发病年龄很大。发病年龄很大。同一个视网膜细胞的两同一个视网膜细胞的两个个RB基因都发生突变！基因都发生突变！第十九页，讲稿共五十九页哦 RB基因的产物基因的产物pRB存在于所有的细胞类型的细胞核中；存在于所有的细胞类型的细胞核中；也存在于细胞周期的所有阶段。也存在于细胞周期的所有阶段。i）pRB的存在的存在ii）pRB的作用的作用在调节细胞周期在调节细胞周期G1S起重要作用。起重要作用。pRB在非磷酸化形式时，与在非磷酸化形式时，与E2F转录因子家转录因子家族成员结合，抑制族成员结合，

13、抑制DNA复制所需的蛋白基复制所需的蛋白基因的转录，细胞停留在因的转录，细胞停留在G1期。期。cyclin D激活激活CDK4，CDK4使使pRB磷酸化，磷酸化，不能再与不能再与E2F结合，细胞进入结合，细胞进入S期。期。第二十页，讲稿共五十九页哦第二十一页，讲稿共五十九页哦（2）p53 基因组的监护人（基因组的监护人（guardian）视网膜瘤细胞中，两个视网膜瘤细胞中，两个RB基因突变导致不能产基因突变导致不能产生生pRB，E2F永远激活永远激活DNA合成所需的基因，合成所需的基因，使细胞通过使细胞通过G1/S checkpoint。编码一个转录因子。编码一个转录因子。p53突变存在于多种

14、癌（肺癌、乳腺癌、膀突变存在于多种癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌等）。胱癌、结肠癌等）。估计估计50-60%的癌与的癌与p53的突变有关。的突变有关。第二十二页，讲稿共五十九页哦 p53的作用的作用主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，其中主要的功能是能够激活某些特殊基因的表达，其中最重要的是最重要的是P21蛋白。蛋白。P21是一个是一个CDK的抑制因子，能与的抑制因子，能与G1 期的期的Cdk-cyclin复合物结合，并抑制复合物结合，并抑制Cdk的活性（如的活性（如CDK4/cyclin D），结果细胞被阻止在），结果细胞被阻止在G1期直期直到到DNA损伤被修复，然后损伤被修复，然后P

15、53和和P21减少，细胞减少，细胞周期才能继续进行。周期才能继续进行。第二十三页，讲稿共五十九页哦p35p21CDK4/cyclin DE2F激活激活抑制抑制磷酸化磷酸化RB/E2F释放释放DNA复制复制第二十四页，讲稿共五十九页哦 p53的遗传的遗传p53的活性形式是的活性形式是4聚体。只要一个单体分子有突聚体。只要一个单体分子有突变，就不能形成变，就不能形成4聚体。聚体。等位基因中的一个突变就会使整个等位基因中的一个突变就会使整个4聚体不能聚体不能形成，呈显性遗传。形成，呈显性遗传。p53杂合子导致癌症的频率是杂合子导致癌症的频率是90-95%。第二十五页，讲稿共五十九页哦（3）乳腺癌基因

16、（）乳腺癌基因（Breast cancer genes）BRCA1基因基因位于位于17q。85%的戴有一个的戴有一个BRCA1突变的妇女，都会由于突变的妇女，都会由于另一个另一个BRCA1等位基因的突变而导致乳腺癌。等位基因的突变而导致乳腺癌。（与卵巢癌也有关）（与卵巢癌也有关）虽然是隐性基因，但呈显性遗传。虽然是隐性基因，但呈显性遗传。第二十六页，讲稿共五十九页哦位于位于13q。BRCA2基因基因BRCA1和和BRCA2与与10%的乳腺癌有关。的乳腺癌有关。BRCA1和和BRCA2基因产物的作用基因产物的作用 与与DNA双连断裂的修复有关。双连断裂的修复有关。BRCA1被磷酸化后与被磷酸化后

17、与BRCA2、mRAD51等蛋等蛋白参与白参与DNA修复。修复。DNA损伤也同时激活损伤也同时激活p53，使，使DNA停止复制。停止复制。第二十七页，讲稿共五十九页哦第二十八页，讲稿共五十九页哦四、癌基因（四、癌基因（oncogenes）1.原癌基因（原癌基因（proto-oncogenes）：）：正常情况下促进细胞分裂。正常情况下促进细胞分裂。2.癌基因（癌基因（oncogenes）：）：原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失去控制。原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失去控制。3.遗传特点：遗传特点：只需要一个等位基因突变就可导致癌变。只需要一个等位基因突变就可导致癌变。显性基因。显性基因。第二十

18、九页，讲稿共五十九页哦4.癌基因的种类癌基因的种类现已经发现现已经发现36种多。种多。癌基因癌基因起源起源物种物种功能功能srcsrcRousRous肉瘤病毒肉瘤病毒鸡鸡酪氨酸激酶信号蛋白酪氨酸激酶信号蛋白fosfosFBJFBJ骨瘤病毒骨瘤病毒小鼠小鼠转录因子转录因子sissis猿肉瘤病毒猿肉瘤病毒猴猴血小板来源生长因子血小板来源生长因子ablablAbelsonAbelson鼠白血病毒鼠白血病毒小鼠小鼠酪氨酸激酶酪氨酸激酶mycmyc鸟髓细胞组织增生病毒鸟髓细胞组织增生病毒鸡鸡转录因子转录因子erbBerbB鸟红细胞组织增生病毒鸟红细胞组织增生病毒鸡鸡EGFEGF受体受体N-rasN-ra

19、s神经纤维瘤、白血病神经纤维瘤、白血病人人GTPGTP结合蛋白结合蛋白几种有代表性的癌基因几种有代表性的癌基因第三十页，讲稿共五十九页哦5.癌基因的起源癌基因的起源（1）第一个被发现的癌基因）第一个被发现的癌基因1910年，年，Francis Peyton Rous在研究记得结缔在研究记得结缔组织瘤（肉瘤）时发现：组织瘤（肉瘤）时发现：把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。Rous认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤数十年后其他

20、科学家分离到这种能引起肉瘤的病毒（的病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。）。但但Rous获得获得1966年年Nobel prize。Rous的工作的工作第三十一页，讲稿共五十九页哦 RSV 单链单链RNA病毒。病毒。反转录病毒（反转录病毒（retrovirus）。）。gag（病毒内壳蛋白）（病毒内壳蛋白）,pol（反转录酶）（反转录酶）,和和 env（病毒外壳蛋白）（病毒外壳蛋白）能感染鸡，但不能引起肿瘤。能感染鸡，但不能引起肿瘤。第三十二页，讲稿共五十九页哦 RSV的生活史的生活史基因组基因组RNA反反转录成转录成DNA,插插入宿主基因组中入宿主基因组中成为成为前病毒前病毒

21、，转录出转录出RNA并并合成外壳蛋白，合成外壳蛋白，组装成新的病毒组装成新的病毒颗粒。颗粒。第三十三页，讲稿共五十九页哦动画演示动画演示反转录病毒的生活史反转录病毒的生活史反转录病毒的复制反转录病毒的复制反转录病毒的转录反转录病毒的转录第三十四页，讲稿共五十九页哦 RSV的基因组的基因组线性线性RNA。LTR U5gagpolenvU3LTR正常正常RSV基因组包含基因组包含:gag（病毒内壳蛋白）（病毒内壳蛋白）,pol（反转录酶）（反转录酶）,env（病毒外壳蛋白）三个基因。（病毒外壳蛋白）三个基因。两头各有一个两头各有一个LTR(长末端重复长末端重复)RSV引起肿瘤的原因：引起肿瘤的原因

22、：v-src第三十五页，讲稿共五十九页哦能够引起肉瘤的能够引起肉瘤的RSV基因组中还有一个基因组中还有一个v-src基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发现的癌基因。现的癌基因。1977年，年，Michael Bishop 和和 Harold Varmus 在在鸡和其他生物的正常细胞中发现了鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的基因的同源基因，称为同源基因，称为c-src。The landmark discovery showed that cancer may be induced by the action of normal,or nearl

23、y normal,genes.LTRU5gagpolenvU3LTRv-src 细胞癌基因：细胞癌基因：c-src第三十六页，讲稿共五十九页哦 v-src与与c-src的区别的区别c-src的第的第527位酪氨酸（位酪氨酸（Tyr527）（）（C末端倒数末端倒数第第6）通常被磷酸化使）通常被磷酸化使src失活。失活。磷酸化的磷酸化的Tyr527与与N端端SH2 domain结合，使激结合，使激酶活性部位被包埋。酶活性部位被包埋。第三十七页，讲稿共五十九页哦当当Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整个蛋白的激酶活性。能激活整个蛋白的激酶活性。第三十八页，讲稿

24、共五十九页哦v-src中，中，Tyr527缺失或突变成其它氨基酸，使缺失或突变成其它氨基酸，使src成为结构性激活蛋白。成为结构性激活蛋白。Src的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成细胞增殖和许多癌。细胞增殖和许多癌。以后又发现以后又发现v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等病等病毒癌基因的正常细胞组分毒癌基因的正常细胞组分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB第三十九页，讲稿共五十九页哦6.癌基因的形成机制癌基因的形成机制原癌基因通过三种机制转化为癌基因原癌基因通过三种机制转化为癌基因:（1）点突变）点突变原癌基因的点突变

25、导致产生结构性激活的蛋原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。白。c-Src的的Tyr527突变，成为突变，成为v-Src。c-ras的第的第12个氨基酸（甘氨酸）和第个氨基酸（甘氨酸）和第61个个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因 v-ras。如：如：Ras是第一个被确认的非病毒性癌基因。是第一个被确认的非病毒性癌基因。第四十页，讲稿共五十九页哦（2）易位）易位染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的控制下，导致基因不适当地表达。控制下，导致基因不适当地表达。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤c-myc(8号染色体上）易

26、位到号染色体上）易位到14、2、22号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。表达。第四十一页，讲稿共五十九页哦慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML）的）的费城染色体费城染色体，是，是9和和22号染色体易位，导致号染色体易位，导致bcr-abl 原癌基因融合。原癌基因融合。第四十二页，讲稿共五十九页哦（3）原癌基因的原位扩增（原癌基因的原位扩增（amplification）原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过量表达。量表达。人神经母细胞瘤中人神经母细胞瘤中v-myc基因复本多（基因复本多（N-myc）

27、。）。第四十三页，讲稿共五十九页哦癌基因癌基因肿瘤肿瘤来来源源扩增倍扩增倍数数DM/DM/HSRHSRc-mycc-myc原髓细胞白血病细胞株原髓细胞白血病细胞株HL-60HL-60和原发肿瘤和原发肿瘤人人2020*c-mycc-mycAPUDomaAPUDoma细胞株，细胞株，COLO320COLO320小细胞肺癌细胞株小细胞肺癌细胞株人人4040+/+/+c-mycc-myc小细胞肺癌细胞株小细胞肺癌细胞株人人5-305-30?c-mycc-mycCSVCSV诱发的诱发的B B淋巴瘤淋巴瘤鸡鸡5-105-10?N-mycN-myc原发性神经母细胞瘤（第原发性神经母细胞瘤（第和和期）和神经母

28、细胞瘤期）和神经母细胞瘤人人5-10005-1000+/+/+N-mycN-myc视网膜母细胞瘤细胞株视网膜母细胞瘤细胞株Y79Y79和原发肿瘤和原发肿瘤人人10-20010-200+/+/+N-mycN-myc小细胞肺癌及其细胞株小细胞肺癌及其细胞株人人5050+/?+/?c-ablc-abl慢性粒细胞白血病细胞株慢性粒细胞白血病细胞株K562K562人人5-105-10?c-mybc-myb结肠癌细胞株结肠癌细胞株COLO201/205COLO201/205人人1010?c-mybc-myb急粒白血病急粒白血病人人5-105-10?c-erbBc-erbB类真皮癌细胞株类真皮癌细胞株A43

29、1A431人人3030?c-Ki-ras2c-Ki-ras2原发性肺癌、肝癌、结肠癌、膀胱癌和直肠癌，结肠癌细原发性肺癌、肝癌、结肠癌、膀胱癌和直肠癌，结肠癌细胞株胞株SW480SW480人人4-204-20?c-Ki-rasc-Ki-ras肾皮质癌细胞株肾皮质癌细胞株Y1Y1鼠鼠30-6030-60+/+/+N-rasN-ras乳腺癌细胞株乳腺癌细胞株MCF7MCF7人人5-105-10?细胞癌基因的扩增细胞癌基因的扩增第四十四页，讲稿共五十九页哦第三节第三节 癌的遗传模型癌的遗传模型结肠癌结肠癌一、结肠癌（一、结肠癌（colon cancer）的类型）的类型1.家族性腺瘤息肉（家族性腺瘤息

30、肉（familial adenomatous polyposis，FAP）常染色体显性遗传。常染色体显性遗传。2.遗传性非息肉性结肠癌（遗传性非息肉性结肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）占结肠癌的占结肠癌的1%。占结肠癌的占结肠癌的2-4%。第四十五页，讲稿共五十九页哦占占59%。二、二、FAP相关的结肠癌相关的结肠癌3.散发病例散发病例1.遗传基础遗传基础APC基因的突变所致。基因的突变所致。（1）APC基因基因后期启动复合物（后期启动复合物（anaphase-promoting complex）基因是一个调节细胞分裂的基）

31、基因是一个调节细胞分裂的基因。因。APC的功能：的功能：第四十六页，讲稿共五十九页哦细胞分裂进入分裂期（细胞分裂进入分裂期（M）的）的中期中期后，姐妹染后，姐妹染色单体仍然被一些蛋白复合物连在一起。色单体仍然被一些蛋白复合物连在一起。i）启动姐妹染色单体分裂）启动姐妹染色单体分裂APC能指导降解后期抑制剂（能指导降解后期抑制剂（anaphase inhibitors），使阻碍姐妹染色单体分裂的蛋白质失活。），使阻碍姐妹染色单体分裂的蛋白质失活。中期中期后期后期第四十七页，讲稿共五十九页哦 APC基因的位置基因的位置ii）启动降解细胞分裂期的各种）启动降解细胞分裂期的各种CDK后期结束时，后期结

32、束时，APC指导降解细胞分裂期的各指导降解细胞分裂期的各种种CDK，使分到两极的染色体重新变细变长，使分到两极的染色体重新变细变长，核仁核膜形成。核仁核膜形成。5q是一个肿瘤抑制基因。是一个肿瘤抑制基因。第四十八页，讲稿共五十九页哦（2）APC的突变与结肠癌形成的突变与结肠癌形成结肠息肉（结肠息肉（polyp）是癌前状态，其中的细胞都在）是癌前状态，其中的细胞都在APC等位基因上有一次或两次突变。使细胞等位基因上有一次或两次突变。使细胞分裂失去控制，成为息肉。分裂失去控制，成为息肉。FAP相关的结肠癌的形成过程：相关的结肠癌的形成过程：在在FAP情况中，情况中，APC的突变是遗传而来的。的突变

33、是遗传而来的。APC突变杂合体就足以形成结肠息肉。但突变杂合体就足以形成结肠息肉。但多数情况下，结肠息肉的晚期，另一个等多数情况下，结肠息肉的晚期，另一个等位基因位基因APC也突变了。也突变了。癌前状态癌前状态第四十九页，讲稿共五十九页哦正常结肠壁正常结肠壁密集的结肠密集的结肠密集的结肠密集的结肠息肉息肉息肉息肉第五十页，讲稿共五十九页哦 肿瘤（肿瘤（tumor）形成）形成息肉中息肉中的某个细胞的的某个细胞的ras基因突变使细胞分裂基因突变使细胞分裂更快，形成良性腺瘤。更快，形成良性腺瘤。晚期腺瘤（晚期腺瘤（late adenoma）形成）形成再发生再发生DCC基因突变才能成为晚期腺瘤。基因突

34、变才能成为晚期腺瘤。ras位于第位于第12号染色体上。号染色体上。DCC位于位于18号染色体上。号染色体上。腺瘤癌化腺瘤癌化17p上的上的p53基因在发生突变，才能最终转变成基因在发生突变，才能最终转变成癌细胞。癌细胞。第五十一页，讲稿共五十九页哦第五十二页，讲稿共五十九页哦第五十三页，讲稿共五十九页哦（3）FAP结肠癌形成过程的特点结肠癌形成过程的特点正常的细胞转化为恶性肿瘤需要经过多次突变。正常的细胞转化为恶性肿瘤需要经过多次突变。在人的一生中突变率是恒定的，如果只需一次在人的一生中突变率是恒定的，如果只需一次突变就可以使细胞变成恶性，癌症的发病率就突变就可以使细胞变成恶性，癌症的发病率就

35、应当与年龄无关。应当与年龄无关。第五十四页，讲稿共五十九页哦但调查显示绝大多数人癌症发病率的对数与年龄的但调查显示绝大多数人癌症发病率的对数与年龄的对数成正比。对数成正比。说明恶性肿说明恶性肿瘤的形成需瘤的形成需要多次突变：要多次突变：第五十五页，讲稿共五十九页哦突变的作用突变的作用第一次突变获得微弱的生长优势。第一次突变获得微弱的生长优势。第二次突变使细胞生长失去控制形成小的良性第二次突变使细胞生长失去控制形成小的良性肿瘤。肿瘤。其中某个细胞的第三次突变使它的分裂超过其其中某个细胞的第三次突变使它的分裂超过其它细胞。它细胞。第四次突变才使某个细胞及其后代能进入血管转第四次突变才使某个细胞及其

36、后代能进入血管转移。移。第五十六页，讲稿共五十九页哦三、三、HNPCC相关的结肠癌相关的结肠癌1.HNPCC相关的基因的位置相关的基因的位置位于位于2p16和和3p21。2.HNPCC相关基因的性质相关基因的性质属于属于DNA 修复基因，又称为修复基因，又称为MMR（mismatch repair genes)。（1）2p16：MSH2MSH2基因失活会导致突变积累。基因失活会导致突变积累。（2）3p21：MLH1第五十七页，讲稿共五十九页哦3.MMR突变的后果突变的后果任何一个任何一个MMR基因突变都会导致整个基因基因突变都会导致整个基因组中的遗传不稳定，突变积累加快。最终组中的遗传不稳定，突变积累加快。最终导致癌症。导致癌症。4.HNPCC结肠癌与结肠癌与FAP结肠癌的异同点结肠癌的异同点（1）共同点）共同点都需要经过都需要经过APC、ras、DCC、p53基因突变。基因突变。（2）不同点）不同点FAP结肠癌起源于每个细胞都有的结肠癌起源于每个细胞都有的APC突突变，所以有很多结肠息肉。变，所以有很多结肠息肉。第五十八页，讲稿共五十九页哦感谢大家观看第五十九页，讲稿共五十九页哦