失效模式和效果分析(FMEA)在制药行业的应用(DOC12)36165.doc

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1、Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.第二讲 失效模式和效果分析（FMEA）在制药行业的应用 学习要点 FMEA是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程，这个工具是否可以良好的运用是否可以达到预期的目的，完全在于团队的知识面是否足够理解工艺和产品本身和团队的合作情况。一、 ICH QQ9对于FMEEA的阐述FMEA (seee IIEC 608812) prroviidess foor aan eevalluattionn off pootenntiaal ffaillu

2、ree moodess foor pproccessses andd thheirr liikelly eeffeect on outtcommes andd/orr prroduuct perrforrmannce. Onnce faiilurre mmodees aare esttabllishhed, riisk redducttionn caan bbe uusedd too ellimiinatte, conntaiin, redducee orr coontrrol thee pootenntiaal ffaillurees. FMEEA rreliies on prooducct

3、 aand proocesss uundeersttanddingg. FFMEAA meethoodiccallly bbreaaks dowwn tthe anaalyssis of commpleex pproccessses intto mmanaageaablee sttepss. IIt iis aa poowerrfull toool forr suummaarizzingg thhe iimpoortaant moddes of faiilurre, facctorrs ccaussingg thhesee faailuuress annd tthe likkelyy efff

4、eccts of theese faiilurres.FMEA提提供了工工艺的潜在在失败模式的的评估方法法，并据此评估这样的失失效的后后果以及及起对产产品性能能的影响响。一旦旦失效模模式被建建立起来来，就可可以用于于估计、含盖盖、减少或是是控制潜潜在的失失效行为为。FMEEA依靠的的是对工艺和产品本身身的理解解。FMMEA方法将复复杂的工工艺分割成成小的可可管理的的步骤进进行分析析。本法法是汇总总失效项目、失失效原由由和可能能的后果果的重要要模型。Potenntiaal AAreaas oof UUse(s) 潜在的的应用领域FMEA cann bee ussed to priioriitiz

5、ze rriskks aand monnitoor tthe efffecttiveenesss oof rriskk coontrrol acttiviitiees.FMEA可可以被用用于风险险级别的的甄选以及对风风险控制制活动效果的的监控。FMEA cann bee apppliied to equuipmmentt annd ffaciilittiess annd mmighht bbe uusedd too annalyyze a mmanuufaccturringg opperaatioon aand itss efffecct oon pprodductt orr prrocees

6、s. Itt iddenttifiies eleemennts/opeerattionns wwithhin thee syysteem tthatt reendeer iit vvulnneraablee. TThe outtputt/ rresuultss off FMMEA cann bee ussed as a bbasiis ffor dessignn orr fuurthher anaalyssis or to guiide ressourrce depployymennt.FMEA可可以在设设备和设施例如水水系统中应用，也也可以用用于分析析一个制造过程例如灭菌操作作及其对产产品或

7、工工艺的影响。它可以确确认系统中的那那些脆弱弱环节和操操作。FFMEAA的分析析结果可以以被用于于将来设设计、进一步分分析或是是资源配置置的基础础。二、 FMEA的的定义、历史和分分类FMEA(Faiilurre MModee annd EEffeect Anaalyssis,失效模模式和效效果分析析)是一种种用来确定潜潜在失效效模式及及其原因因的分析析方法。具具体来说说，通过实实行FMEEA，可在在产品设计或生生产工艺真正实现之前前发现产产品的弱弱点，可可在原形形样机阶段或在大批批量生产产之前确定定产品缺缺陷。 FMEA最最早是由由美国国国家宇航航局(NNASAA)形成的的一套分分析模式式这

8、个可以以理解，我我们不能等等到航天天飞机发射失败以后再再进行风险评评估，FMEEA是一种种实用的的解决问问题的方方法，可可适用于于许多工程程领域，目目前世界界许多汽车生产商和电子制造造服务商(EMMS)都已经经采用这种种模式进行设计和生生产过程的的管理和和监控。 FMEA有有三种类类型，分分别是系统FMEEA、设计FMEEA和过程FMEEA，本本质方法法没有区别，主主要是针针对的对象不同同： 系统FMEEA用于于系统或或子系统统在初期期或设计计阶段的的分析，其其重点在在于因设设计原因因引起的的与系统职能相相关的潜在在失效模模式。设计FMEEA用于于正式投投产前的的产品分析析。过程FMEEA用于

9、于非生产产制造、生生产制造及及装配工工艺过程开始前、进进行中及及开发后的的过程分析析。以下我们主主要讨论论的是过过程FMEEA。 三、 FMEA的的分析程程序1确定产产品需要要涉及的的技术、能够出现的问问题，包包括下述述各个方面：1.1 需需要设计计的新系系统、产品和工工艺;对现有设计和工工艺的改进;在新的的应用中中或新的的环境下，对对以前的的设计和工工艺的保留留使用； 1.22 形成FMEEA团队。理理想的FFMEAA团队应应包括设计计、生产、组装、质量控制制、可靠靠性、服服务、采购、测试以及及供货方等所所有有关关方面的的代表。 2. 记录FMEA的序号、日期和更改内容，保持FMEA始终是一

10、个根据实际情况变化的实时现场记录， 需要强调的是，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。 3. 创建建工艺流程图。 工艺流程程图应按照照事件的的顺序和技技术流程程的要求求而制定定，实施施FMEEA需要工工艺流程程图，一般般情况下工艺流程图不要轻易变动。 4. 列出出所有可可能的失失效模式式、效果果和原因因、以及及对于每每一项操作的的工艺控制手手段： 4.11 对于工艺流程中中的每一一项工艺，应确定可可能发生的失失效模式式. 如就就发酵工工艺而言言，涉及及的问题题可能包包括，培培养基的的灭菌控制制、接种种操作模模式、无无菌空气气的过滤、通通气效果果、补料操操作、发发酵终点的判判断等。 4.2 对

11、对于每一一种失效模模式，应应列出一一种或多种可能的的失效影影响， 例如，无无菌接种种操作可可能要影影响到发酵罐是是否染菌菌，因此此在可能能的影响响方面应该该注明。 4.3 对对于每一一种失效模模式，应应列出一一种或多种可能的的失效原原因. 例如，影影响无菌菌接种操操作的可可能因素素包括接接种方式式、接种种环境的的控制以以及接种种量的控控制等。 4.4 现现有的工工艺控制手手段是基基于目前前使用的的检测失效效模式的的方法，来避免一些根本的原因。 例如，现有的无菌接种操作工艺控制手段可能是对发酵初期菌种生长状态记录的良好控制过程。 5. 对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序： 5.1 严重

12、程度是评估可能的失效模式对于产品的影响，10为最严重，1为没有影响； 5.2 事事件发生生的频率要记录录特定的的失效原原因和机机理多长长时间发发生一次次以及发发生的几几率。 如果为10，则表示示几乎肯肯定要发发生，工工艺能力为0.333或者ppm大于100000。 5.3 检检测等级是评估所提提出的工工艺控制检测测失效模模式的几几率，列列为10表示不不能检测测，1表示已已经通过目前工工艺控制的的缺陷检检测。 附件1中是是笔者就就严重度、发发生频率和检测测等级进行的的总结和汇总，不不同的企企业和团队在处理这类问问题是可可以根据据自己的的经验和对工艺的理解解进行调整。5.4 计计算风险优优先数RP

13、NN(riisk priioriity nummberr)。 RPN是事件件发生的的频率、严重程度度和检测等级三者乘乘积，用用来衡量可可能的工工艺缺陷，以以便采取取可能的的预防措施施.RPN = Seeverrityy(严重度) x OOccuurreencee(发生频率) xx Deetecctioon(检测等级)减少关键的的工艺变变化，使使工艺更加可可靠。对对于工艺的矫正首先先应集中在在那些最最受关注和风险险程度最最高的环环节。 RPN最坏坏的情况况是10000，最好好的情况况是1，确定定从何处着手的的最好方方式是利利用RPPN的parretoo图，筛选那些些累积等级远低于于80%的项目。

14、 6 推荐荐出负责责的方案案以及完完成日期期，这些推荐荐方案的的最终目的是是降低一一个或多个等级。对一些严重问题要时常考虑拯救方案案，如: 一个产产品的失失效模式式影响具有风险险等级9或10； 一个产产品失效效模式/原因事事件发生生以及严严重程度度很高； 一个产产品具有有很高的的RPN值等等。 7 在所所有的拯拯救措施施确和实实施后，允允许有一个稳稳定时期，然然后还应应该对修修订的事件件发生的频率、严重程度度和检测测等级进行重重新考虑虑和排序序。 附件2提供供了FMEEA分析程程序的流流程图供供大家参参考。四、 FMEA在在制药领领域的应用 FMEA实实际上意意味着是是事件发发生之前前的行为为

15、，并非事后后补救。因因此要想想取得最最佳的效效果，应应该在工工艺失效模模式在产产品中出现现之前完完成。任何产品开开发都包包括以下下5个阶段： 计划和界界定、设设计和开发、工工艺设计计、预生产、大批批量生产产。 针对过过程FMEEA来说就应该涵盖盖整个产产品生命命周期进进行调整和改改进。作为一家主主要的中中国发酵酵产品生产商，Shaanghhai Ferrmenntattionn Innterrnattionnal Co.,Lttd（SFI）已经经在生产工艺计划划和控制制中使用用了FMMEA管理，在在产品的的早期引引入FMMEA管理对对于生产高质量的产品，记录录并不断改善工工艺。发酵产品FFME

16、AA分析实实例 在新产产品立项会会议之后后，SFFI成立一一个FMEEA团队，包包括生产产总监、工工艺工程师、产品工程程师、实验室主主管、QQA主管、材材料采购购员以及及项目经理，QA主管领领导该团团队。FMEEA首次会会议的目目标是加强强初始生生产工艺MPII(Maanuffactturiing Proocesss IInsttrucctioon)和测试试工艺TPII(Teest Proocesss IInsttrucctioon)中的质质量控制制点同时时团队也也对产品有有更深入入的了解解，一般般首次会会议期间和之后后的主要要任务包括： 1工艺艺和产品工程师师一步一一步地介介绍工艺流程图，每

17、一一步的工工艺功能和和要求都都需要界界定。 2团队一一起讨论论并列出出所有可可能的失失效模式式、所有有可能的的影响、所有有可能的的原因以以及目前前每一步步的工艺艺控制，并并对这些些因素按按RPN进行等级排序。例例如，在在发酵(feermeentaatioon)操作中中对于染菌的的所有可可能失效效模式，现现有的工工艺控制是是发酵培养基灭菌MS(Meddia steerille)、无菌菌接种SI(Steerille iinocculaatioon)、无菌菌空气过过滤SAFF(Stteriile Airrfloow ffilttrattionn)、发酵液液无菌检检查（杂杂菌检查）、设备备预防性性维护

18、PM(Preevenntivve MMainntennancce)和染菌菌罐灭菌菌程序。工工艺工程程师将目前前所有的的控制点点包括在在初始的的MPI中，如如确认发发酵培养基灭菌操作作、确认认无菌接接种方法、描描述无菌菌空气过过滤方法法、确认认发酵液液无菌检检查（杂菌检查）方方法、描描述设备备预防性性维护程程序和染染菌罐灭灭菌程序序等。 3. FMMEA团队需要要有针对对性地按按照FMMEA文件中中的控制制节点对现有的的生产线线进行审核，对目前的的生产线线的设置和其其他问题题进行综合考虑。如接种种酒精棉棉球的放放置位置置，审核小小组建议该放在在接种口周周边3厘米等等边三角角形的位位置，以以进行接

19、种口火火焰灭菌处理。 4. FMMEA的后续续活动在完成成新产品工工艺的大大致结构构之后，可可以进行FMEEA的后续续会议。会议的内容包括括把现有的工工艺控制和和产品工艺大大致结构构的质量报告进行综合考虑，FMEEA团队对RPN重新进进行等级排序，每每一个步骤首先考考虑前三个主要缺缺陷，确确定好推推荐的方方案、责责任和目目标完成日日期。 对于发酵的无无菌控制制工艺，首首要的两两个缺陷陷是无菌菌空气缺缺陷和无无菌接种种缺陷，可可将下面面的解决决方案推推荐给工艺工程师： 1) 对于无菌空空气缺陷陷，检查查无菌空空气过滤滤器完整整性，检检查无菌菌过滤器器使用周周期和管管道阀门门预防性性维护(PMM)

20、记录2) 对于无菌接接种缺陷陷，检查查接种器器的预防性维护护记录、检查人员无菌操操作培训训的记录、检查接种瓶受受污染的的可能性性。工艺工程师师参考公公司以往往生产经经验的研究报告表明明，管道道阀门的的漏损是是无菌空空气缺陷陷的主要要原因，接接种瓶受受污染是是无菌接接种缺陷陷的可能能原因，因因此为下下一个设设计有效效性验证证测试结结构建立立了一个个设计实实验(DOOE)，进行下下阶段分析析调查。5. 对于于产品的设计计、应用、环境、物料料以及生生产工艺作出的的任何更更改，在在相应的FMEEA文件中中都必须须及时更新。 值得注意的的是FMMEA更新会会议在产品进行批量量生产之前是是一项日常的的活动

21、。 批量生生产阶段段的FMMEA管理 作为一个工艺改进的历史性文文件，FFMEAA被转移到到生产现现场以准准备产品的的发布。 FMEA在在生产阶阶段的主主要作用用是检查FMEEA文件，以以在大规规模生产之前前对每一个控制节点进行掌握握，同时时审查生生产线的有有效性，所所有在新新产品工工艺FMEEA阶段未受受质疑的项目都自自然而然然地保留留到批量量生产的现场。 人员培训是工工艺审核核之后的的一个主要考考虑因素，质质量部门必必须对员员工进行培训以确保保员工知道道如何处处理紧急情况。FMEEA团队需要要密切监监视第一一次试生产，生产线线的性能能确认应应该与此此同时进进行。 在试生产之之后，FFMEA

22、A需要举举行一个会会议核查现有的的质量控制制与试生产的质量报告，主主要解决决每一个环环节的前前面三个个问题。 FMEEA管理记记录的是是一个不断努力的的过程和连续续性的工工艺改进，FMEEA文件应应该总是是反映设设计的最最新状态态，包括括任何在在生产过过程开始后进行的更更改。 讨论 使用FMEEA管理模模式在早早期确定定项目中中的风险险，可以以帮助发酵产品制造造商提高高生产能力和和效率，降降低产品的损耗。 此外通过这这种模式式也可使使各类专专家对生产工艺从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。 所推荐的方方案应该该是正确确的矫正，产生的效效益相当当可观。为了避免免缺陷的的产生，需需要对工艺

23、和设计进进行更改改。使用用统计学学的方法法对生产工艺进行研究，并不断反馈给合适适的人员员例如生生产车间间的一线技术人员或中控控人员，确保保工艺的的不断改进并避免免缺陷产产生。附件1 FFMEAA 数据评估表A 严重程程度的评评定等级等级严重程度1客户*不会会注意不不利影响响或是影影响不明显2客户可能会会有轻微的麻麻烦3客户会由于于性能的的轻度降低低而烦恼恼4客户会由于于性能的的降低而而感到不不满意5由于性能的的不断降降低而使使客户感到不不自在或或是导致生产力下降降6保修或是明明显制造造或是装装配投诉诉7由于组分有有缺陷而而引起客客户的不满但尚未彻底失效效8由于失效引引起客户户的极度不满，但尚未

24、影响安全或或是违反政府府条例9由于安全系系统的反反作用而而使客户户处于危危险之中，但但在失效效或是违违反政府府条例之前前有预先警告10由于安全系系统的反反作用而而使客户户处于危危险之中，且且安全系系统失效之之前或是是违反政府府条例之前前毫无预预先警告告*这里的“客户”指代的的是受到到工艺/产品/操作影影响的人人或工序序B 发生频频率的评定等级能力已知能力未知等级发生的可能能性等级发生的可能能性11 in 1,0000,0000 (CCpk1.667)1发生的可能能性很小小21 in 20,0000 (CCpk=1.333)2失败的比例例低，并并且有支支持文件件说明31 in 5,0000 (C

25、ppk1)3失败的比例例低，但但是没有支持持文件说说明41 in 2,0000 (Cppk1.667)100%1确信潜在缺缺陷在抵抵达下一一过程前被被发现或被被防止21 in 20,0000 (CCpk=1.333)99%2几乎可以确确定潜在在的缺陷陷在抵达达下一个过过程前被被发现或被被防止31 in 5,0000 (Cppk1)95%3潜在缺陷在在抵达下下一个过过程前未未被发现现的可能能性很小小41 in 2,0000 (Cppk11)90%4潜在缺陷在在抵达下下一个过过程前可可以由过过程控制制发现或防防止51 in 500085%5潜在缺陷在在抵达下下一个过过程前未未被发现现的可能能性属于

26、中等等61 in 100080%6潜在缺陷在在抵达下下一个过过程前不大大可能由由过程控控制发现现或防止止71 in 5070%7潜在缺陷在在抵达下下一个过过程前被被发现的可可能性很很小81 in 2060%8潜在缺陷在在抵达下下一个过过程前被被发现的可可能性非非常小91 in 1050%9目前的控制制方法甚甚至可能能检测不不出潜在在的缺陷陷101 in 250%10目前的控制制方法绝绝对不可可能检测测出潜在在的缺陷陷附录2Chank(chank2006) 第 23 页 共 23 页2022-10-8附件3 发发酵工艺FMEEA 分析实实例工序：ABBC产品发酵工序序 FMEEA编码：FM007

27、01101 项目团队：ABC产品工作作组 准备人：QA主管-Chhankk工作地点：第五发发酵车间 FMEEA时间（原原始）：20007年1月5日 修改：工序潜在失效模模式潜在失效影影响SEV潜在失效原原因OCC当前工序控控制DETRPN推荐措施负责人和目目标完成日日期发酵工序培养基灭菌菌 染菌8温度不够4温度计264加强仪表校校验Jane, Jaan., 200078压力不够4压力表264加强仪表校校验Jane, Jaan., 200078时间不够6手表296使用统一的的经过校验的计时器，建建立过程记录Jane, Jaan., 20007发酵罐罐体体维护漏洞/磨损损8阀门垫圈磨磨损5目测52

28、00采用不同材材质的垫圈，选用耐磨磨损的Paul, Feeb, 200078罐体缝隙4目测5160加强罐体的的维修和更更换，缩短大修修周期Mike, Maarchh, 220077无菌接种缺缺陷染菌8操作不当2无348加强员工培培训Jeff, Feeb, 200078接种管道泄泄漏2目测464建立管道预预检规程程并记录录，及时维维修保养Jeff, Feeb, 20007接种量不足足或过量4对菌种不熟熟悉3计量224空气过滤缺缺陷过滤器破损损7压力大2压力表3427过滤器质量量不稳定6无6252更换新的供供应商，提提供更加加优良的过滤滤器Paul, Feeb, 20007发酵液无菌菌检查pH值超

29、标标6投料不均匀匀5pH计390菌丝检查缺缺陷5取样不均匀匀4无5100多点均匀取取样杂菌检查缺缺陷5取样不均匀匀4无5100多点均匀取取样染菌罐清洗洗/灭菌缺陷陷外物污染5清洁方法缺缺陷4冲洗取样检检测360染菌6灭菌不彻底底5无4120。*表格格式式可以根根据实际际习惯进进行改变变！相关分析根根据我本本人的经经验判断断罗列，不不足之处处还请修修正。注：这里的的发生频频率的判判断是根根据该厂厂以往10年的实实际事故故发生率率的平均均值来评评估的。 休息息，休息息一下！作业1：请请用组建建项目小小组应用用FMEEA分析贵贵司任何何一个工工艺过程程，并使使用帕累累托图列列出每个个事件的的“关键少少数”原因，最最后提出出相关的的整改意意见。What is youur qquesstioon aabouut tthiss leessoon?