天然产物化学的全合成精.ppt

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1、天然产物化学的全合成第1页，本讲稿共14页一天然产物全合成一天然产物全合成的意义的意义 全全合合成成是是确确定定复复杂杂天天然然产产物物精精确确化化学学结结构构的的直直接接和和有有力力的的方方法法。全合成的意义：全合成的意义：(1).由合成决定结构；由合成决定结构；早期研究工作所需，对所推测结构验证。早期研究工作所需，对所推测结构验证。(2).突破天然材料的限制；突破天然材料的限制；例如：可的松，需用例如：可的松，需用2 2万只牛的肾上腺作原料才可分离出万只牛的肾上腺作原料才可分离出200mg200mg；抗癌药紫杉醇，需抗癌药紫杉醇，需1111吨红豆杉树木吨红豆杉树木(约约48004800棵树

2、棵树)才可得才可得紫杉醇紫杉醇1kg1kg。第2页，本讲稿共14页(3).(3).解决自然界没有的衍生物；解决自然界没有的衍生物；天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、毒性更天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生物或合成代用品。低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生物或合成代用品。红霉素红霉素罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉素，可的松罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉素，可的松醋酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻松等地塞米松、倍他米松、氟轻松等。(4).(4).期待发现新反应，新理论。期待发现新反

3、应，新理论。WoodwardWoodward在维生素在维生素B B1212的人工合成过程中，发现和总结了协同反应的人工合成过程中，发现和总结了协同反应过程中的过程中的轨道对称守恒原则轨道对称守恒原则，这一规律的揭示对有机化学理论的发，这一规律的揭示对有机化学理论的发展起了推动作用，对合成有机化学的理论和方法具有深远的指导意展起了推动作用，对合成有机化学的理论和方法具有深远的指导意义。义。第3页，本讲稿共14页二二.全合成发展过程全合成发展过程（四位化学家）：（四位化学家）：Wohler：1827年尿素的人工合成。年尿素的人工合成。合成的历史开端合成的历史开端。Robinson (1947年年诺

4、诺贝贝尔尔化化学学奖奖)：有有机机结结构构电电子子理理论论的的发发展展和逐步完善和逐步完善。1917年脱品酮年脱品酮(tropanone)全合成。全合成。全合成的开始。全合成的开始。Woodward (1965年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖)：1944年合成了年合成了奎宁奎宁(quinine)，1954年全合成年全合成马钱子碱马钱子碱(strychnine)，两项工作是重要，两项工作是重要里程碑，里程碑，1973年又与年又与Eschenmoser合作实现了合作实现了维生素维生素B12的人工合的人工合成。成。复杂结构天然产物全合成复杂结构天然产物全合成。Corey(1990年年诺诺贝贝尔尔化化学学

5、奖奖)：逆逆合合成成分分析析法法和和合合成成子子概概念念，为为现现代代合合成成化化学学理理论论和和方方法法的的理理性性化化认认识识和和天天然然产产物物化化学学合合成成的广泛、深入开展奠定了基础。的广泛、深入开展奠定了基础。第4页，本讲稿共14页R.B.Woodward的贡献的贡献:(1).将物理方法用到有机化学：将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray(2).将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。(3).全合成工作：全合成工作：(A).能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。(B).将合成目的放在研

6、究新反应之前。将合成目的放在研究新反应之前。(C).先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立体化学。先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立体化学。(D).常常选选择择一一个个由由天天然然有有机机物物降降解解而而成成的的中中间间物物作作为为合合成成路线的中间体。路线的中间体。第5页，本讲稿共14页 1954年年，28步步，总总产产率率0.00006%(Woodward)；1994年年，15步，总产率步，总产率10%(Rawal)。天天然然产产物物的的种种类类繁繁多多，化化学学结结构构极极其其多多样样、复复杂杂，其其合合成成研研究究是是一一项项极极富富挑挑战战性性和和探探索索性性的的工工作作

7、，也也是是最最能能体体现现化化学学家家创创造性和智慧、灵感的研究领域。造性和智慧、灵感的研究领域。半个世纪以来，有机合成在半个世纪以来，有机合成在路线设计、方法和试剂等各方路线设计、方法和试剂等各方面都取得了巨大的进展。面都取得了巨大的进展。马钱子碱：马钱子碱：第6页，本讲稿共14页三三.合成实例合成实例1.Woodward的利血平（的利血平（reserpine）合成路线：）合成路线：第7页，本讲稿共14页第8页，本讲稿共14页a.a.PhH,回流回流.b.Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.c.Br2;NaOH,MeOH.d.NBS(aq)H2SO4,30.e.CrO3/HOAc;Zn/HO

8、Ac。f.CH2N2;Ac2O;OsO4,NaClO3,H2O.g.HIO4;CH2N2.h.PhH.i.NaBH4/MeOH.j.POCl3;NaBH4.k.KOH/MeOH;HCl;DCC/Py.l.t-BuCO2H,二甲苯二甲苯.m.NaOMe,MeOH,回流回流;3,4,5-(MeO)3C6H2COCl,吡啶吡啶.共十三步共十三步第9页，本讲稿共14页2.2.喜树碱（喜树碱（CamptothecinCamptothecin）的合成）的合成 喜树碱（喜树碱（CamptothecinCamptothecin，CPTCPT）是从我国特有栱桐科植物喜）是从我国特有栱桐科植物喜树中分离得到的一种

9、天然生物碱。树中分离得到的一种天然生物碱。CPTCPT及其衍生物由于具有独特及其衍生物由于具有独特的作用机制已经成为近的作用机制已经成为近2020年来抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已年来抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已有有3 3个喜树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于临床研究个喜树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于临床研究阶段。阶段。19751975年，年，Corey E.J.Corey E.J.等人首次以等人首次以3,4-3,4-呋喃二甲酸为起始原料，呋喃二甲酸为起始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。喜树碱是我国特有植物喜树合成了具有光学活性的天然喜树碱。喜树碱是我国特有植物

10、喜树中发现的具有抗癌活性的成分。中发现的具有抗癌活性的成分。19661966年年WallWall首先报道从喜树杆中首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱，继分离得到喜树碱，继Corey E.J.Corey E.J.等人之后，等人之后，19781978年我国科学家年我国科学家合成了消旋的喜树碱。合成了消旋的喜树碱。第10页，本讲稿共14页第11页，本讲稿共14页第12页，本讲稿共14页1978年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下：年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下：a.K2CO3,DMF,丙烯酸甲酯丙烯酸甲酯;b.HCl,HAc;c.(CH2OH)2;d.(EtO)2CO,NaH,PhCH3;e.C2H

11、5I,NaH,DMF;f.HCl-HAc;g.Ac2O-HAc,H;h.NaNO2;i.CuCl2,DMF,O.第13页，本讲稿共14页 在上述合成路线中，在上述合成路线中，B、C、D环的形成都很简洁，合成的中环的形成都很简洁，合成的中心工作是围绕心工作是围绕E环而展开的，其中形成化合物环而展开的，其中形成化合物I是该路线的关键是该路线的关键所在，这一步使得所在，这一步使得20-位碳原子活化，使后面的反应能顺利地进位碳原子活化，使后面的反应能顺利地进行，从而形成行，从而形成20-位的季碳。这条路线的另一个特点是所用的位的季碳。这条路线的另一个特点是所用的试剂都很简单，合成中的分离方法主要是重结晶，几乎不用试剂都很简单，合成中的分离方法主要是重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达柱层析，共总产率高达18%。对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义，目前用对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义，目前用于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康（于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康（topotecan），已被美国），已被美国FDA于于1996年批准上市，由年批准上市，由Smithk-line-Beecham（现为（现为GSK）公司）公司生产。生产。Topotecan已被广泛用于治疗卵巢癌与小细胞肺癌。已被广泛用于治疗卵巢癌与小细胞肺癌。第14页，本讲稿共14页