第五章消化系统药物.ppt

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1、第五章消化系统药物第五章消化系统药物1 1现在学习的是第1页，共95页人体消化系统及其用药人体消化系统及其用药抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药止吐药止吐药止吐药催吐药催吐药现在学习的是第2页，共95页第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents现在学习的是第3页，共95页各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征 皮皮肤肤或或粘粘膜膜坏坏死死脱脱落落后后形形成成的的组组织织缺缺损损现在学习的是第4页，共95页pH2pH7HCO-3H+粘液粘液粘液粘液碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶现在学习

2、的是第5页，共95页各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一抗酸药一抗酸药现在学习的是第6页，共95页各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H H2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂现在学习的是第7页，共95页胃酸分泌示意胃酸分泌示意ss现在学习的是第8页，共95页各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝现在学习的是第9页，共95页各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为：胃内几乎是

3、无菌的胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的19821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 现在学习的是第10页，共95页电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌现在学习的是第11页，共95页抗微生物药物抗微生物药物现在学习的是第12页，共95页2005诺奖诺奖-马歇尔和沃伦马歇尔和沃伦现在学习的是第13页，共95页一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor Antagonist现在

4、学习的是第14页，共95页一，西咪替丁一，西咪替丁 CimetidineCimetidine甲氰咪呱甲氰咪呱泰胃美泰胃美 TagamentTagament现在学习的是第15页，共95页1 1，发现，发现组胺的作用组胺的作用组胺的作用组胺的作用在在在在20202020世纪世纪世纪世纪40404040年代，发现年代，发现年代，发现年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 现在学习的是第16页，共95页抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过

5、敏疾病抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H H H H1 1 1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 现在学习的是第17页，共95页H H1 1和和H H2 2受体受体人们猜想：人们猜想：存在组胺受体的两个亚型存在组胺受体的两个亚型 H H2 2受体受体可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关现在学习的是第18页，共95页组胺的结构改

6、造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发因因H H1 1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分不变部分改变部分改变部分现在学习的是第19页，共95页组组组组胺胺胺胺激活受体激活受体激活受体激活受体受体结合点受体结合点受体结合点受体结合点额外功能基额外功能基额外功能基额外功能基拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体假想的假想的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第20页，共95页发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N N 胍基组胺胍基组胺有抗有抗H H2 2受体作用受体作用证实

7、了设想证实了设想现在学习的是第21页，共95页第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较拮抗作用较拮抗作用较拮抗作用较N N N N 胍基组胺强胍基组胺强胍基组胺强胍基组胺强100100100100倍，且选择性好倍，且选择性好倍，且选择性好倍，且选择性好 口服无效口服无效口服无效口服无效 现在学习的是第22页，共95页动态构效分析方法动态构效分析方法+现在学习的是第23页，共95页研究方向研究方向假设：假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同

8、，则拮抗作用可能增如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强强强强 1111，4444互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向明确研究方向 通过基的变化，增加通过基的变化，增加通过基的变化，增加通过基的变化，增加1111，4444互变异构体的量互变异构体的量互变异构体的量互变异构体的量 现在学习的是第24页，共95页得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基

9、换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 环的环的5 5位接上的甲基位接上的甲基 使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加现在学习的是第25页，共95页甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的11，44异构体占优势异构体占优势体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比BurimamideBurimamideBurimamideBurimamide强强强强8-98-98-98-9倍倍倍倍 体内试验：对抗组

10、胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5 5 5 5倍倍倍倍 活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求现在学习的是第26页，共95页甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止现在学习的是第27页，共95页得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换

11、硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性减少碱性减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求现在学习的是第28页，共95页西咪替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 现在学习的是第29页，共95页西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978现在学习的是第30页，共95页西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸

12、剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗现在学习的是第31页，共95页西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时上市时上市时2020美元美元美元美元100100100100粒。粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。19881988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖现在学习的是第32页，共95页2 2，理化性质，理化性质

13、碱性碱性水解性水解性现在学习的是第33页，共95页水解产物水解产物氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍现在学习的是第34页，共95页3 3，体内代谢，体内代谢口服吸收良好口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70%70%药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出1212小时排除小时排除40-50%40-50%现在学习的是第35页，共95页4 4，临床作用，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗中断

14、用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 现在学习的是第36页，共95页副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用乳等副作用 停药后可消失停药后可消失 现在学习的是第37页，共95页二，雷尼替丁二，雷尼替丁 RanitidineRanitidine第二个上市的第二个上市的第二个上市的第二个上市的H H H H2 2 2 2受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第38页，共95页作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性

15、食管炎等溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强5-85-8倍，对胃及十二指肠溃疡倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高疗效高 速效和长效速效和长效 现在学习的是第39页，共95页雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用较西咪替丁小较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 现在学习的是第40页，共95页三，其它三，其它H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第41页，共95页H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团现在学习的是第42页，共95页罗沙替丁罗沙替丁现在学习的是第43页，共95页二、

16、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor现在学习的是第44页，共95页质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最强、作用最强3 3、作用专一，选择性高，副作用较小、作用专一，选择性高，副作用较小现在学习的是第45页，共95页一，奥美拉唑一，奥美拉唑现在学习的是第46页，共95页1 1，奥美拉唑的发现，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中的衍生物中利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑替莫拉唑现在学习的是第47页，共95页2 2，奥美拉唑的理化

17、性质，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸对强酸 不稳定不稳定 应低温避光保存应低温避光保存 弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性现在学习的是第48页，共95页3 3，作用机制，作用机制次次次次磺磺磺磺酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的前前前前药药药药(p p p pr r r ro o o od d d dr r r ru u u ug g g g)现在学习的是第49页，共95页作用机制作用机制药药药药物物物物与与与与质质质质子子子子泵泵泵泵以以以以共共共共价价价价键键键键结结结结合合合合现在学习的是第50页，共95页4 4，临床作用，临床作用治疗十二指

18、肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等返流性食管炎等 较西咪替丁强较西咪替丁强 5-85-8倍倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 现在学习的是第51页，共95页特点特点比传统的比传统的H H2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少不良反应少 自自19971997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位跃居首位 现在学习的是第52页，共95页5 5，其它质子泵抑制剂，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚

19、磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑兰索拉唑泮妥拉唑泮妥拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑现在学习的是第53页，共95页亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性硫硫硫硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫上两个烃基不同时，硫有手性有手性有手性有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性现在学习的是第54页，共95页6 6，质子泵抑制剂的缺陷，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制长期抑制胃酸分泌，会诱发胃

20、窦反馈机制 导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合非共价件键的结合现在学习的是第55页，共95页研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂现在学习的是第56页，共95页第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic现在学习的是第57页，共95页一，呕吐及止吐药的分类一，呕吐及止吐药的分类人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕

21、吐频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症现在学习的是第58页，共95页呕吐反射环呕吐反射环多多种种神神经经递递质质影影响响 现在学习的是第59页，共95页止吐药止吐药组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂现在学习的是第60页，共95页二，昂丹司琼二，昂丹司琼*咔唑环上的咔唑环上的咔唑环上的咔唑环上的3 3 3 3位碳具有手性位碳具有手性位碳具有手性位

22、碳具有手性（R R R R）体的活性较大）体的活性较大）体的活性较大）体的活性较大使用外消旋体使用外消旋体使用外消旋体使用外消旋体 现光学活性的（现光学活性的（现光学活性的（现光学活性的（R R R R）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报现在学习的是第61页，共95页1，发现发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。的代表。九十年代初上市。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5-HT35-HT35-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。现在学习的是第62页，共95

23、页早年的研究早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine可对抗顺铂引可对抗顺铂引可对抗顺铂引可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐起的动物犬，雪貂的呕吐起的动物犬，雪貂的呕吐起的动物犬，雪貂的呕吐 MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine是多巴胺是多巴胺是多巴胺是多巴胺D2D2D2D2受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂 镇吐作

24、用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2D2D2D2受体无关受体无关受体无关受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT35-HT35-HT35-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的受体拮抗剂的对抗药物导致的受体拮抗剂的对抗药物导致的受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制呕吐的作用机制呕吐的作用机制呕吐的作用机制 现在学习的是第63页，共95页5-HT3受体受体 5-5-5-5-羟基色胺（羟基色胺（羟基色胺（羟基色胺（5-HT5-HT5-HT5-HT）具有多种生理功能）具有多种生理

25、功能）具有多种生理功能）具有多种生理功能 神经递质神经递质神经递质神经递质 自身活性物质自身活性物质自身活性物质自身活性物质 3 3 3 3个亚型个亚型个亚型个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同选择性激动剂和拮抗剂的不同受体受体受体受体-配基亲和力配基亲和力配基亲和力配基亲和力受体的化学结构受体的化学结构受体的化学结构受体的化学结构细胞内转导机制细胞内转导机制细胞内转导机制细胞内转导机制 现在学习的是第64页，共95页先导化合物先导化合物以以5-HT5-HT，和，和Metoclopramine为先导为先导 吲哚环结构吲哚环结构苯甲酰胺类苯甲酰胺

26、类现在学习的是第65页，共95页苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineMetoclopramine现在学习的是第66页，共95页咔唑酮的母核咔唑酮的母核 吲哚并环己酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表六十年代末发表六十年代末发表六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工

27、作抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法成熟的合成方法成熟的合成方法成熟的合成方法 现在学习的是第67页，共95页2，药理作用及应用，药理作用及应用强效强效强效强效 5-HT35-HT35-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 止吐剂量为止吐剂量为止吐剂量为止吐剂量为MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine有效剂量的有效剂量的有效剂量的有效剂量的1%1%1%1%高选择性高选择性高选择性高选择性对对对对5-HT15-HT15-HT15-HT1、5-HT25-HT25-HT

28、25-HT2、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素、肾上腺素1,21,21,21,2、1111、胆碱、胆碱、胆碱、胆碱、GABAGABAGABAGABA、组、组、组、组胺胺胺胺H1H1H1H1、H2H2H2H2、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小 现在学习的是第68页，共95页 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的癌症病人因化疗或

29、放疗引起小肠与延髓的5-HT5-HT5-HT5-HT释放，通过释放，通过释放，通过释放，通过5-HT35-HT35-HT35-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 OndansetronOndansetronOndansetronOndansetron可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治

30、疗辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐 现在学习的是第69页，共95页3，基本药效结构，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心碱性中心碱性中心碱性中心 现在学习的是第70页，共95页验证验证较强的拮抗较强的拮抗5-HT35-HT3受体的作用受体的作用支持模型支持模型 现在学习的是第71页，共95页第三节促动力药第三节促动力药Prokinetics现在学习的是第72页，共95页一，简介一，简介促动力药是促使胃肠道内

31、容物向前移动的药物促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大多是常见病大多是常见病 现在学习的是第73页，共95页二，第一代促动力药二，第一代促动力药甲氧氯普胺甲氧氯普胺现在学习的是第74页，共95页临床应用临床应用 中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性

32、胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效非溃疡性消化不良亦有效非溃疡性消化不良亦有效非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺D2D2受体和受体和受体和受体和5-HT35-HT3受体有相似的分布受体有相似的分布受体有相似的分布受体有相似的分布大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2D2受体

33、拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5-HT35-HT3受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的受体拮抗剂的作用作用作用作用 现在学习的是第75页，共95页不良反应不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）状）常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 现在学习的是第76页，共95页三，第二代促动力药三，第二代促动力药多潘立酮多潘立酮现在学习的是第77页，共95页作用特点作用特点 较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正

34、常，促进胃排空可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与治疗适应证与治疗适应证与治疗适应证与MetoclopramineMetoclopramineMetoclopramineMetoclopramine相似相

35、似相似相似 用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳 现在学习的是第78页，共95页四，第三代促动力药四，第三代促动力药西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利现在学习的是第79页，共95页光学活性光学活性2 2 2 2个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子个手性碳原子有四个光学异构体有四个光学异构体药用其顺式的两个外消药用其顺式的两个外消旋体旋体现在学习的是第80页，共95页吸收与代谢吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效

36、应在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应代谢产物：代谢产物：代谢产物：代谢产物：去烃基和氧化去烃基和氧化 现在学习的是第81页，共95页作用机制作用机制u不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺D2受体受体 ，肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺受体，组胺H1和和H2受体，受体，阿片受体等。阿片受体等。u新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的的作用可能是激活了一种新发现的5-5-HT4HT4受体而起作用。受体而起作用。现在学习的是第82页，共9

37、5页作用特点作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。道的运动。道的运动。道的运动。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2D2受体拮抗剂强，选择性高，少受体拮抗剂强，选择性高，少有有Metoclopramine的椎体外系的副作用。的椎体外系

38、的副作用。现在学习的是第83页，共95页合成合成现在学习的是第84页，共95页辉煌的记录辉煌的记录u作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到19951995年，该品已载年，该品已载入英国药典和欧洲药典。入英国药典和欧洲药典。u在世界上主要的国家都已上市。在在世界上主要的国家都已上市。在19971997年，该品在世界最畅销年，该品在世界最畅销的的500 500 名处方药中，排名名处方药中，排名2525位，销售额为位，销售额为10.410.4亿美元。亿美元。现在学习的是第85页，共95页不良反应监测不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延在

39、该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长长QTQTQTQT间隔间隔间隔间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至至20002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386386例，其中例，其中125125例死亡例死亡 现在学习的是第86页，共95页新的新的“必利必利”促动力药促动力药 ItoprideItopride在在在在3030倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致倍西沙比利剂量不导致QTQT间期延长和室性心律失

40、常，代间期延长和室性心律失常，代间期延长和室性心律失常，代间期延长和室性心律失常，代谢不依赖谢不依赖谢不依赖谢不依赖P450P450MosaprideMosapride不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速不导致尖端扭转性室性行动过速依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利现在学习的是第87页，共95页第四节肝胆疾病辅助治疗药物第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary DiseasesAdjuvant for Hepatic and Biliary Diseases现在学习的是第88页，共95页病毒性肝炎病

41、毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生 现在学习的是第89页，共95页“保保肝肝药药物物”临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保

42、肝药物保肝药物保肝药物保肝药物”，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。，可用作对症治疗。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论的临床研究结论 现在学习的是第90页，共95页联苯双酯联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物我国创制的肝炎治疗的降酶药物现在学习的是第91页，共95页发现发现现代药学方法现代药学方法现代药学方法现代药学方法研究中药五味子的基础上研究中药五味子的基础上得到得到治疗肝炎的药物治疗肝炎的药物工程院士现在学习的是第92页，共

43、95页寻找五味子的有效成分寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。均为木脂素类似物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占谷丙转氨酶作用，含量仅占谷丙转氨酶作用，含量仅占谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%0.08%。现在

44、学习的是第93页，共95页现在学习的是第94页，共95页作用特点作用特点 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者 使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高使血清丙氨酸氨基酶升高 有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用 疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应疗效明显，无明显的副反应 远期疗效不巩固远期疗效不巩固远期疗效不巩固远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升但继续服药仍有效但继续服药仍有效但继续服药仍有效但继续服药仍有效 现在学习的是第95页，共95页