第十一章杂环类药物的质量分析.ppt
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1、第十一章杂环类药物第十一章杂环类药物的质量分析的质量分析现在学习的是第1页,共43页学习目标学习目标1.熟悉异烟肼和盐酸氯丙嗪的质量分析过程熟悉异烟肼和盐酸氯丙嗪的质量分析过程 和鉴别、质检查及含量测定方法。和鉴别、质检查及含量测定方法。2.了解异烟肼和盐酸氯丙嗪的结构。了解异烟肼和盐酸氯丙嗪的结构。现在学习的是第2页,共43页杂环化合物:杂环化合物:指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳原指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳原子(如子(如O、S、N等)的化合物。等)的化合物。非碳非碳 原子称为杂原子原子称为杂原子现在学习的是第3页,共43页具有杂环结构的药物很多,例如吡啶类、吲哚类、具有杂环结构的
2、药物很多,例如吡啶类、吲哚类、托烷类、喹诺酮类、吩噻嗪类、苯并二氮卓类等。本章托烷类、喹诺酮类、吩噻嗪类、苯并二氮卓类等。本章主要介绍吡啶类药物异烟肼和吩噻嗪类药物盐酸氯丙嗪主要介绍吡啶类药物异烟肼和吩噻嗪类药物盐酸氯丙嗪的质量分析。的质量分析。异烟肼 现在学习的是第4页,共43页第一节第一节 异烟肼的质量分析异烟肼的质量分析 异烟肼是一种抗结核药,它的化学结构为异烟肼是一种抗结核药,它的化学结构为4-4-吡啶甲酰肼,是吡啶甲酰肼,是以以4-4-甲基吡啶为原料,在金属钒催化剂的催化下,与空气中的氧甲基吡啶为原料,在金属钒催化剂的催化下,与空气中的氧作用,氧化成为异烟酸;再和水合肼缩合制备而成。
3、作用,氧化成为异烟酸;再和水合肼缩合制备而成。中国药典中国药典20102010年版除了收载异烟肼原料,还收载了异烟肼片、注射用异年版除了收载异烟肼原料,还收载了异烟肼片、注射用异烟肼等剂型。烟肼等剂型。现在学习的是第5页,共43页一、异烟肼的质量标准一、异烟肼的质量标准 异烟肼原料质量标准查阅(中国药典异烟肼原料质量标准查阅(中国药典20102010年版第年版第二部二部294294页)。页)。通过课前预习,思考完成下列问题?通过课前预习,思考完成下列问题?1.你能自己在中国药典上找到注射用异烟 肼的质量标准吗?2.分析异烟肼分子结构上有哪些官能团。现在学习的是第6页,共43页二、质量标准解读二
4、、质量标准解读(一)(一)鉴别鉴别(二)(二)检查检查(三)(三)含量测定含量测定现在学习的是第7页,共43页第第1节节 吡啶类药物吡啶类药物一、结构特点一、结构特点异烟肼 尼可刹米 均含吡啶环均含吡啶环现在学习的是第8页,共43页二、性质二、性质(1)吡啶环上)吡啶环上N原子:原子:弱碱性弱碱性 pKb8.8,可用非水滴可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别(2)吡啶环可发生开环反应)吡啶环可发生开环反应,可用于吡啶类,可用于吡啶类药物的鉴别药物的鉴别(3)共轭结构)共轭结构:UV、IR吸收吸收(4)水解性)水解性:易水解,遇碱水解后,释放易水
5、解,遇碱水解后,释放 二乙胺,能使二乙胺,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色,故可湿润的红色石蕊试纸变蓝色,故可 进行鉴别。进行鉴别。现在学习的是第9页,共43页(一)鉴别(一)鉴别(一)酰肼基团的反应(一)酰肼基团的反应(异烟肼的鉴别异烟肼的鉴别)1 1、与氨制硝酸银试液反应、与氨制硝酸银试液反应异烟肼的吡啶环异烟肼的吡啶环位上被酰肼基取代,酰肼基具有较强的位上被酰肼基取代,酰肼基具有较强的还原性,可与不同的氧化试剂反应。在酸性条件下可与溴还原性,可与不同的氧化试剂反应。在酸性条件下可与溴酸钾、碘、溴、硝酸银等反酸钾、碘、溴、硝酸银等反 应,生成异烟酸并同时放出氮气。应,生成异烟酸并同时放出氮气。
6、异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼+AgNO+AgNO+AgNO+AgNO3 3 3 3异烟酸银异烟酸银异烟酸银异烟酸银+NN2 2+(白色)白色)白色)白色)AgAg现在学习的是第10页,共43页 2.缩合反应缩合反应 异烟肼异烟肼+香草醛香草醛-H2O异烟腙(黄色)异烟腙(黄色)熔点为熔点为228231方法:取异烟肼约0.1g,加水5ml 溶解后,加10香草醛的乙醇溶液 1ml,摇匀,微热,放冷,即析出黄色结晶;滤过,用稀乙醇重结晶,在105 干燥后,依法测定熔点,熔点为228231,熔融时同时分解。现在学习的是第11页,共43页3 3、红外光谱法、红外光谱法该法是专属性很强的鉴别方法,其红外光该法
7、是专属性很强的鉴别方法,其红外光吸收图谱应依次与对照的图谱一致。吸收图谱应依次与对照的图谱一致。4 4、高效液相色谱法、高效液相色谱法该法具有较强的分离能力,且有较高的灵敏度,该法具有较强的分离能力,且有较高的灵敏度,在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰在含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。现在学习的是第12页,共43页(二)尼可刹米的鉴别(二)尼可刹米的鉴别1.水解反应水解反应 尼可刹米尼可刹米 二乙胺二乙胺(臭气)(臭气)能使湿润的红色石蕊试纸变蓝能使湿润的红色石蕊试纸变蓝NaOH2.戊烯二醛反应 方法:
8、取本品1 滴,加水50ml,摇匀,分取2ml,加溴化氰试液2ml 与2.5苯胺溶液3ml,摇匀,溶液渐显黄色。现在学习的是第13页,共43页3.2,4-二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应在无水条件下,将吡啶及某些衍生物与在无水条件下,将吡啶及某些衍生物与2,4-二硝基氯苯混合共热或使其热至熔融,冷二硝基氯苯混合共热或使其热至熔融,冷却后加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解,溶却后加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解,溶液呈紫红色的反应。液呈紫红色的反应。现在学习的是第14页,共43页思考与交流思考与交流1.请问异烟肼吡啶环上的原子是碱性原子吗?2.异烟肼上的酰肼基与氨制硝酸银反应,是 利用它的什么化学性质?现在学习
9、的是第15页,共43页1 1、酸碱度、酸碱度异烟肼在酸或碱的存在下,酰肼可水解生成异烟酸和游离异烟肼在酸或碱的存在下,酰肼可水解生成异烟酸和游离肼。肼。影响水解的因素有光、温度、影响水解的因素有光、温度、pHpH等。等。(二)检查(二)检查现在学习的是第16页,共43页2 2、游离肼、游离肼来源:来源:1 1)合成工艺中:原料引入)合成工艺中:原料引入 2 2)贮藏过程中:降解产生)贮藏过程中:降解产生游离肼游离肼:毒性大,是一种诱变剂和致癌物质毒性大,是一种诱变剂和致癌物质国内外药典多数规定了异烟肼及其制剂中游离肼的限国内外药典多数规定了异烟肼及其制剂中游离肼的限度检查。度检查。方法:薄层色
10、谱法检查异烟肼原料和注射用异烟肼中方法:薄层色谱法检查异烟肼原料和注射用异烟肼中的游离肼的游离肼。肼对二甲基苯甲醛肼对二甲基苯甲醛腙腙(显色显色)对照对照硫酸肼硫酸肼显色显色对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛规定规定在硫酸肼斑点相应的位置上,在硫酸肼斑点相应的位置上,供试品不得显黄色斑点。供试品不得显黄色斑点。现在学习的是第17页,共43页3 3、有关物质、有关物质异烟肼生产中所用原料主要包括异烟酸和水合肼异烟肼生产中所用原料主要包括异烟酸和水合肼,异烟酸异烟酸是其主要降解产物是其主要降解产物中国药典中国药典20102010年采用高效液相色谱法为有关物质年采用高效液相色谱法为有关物质(异烟酸及其
11、他有关物质异烟酸及其他有关物质)进行限量检查进行限量检查。4 4、其他检查、其他检查溶液的澄清度、干燥失重、炽灼残渣、重金属检查溶液的澄清度、干燥失重、炽灼残渣、重金属检查等等。现在学习的是第18页,共43页思考与交流思考与交流1.异烟肼为什么要进行酸碱度检查?异烟肼为什么要进行酸碱度检查?2.异烟肼中游离肼的检查,异烟肼中游离肼的检查,中国药典中国药典 2010年版采用什么方法检查?年版采用什么方法检查?3.什么是什么是“有关物质有关物质”,为什么采用高效液相色谱法进行,为什么采用高效液相色谱法进行检查?检查?现在学习的是第19页,共43页高效液相色谱法:高效液相色谱法:中国药典中国药典20
12、102010年版规定异烟肼的含量年版规定异烟肼的含量测定:照高效液相色谱法(附录测定:照高效液相色谱法(附录V DV D)测定。)测定。色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以以0.02mol/L0.02mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pHpH值至值至6.06.0)-甲醇甲醇(85:1585:15)为流动相;检测波长为)为流动相;检测波长为262nm262nm。理论板数按异烟肼峰计算。理论板数按异烟肼峰计算不低于不低于40004000。测定法测定法 取本品适量,精密称定,加水溶解并稀释制成每取
13、本品适量,精密称定,加水溶解并稀释制成每1ml1ml中约含中约含0.1mg0.1mg的溶液,精密量取的溶液,精密量取10l10l注入液相色谱仪,记录色谱图;注入液相色谱仪,记录色谱图;另取异烟肼对照品适量,精密称定。同法测定。按外标法以峰另取异烟肼对照品适量,精密称定。同法测定。按外标法以峰面积计算,即得面积计算,即得。(三)含量测定(三)含量测定现在学习的是第20页,共43页思考与交流思考与交流1.试比较异烟肼原料和异烟肼片质量标准的试比较异烟肼原料和异烟肼片质量标准的 不同。不同。2.试比较新版药典与试比较新版药典与中国药典中国药典2005年版年版 对异烟肼原料和异烟肼片质量标准做了怎对异
14、烟肼原料和异烟肼片质量标准做了怎 样的改进?为什么?样的改进?为什么?现在学习的是第21页,共43页第二节第二节 盐酸氯丙嗪的质量分析盐酸氯丙嗪的质量分析 盐酸氯丙嗪是一种抗精神病药,它的化学结构为盐酸氯丙嗪是一种抗精神病药,它的化学结构为N,N-N,N-二甲基二甲基-2-2-氯氯-10H-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺盐酸盐。本品制备以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料,进丙胺盐酸盐。本品制备以邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料,进行行UllmannUllmann反应,在高温脱竣后,与硫熔融,环合成反应,在高温脱竣后,与硫熔融,环合成2-2-氯吩噻嗪母环,氯吩噻嗪母环,再与再与N,N-N,N-二甲基
15、二甲基-3-3-氯氯-丙胺缩合,最后成盐酸盐。丙胺缩合,最后成盐酸盐。中国药典中国药典20102010年年版除了收载盐酸氯丙嗪原料,还收载了盐酸氯丙嗪片、盐酸氯丙嗪注版除了收载盐酸氯丙嗪原料,还收载了盐酸氯丙嗪片、盐酸氯丙嗪注射液等剂型。射液等剂型。现在学习的是第22页,共43页一、盐酸氯丙嗪的质量标准一、盐酸氯丙嗪的质量标准 盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪原原料料质质量量标标准准查查阅阅(中中国国药药典典20102010年版第二部年版第二部784784页)。页)。通过课前预习,思考完成下列问题?通过课前预习,思考完成下列问题?1.你能在中国药典上找到盐酸氯丙嗪 注射液的质量标准吗?2.你能判断盐酸氯丙
16、嗪分子结构上的 10位侧链上的N原子碱性强弱吗?现在学习的是第23页,共43页二、质量标准解读二、质量标准解读(一)(一)鉴别鉴别(二)(二)检查检查(三)(三)含量测定含量测定现在学习的是第24页,共43页(一)鉴别(一)鉴别1 1、与氧化剂的显色反应、与氧化剂的显色反应 盐酸氯丙嗪结构中的硫氮杂蒽母核易被氧化,具有还原性,盐酸氯丙嗪结构中的硫氮杂蒽母核易被氧化,具有还原性,可被硝酸或硫酸氧化而呈色。可被硝酸或硫酸氧化而呈色。鉴别鉴别 取本品约取本品约10mg10mg,加水,加水1ml1ml溶解后,加硝酸溶解后,加硝酸5 5滴,滴,即显即显红色红色,渐变为,渐变为黄色黄色。现在学习的是第25
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