第十二章表观遗传学.ppt

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1、第十二章表观遗传学现在学习的是第1页，共50页遗传信息的传递：中心法则1.DNA自身通过复制传递遗传信息；2.DNA转录成RNA；3.RNA自身能够复制(RNA病毒)；4.RNA能够逆转录成DNA；5.RNA翻译成蛋白质。现在学习的是第2页，共50页现在学习的是第3页，共50页1939年年，生生 物物 学学 家家 Conrad Hal Waddington首首先先在在现现代代遗遗传传学学导导论论中提出了中提出了epigenetics这一术语，这一术语，表观基因型（表观基因型（epigenotype）并并于于1942年年定定义义表表观观遗遗传传学学为为“生生物物学学的的分支，研究基因型产生表型的

2、过程分支，研究基因型产生表型的过程”。现在学习的是第4页，共50页19871987年年，Hollidy Hollidy R R 对对表表观观遗遗传传学学进进行行了了较较为系统的描述。为系统的描述。他他认认为为表表观观遗遗传传学学是是研研究究不不涉涉及及DNADNA序序列列改改变变的的基基因因表表达达和和调调控控的的可可遗遗传传变变化化的的学学科科，或或者者说说是是研研究究从从基基因因型型演演绎绎为为表表型型的的过过程程中中规规律和机制的一门新兴的遗传学分支。律和机制的一门新兴的遗传学分支。概概念念：基基因因的的DNADNA序序列列不不发发生生改改变变的的情情况况下下，基基因因的的表表达达水水平

3、平与与功功能能发发生生改改变变，并并产产生生可可遗传的表型。遗传的表型。现在学习的是第5页，共50页遗遗传传与与表表观观遗遗传传基因序列发生改变基因序列发生改变基因序列未发生改变；可遗传基因序列未发生改变；可遗传现在学习的是第6页，共50页表观遗传学的特点：1 1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。2 2、基因表达的可变性。、基因表达的可变性。3 3、没有、没有DNADNA序列的改变或不能用序列的改变或不能用DNADNA序列变化序列变化来解释。来解释。现在学习的是第7页，共50页第一节第

4、一节 表观遗传学的分子机制表观遗传学的分子机制1.1.遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的编码模板。板。2.2.表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。遗传编码信息。DNADNA和染色质上的表观遗传修饰：和染色质上的表观遗传修饰：DNADNA甲基化；组蛋白修饰；甲基化；组蛋白修饰；RNARNA相关沉默（非编码相关沉默（非编码RNARNA）；染色质重塑。）；染色质重塑。现在学习的是第8页，共50页一、一、DNADNA甲基化机制甲基化机制DNADNA甲基化甲基化(DNAmethylation)(DN

5、Amethylation)是研究得是研究得最清楚、也是最重要的表最清楚、也是最重要的表观遗传观遗传修修饰饰形式，形式，主要是基因主要是基因组组DNADNA上的胞上的胞嘧啶嘧啶第第5 5位碳原子和位碳原子和甲基甲基间间的共价的共价结结合，胞合，胞嘧啶嘧啶由此被修由此被修饰为饰为5 5甲甲基胞基胞嘧啶嘧啶(5-methylcytosine(5-methylcytosine，5mC)5mC)。DNADNA甲基转移酶：甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTsDNA methyltransferases,DNMTs DNMT1 DNMT1；DNMT2DNMT2；DNMT3A;

6、DNMT3BDNMT3A;DNMT3BS-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸:S-adenosylmethionine,SAM:S-adenosylmethionine,SAMS-S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine:S-adenosylhomocysteine，SAHSAH现在学习的是第9页，共50页现在学习的是第10页，共50页在结构基因的在结构基因的55端调控区域端调控区域,CpG CpG二连核苷常常以成二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含簇串联形式排列，这种富含CpGCpG二连核苷的区域称为二连核苷的区域称为CpGCpG岛岛(CpG isla

7、ndsCpG islands)，其大小为，其大小为500-1000bp500-1000bp，约，约56%56%的的编码基因含该结构。编码基因含该结构。基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会阻碍转会阻碍转录因子复合体与录因子复合体与DNADNA的结合。的结合。lDNADNA甲基化一般与基因沉默相关联；甲基化一般与基因沉默相关联；l非甲基化一般与基因的活化相关联；非甲基化一般与基因的活化相关联；l而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联关联。现在学习的是第11页，共50页DNADNA甲基化对基因表达的时

8、空调控甲基化对基因表达的时空调控DNADNA甲基化状态的保持甲基化状态的保持DNADNA主动去甲基化主动去甲基化DNADNA全新甲基化全新甲基化现在学习的是第12页，共50页（一）（一）DNMTs(DNA methyltransferases)DNMTs(DNA methyltransferases)DNA DNA甲基转移酶甲基转移酶 结构特点：结构特点：-NH2 -NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互作用。相互作用。DNMT2DNMT2无。无。-COOH -COOH末端催化结构域，参与末端催化结构域，参与DNADNA甲基转移反应。

9、甲基转移反应。1.DNMT1 1.DNMT1 维持甲基化。位于维持甲基化。位于DNADNA复制叉中，主要复制时维持新生复制叉中，主要复制时维持新生链的甲基化，也有重新甲基化作用。链的甲基化，也有重新甲基化作用。现在学习的是第13页，共50页2.DNMT3 2.DNMT3（DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;DNMT3B；调控因子；调控因子DNMT3LDNMT3L）重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，重复序列甲基化。重复序列甲基化。DNMT3LDNMT3L缺乏缺乏-COOH-COOH末端催化结构域。末端催化结构域。（二）（二）DNMTsDNMTs与

10、细胞增殖和分化与细胞增殖和分化 DNMTs DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育中参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育中基因表达的重新编程，可遗传。基因表达的重新编程，可遗传。DNA DNA甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。甲基化异常：甲基化增强、甲基化降低。与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。（三）（三）DNADNA去甲基化作用（不讲）去甲基化作用（不讲）现在学习的是第14页，共50页二、组蛋白修饰现在学习的是第15页，共50页现在学习的是第16页，共50页v组蛋白密码组蛋白密码v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类组蛋白中

11、被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（型被称为组蛋白密码（histone code）。）。v组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价修组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活性饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活性状态，为其他蛋白与状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协同或的结合产生协同或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。v类型：类型：乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，SUMOSUMO化，化，ADPADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸异构化。核糖化，脱氨基化，脯氨酸异构化。现在学

12、习的是第17页，共50页(一）组蛋白乙酰化作用一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白组蛋白N N末端末端 Lys Lys 上，组蛋白乙酰化能选择性上，组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，开放某些基因的转录，增强其表达水平开放某些基因的转录，增强其表达水平 。组蛋白乙酰化转移酶组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAThistone acetyltransferase,HAT）组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAChistone deacetylase,HDAC

13、）HATHAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；促进基因的转录，松散的常染色质状态；HDACHDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。现在学习的是第18页，共50页（二）组蛋白甲基化作用（二）组蛋白甲基化作用发生在发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 和和 Arg Arg 残基上，精氨酸残基上存残基上，精氨酸残基上存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存在单在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存在单甲基化、双甲基化和三甲基化甲基化、双甲基化和三甲基化3 3种状态。种状态。组蛋白甲基转移酶组蛋白甲基转移酶（histone methylt

14、ransferasehistone methyltransferase，HMTHMT）赖氨酸特异性赖氨酸特异性SETSET结构域结构域HMTHMT：H3K4;H3K9;H3K27;H4K20H3K4;H3K9;H3K27;H4K20非非SETSET结构域结构域HMTHMT：H3K79H3K79精氨酸甲基化酶：精氨酸甲基化酶：H3R2;H3R17;H3R26;H4R3H3R2;H3R17;H3R26;H4R3组蛋白去甲基转移酶：组蛋白去甲基转移酶：H3K4;H3K9H3K4;H3K9（LSD1,LSD1,第一个发现的第一个发现的 组蛋白去甲基转移酶）。组蛋白去甲基转移酶）。现在学习的是第19页，

15、共50页组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和程度，激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和程度，引发不同的效应。引发不同的效应。转录始动及延伸：转录始动及延伸：H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4 H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散常染色质。甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散常染色质。转录延伸：转录延伸：HK36me2/me3HK36me2/me3转录抑制：转录抑制：H3K9;H3K27;H4K20H3K9;H3

16、K27;H4K20。H3K9 H3K9甲基化位于凝缩异染色质甲基化位于凝缩异染色质中心粒；端粒；中心粒；端粒；失活失活X X染色体，沉默基因启动子。染色体，沉默基因启动子。现在学习的是第20页，共50页H3-K9转录抑制；H3-K4转录活化现在学习的是第21页，共50页三、其他表观遗传过程三、其他表观遗传过程（一）非编码（一）非编码RNARNA的表观遗传学的表观遗传学非编码非编码RNARNA（non-protein-coding RNA,ncRNA)non-protein-coding RNA,ncRNA)tRNA,rRNA;tRNA,rRNA;短链非编码短链非编码RNA,RNA,长链非编码长

17、链非编码RNARNA。1.1.短链非编码短链非编码RNARNA短链短链RNA(RNA(又称小又称小RNA)RNA)，小干涉，小干涉RNA(short interfering RNA RNA(short interfering RNA,siRNA,siRNA双链双链)和和 微小微小RNA(microRNA,miRNARNA(microRNA,miRNA单链单链)。RNA RNA干扰（干扰（RNAiRNAi）：是通过小）：是通过小RNARNA分子在分子在mRNAmRNA水平上介导水平上介导mRNAmRNA的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。诱导染色质结构的改变诱

18、导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运决定着细胞的分化命运,还对外源还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。现在学习的是第22页，共50页2.2.长链非编码长链非编码RNA RNA(long noncoding RNA,lncRNA)(long noncoding RNA,lncRNA)长度超过长度超过200bp200bp；Xist Xist基因基因17kb17kb非编码RNA在在DNADNA甲基化和组蛋白修饰的参与下共甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持同导致并维持X X染色体的失活；染色体的失活；其他长链非编码其他长链非编码RNARNA

19、参与染色质修饰；基因组修饰；转录激活；参与染色质修饰；基因组修饰；转录激活；转录干扰；核内复制等。转录干扰；核内复制等。位置结构分类：正义（位置结构分类：正义（sense);sense);反义反义(antisense)(antisense)；双向双向(bidirectional);(bidirectional);内含子间内含子间(intronic);(intronic);基因间基因间(intergenic);5(intergenic);5种种lncRNAlncRNA。（二）（二）PolycombPolycomb蛋白表观遗传调控（不讲）蛋白表观遗传调控（不讲）（三）染色体位置效应（不讲）（三）染

20、色体位置效应（不讲）现在学习的是第23页，共50页现在学习的是第24页，共50页第二节第二节 表观遗传学的功能表观遗传学的功能 一、一、X X染色体失活的表观遗传学染色体失活的表观遗传学1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，X染色体基因的剂量补偿。XYXXX-染色体失活染色体失活现在学习的是第25页，共50页2022年年10月月10日日（一）（一）X X失活中心失活中心1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X X失活中心失活中心(X-inactivation center，Xic)，X失活中心有“记数”和

21、“选择”的功能。长1Mb,4个已知基因：Xist；Xce；Tsix；DXPas34X失活特异转录基因（X-inactivion specific transcript,Xist）17kb非编码RNA XistRNA锚钉样整体包裹X，异染色质化和失活现在学习的是第26页，共50页2022年年10月月10日日2727X染染色色体体失失活活过过程程模模式式图图裂解裂解现在学习的是第27页，共50页X控制元件(X controlling element,Xce)导致了X失活的偏向，如果两个X染色体带有相同的Xce等位基因（纯合的），那么X失活是随机的；如果一个X染色体带有弱Xce等位基因，而另一个X染

22、色体带有强Xce等位基因（杂合的），则X失活就会发生偏向，前者的X失活几率比后者的大。现在学习的是第28页，共50页TsixTsix基因：基因：Xist反义基因，瞬时调控元件，TsixTsix RNA是Xist RNA的反义RNA，对Xist起负调节作用。具染色体屏障调节蛋白CTCF结合位点，在增强子阻断中可以发挥功能。TsixTsix基因和CTCF共同组成了Xist的外源开关功能。DXPas34DXPas34基因基因：靠近Tsix主要启动子的DXPas34富含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对TsixTsix基因调控影响基因调控影响X染色体失活。现在学习的是第29页，共50页2022年年

23、10月月10日日失活X染色体特点：组蛋白修饰组蛋白修饰-组蛋白组蛋白H3H3、H4H4不被乙酰化不被乙酰化是X失活染色体的一个重要特征 甲基化甲基化-CpG-CpG岛的高度甲基化岛的高度甲基化是维持失活的另一个重要因素。现在学习的是第30页，共50页（二）与X X染色体失活相关的疾病染色体失活相关的疾病 不对称不对称X X染色体失活。染色体失活。Wiskott-Aldrich Wiskott-Aldrich综合征：综合征：XRXR 免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。WASP WASP基因突变，多男患；女患者由于携带基因突变，多男患；女患者由于携带正常正常WASPW

24、ASP基因基因X X染色体过多失活导致。染色体过多失活导致。现在学习的是第31页，共50页第二节第二节 遗传印记遗传印记马马驴驴驴（驴（3131对）对）马马(32(32对）对）马骡马骡驴骡驴骡现在学习的是第32页，共50页(一一)遗传印记遗传印记是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。一对等位基因之间存在功能上的差异。基因印记过程基因印记过程l印记的去除印记的去除（去甲基化）（去甲基化）印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。期阶段。父源将甲基直接去除。父源将甲基直接去

25、除。l印记的形成印记的形成（重新甲基化）（重新甲基化）印记形成于成熟配子，并持续到出生后。印记形成于成熟配子，并持续到出生后。l印记的维持印记的维持（甲基化维持）（甲基化维持）母源甲基化维持失败母源甲基化维持失败现在学习的是第33页，共50页遗遗传传印印记记的的形形成成子代子代精子精子卵子卵子印记基因印记基因印记基因印记基因父亲父亲母亲母亲印记去除印记去除印记去除印记去除印记形成印记形成配子配子基因印记过程来自父方和母方的等位基因基因印记过程来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式具有不同的甲基化模式现在学习的是第34页，共50页（二）遗传印记的特点（二）遗传印记的特点遗传印记基因遍布基因

26、组，遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因多印记基因聚集成簇形成聚集成簇形成12个染色体印记区。个染色体印记区。遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因的重组率高于雌性印记基因。的重组率高于雌性印记基因。印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中Ins1和和Ins2同时表达，在卵黄中同时表达，在卵黄中Ins1表达。表达。遗传印记在世代传递中可以逆转。遗传印记在世代传递中可以逆转。现在学习的是第35页，共50页（三）印记基因及其可能的调控方式（三）印记基因及其可能的调控方式 遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印记中心遗传印记是生

27、殖细胞系的一种表观遗传修饰；印记中心（imprinting center,ICs)imprinting center,ICs)直接介导了不同亲本来源的印直接介导了不同亲本来源的印记基因的记基因的DNADNA甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过程甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过程中的维持和传递。中的维持和传递。胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子2-2-父源表达父源表达 （insulin-like growth factor,IGF2)insulin-like growth factor,IGF2)H19H19（非编码（非编码RNARNA）-母源表达母源表达差异甲基化区域差异甲基化区域-富含富含

28、CpGCpG岛岛 (differentially methylated region,DMR)(differentially methylated region,DMR)5-IGF2 DMR-H19-3现在学习的是第36页，共50页交互易换式印记调节（增强子交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式染色体屏障调节模式)methyl-CpG binding proteins(MBDs)DMR DMR 隔离子（隔离子（insulator)-insulator)-染色质屏障作用染色质屏障作用MBDsIGF2DMRH19组织特异性增强子组织特异性增强子父源等位基因父源等位基因IGF2DMRH19母

29、源等位基因母源等位基因CTCFCTCF三、衰老的表观遗传学（不讲）三、衰老的表观遗传学（不讲）现在学习的是第37页，共50页第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病一、癌症的表观遗传学低甲基化低甲基化甲基化甲基化现在学习的是第38页，共50页肿瘤生成中的肿瘤生成中的DNADNA甲基化改变模式：甲基化改变模式：异常甲基化的两个方面：肿瘤局部相关基因的高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基因组的低甲基化（原癌基因去甲基化激活）。DNA修复基因的高甲基化侵袭抑制基因的高甲基化现在学习的是第39页，共50页CpG甲基化导致肿瘤抑制基因转录失活是肿瘤发生的重要机制之一。高甲基化导致结肠癌、胃

30、癌中hMLH1和Tp53基因沉默。CpG岛异常甲基化关闭p15、p16基因转录表达与肝癌发生相关。抑癌基因突变Knudson“二次突变假说”LOH 三条途径 CpG岛高甲基化loss of heterozygosity(LOH)现在学习的是第40页，共50页二、免疫疾病的表观遗传学（不讲）二、免疫疾病的表观遗传学（不讲）三、脑部疾病的表观遗传学三、脑部疾病的表观遗传学与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。RettRett综合征综合征遗传性进行性神经系统疾病遗传性进行性神经系统疾病 现在Rett综合征的致病基因已经明确，为染色体Xq28区域的MeCP2基

31、因甲基结合蛋白（methylbinding proteins,MBPs)，识别甲基化CpG岛并与之结合以阻遏基因的转录。推测：甲基结合蛋白基因突变会严重干扰表观遗传修饰的正常功能，应当转录静止的基因继续转录。现在学习的是第41页，共50页四、四、人类的印记异常类疾病人类的印记异常类疾病某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时是激活的，某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时是激活的，称为父源印记基因；某个印记基因来自母本时是沉默的，称为父源印记基因；某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。来自父本时是激活的，称为母源印记基因。印记基因导致疾病的原因：印记基因导

32、致疾病的原因：一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（loss loss of imprinting,LOI);of imprinting,LOI);二是印记基因对应的正常转录表达的等位基因异常造成该二是印记基因对应的正常转录表达的等位基因异常造成该基因失活。基因失活。现在学习的是第42页，共50页（一）染色体不稳定（一）染色体不稳定脆性脆性X X染色体综合症：染色体综合症：患者患者CGGCGG重复序列拷贝数发生超过重复序列拷贝数发生超过320320次的全次的全突变时，发生相邻的突变时，发生相邻的CpGCpG的异常甲基化，抑的异常甲基化，抑制了制了FMR-1

33、FMR-1基因的正常表达。基因的正常表达。（二）智力发育障碍（二）智力发育障碍现在学习的是第43页，共50页Prader-Willi syndrome,PWS 15q11-13；PWS的临床症状主要有肥胖、矮小、轻度智力低下等。15q11-13区域存在小核核糖核蛋白多肽N基因(small nuclear ribonucleo-protein polypeptide N,SNRPN)等数个印记基因（250kb IC)，而且，这些印记基因都是父源等位基因表达，母源等位基因受抑制。母源印记基因（甲基化）。现在学习的是第44页，共50页PWS的大部分患者（约75%）的致病原因为父源染色体15q11-1

34、3缺失。其余患者（25%）的染色体核型可见母源单亲二体（2条染色体都来自母本）。由此可见，PWS是由于15q11-13父源基因表达的欠缺所引起，与基因组印记的调节有重要关系。现在学习的是第45页，共50页Angelman syndrome,AS 15q11-13；AS有儿童期共济失调、智力严重低下和失语等主要临床症状。受250kb IC调控。这些基因都是母源等位基因表达，父源等位基因受抑制。父源印记基因（甲基化）。已经知道，其致病因素为与PWS几乎相同的染色体区域缺失。AS与PWS不同，大部分患者（75%）为母源染色体缺失，父源单亲二体（2条染色体都来自父本）占2%，23%的患者为散发病例。现

35、在学习的是第46页，共50页Beckwith-Wiedemann Syndrome？1.小头2.巨舌3.脐膨出、胎盘增生、Wilms瘤现在学习的是第47页，共50页BWSBWS的致病基因位于第的致病基因位于第1111号染色体短臂号染色体短臂15.515.5区域（区域（11p15.511p15.5），在这个基因组区域，），在这个基因组区域，IGF2IGF2、H19H19、INSINS、KvLQT1KvLQT1、LIT1LIT1和和p57KIP2p57KIP2等印记基因聚集存在，其中等印记基因聚集存在，其中IGF2IGF2、H19H19、p57KIP2p57KIP2和和LIT1LIT1等基因与机体

36、的发育和分化等基因与机体的发育和分化有关。有关。现在学习的是第48页，共50页在在BWSBWS患者，母源患者，母源IGF2IGF2失去印记状态而表达，失去印记状态而表达，发生发生LOILOI，其结果是，其结果是IGF2IGF2的表达量比正常多的表达量比正常多一倍一倍 。命名为。命名为LIT1LIT1（long QT intronic long QT intronic transcript 1transcript 1），为母源印记基因。正常时），为母源印记基因。正常时父源等位基因表达，发现许多父源等位基因表达，发现许多BWSBWS患者的患者的LIT1LIT1基因既转录父源等位基因，也转录母源基因

37、既转录父源等位基因，也转录母源等位基因，显示了等位基因，显示了LOILOI。LIT1LIT1低甲基化低甲基化引发引发LOILOI大约占到大约占到BWSBWS患者的患者的20%20%58%58%现在学习的是第49页，共50页名称 位点 印记 遗传 表观 类型 改变 原因 PWS 15q11-13 母源印记(父)15q11-13缺失 正常基因 母源单亲二体 不表达 AS 15q11-13 父源印记(母)15q11-13缺失 正常基因 父源单亲二体 不表达 BWS 11p15.5 BWS 11p15.5 母源印记 IGF2IGF2过表达过表达 LOI LOI 母源印记 LIT1LIT1过表达过表达 LOI LOI现在学习的是第50页，共50页